Auto-immune enteropathie bij kinderen

Ernstige persisterende diarree op de kinderleeftijd kan verschillende oorzaken hebben. Vaak is die relatief onschuldig, zoals peuterdiarree of infectieuze gastro-enteritis. Er kan echter ook een zeer zeldzame en ernstige oorzaak zijn, zoals auto-immune enteropathie (AIE). Bij AIE wordt de darmafwijking veroorzaakt door het niet functioneren van het verworven immuunsysteem. Er is een enorme stap voorwaarts gemaakt in het begrip over dit ziektebeeld door de ontdekking van ziekteveroorzakende mutaties in het Foxp3-gen. Er is nu meer kennis over zowel de pathogenese van het ziektebeeld, als over de normale werking van het immunologische systeem in de darm. Deze kennis kan worden gebruikt voor nieuwe strategieën in de diagnostiek en behandeling van patiënten met AIE.

Auto-immune enteropathie

Auto-immune enteropathie presenteert zich meestal in de eerste levensmaanden met een ernstige diarree, die niet reageert op elementaire voedingsmaatregelen. Hierdoor ontstaan ondervoeding en groeivertraging. Kenmerkend voor de aandoening zijn circulerende autoantistoffen die verwoesting van de darmwand veroorzaken. Er treedt villusatrofie op met uitgebreide infiltratie van de lamina propria mucosae door T-lymfocyten. Zowel de dunne darm als het colon kunnen zijn aangedaan. Naast het darmlijden kunnen bij AIE ook andere uitingen van auto-immuniteit bestaan, zoals diabetes mellitus type 1, auto-immune thyreoïdie en auto-immune anemie of trombocytopenie.1,2

Tot nu toe zijn in de literatuur ongeveer 150 patiënten met AIE beschreven.3 Het is een ernstige aandoening met een mortaliteitsrisico van 30% vóór het einde van het 1e levensjaar en van 50% vóór het einde van het 10e levensjaar. Toch zijn er recent ook mildere vormen beschreven, waarbij patiënten goed reageren op immuunsuppressiva.4 Dit doet vermoeden dat de ziekte misschien vaker voorkomt dan tot nu toe werd aangenomen.

Op basis van genetische achtergrond, klinische presentatie en immunologische kenmerken onderscheiden we 3 typen AIE.1,4 Deze vormen zijn samengevat in de tabel.

IPEX-syndroom Het syndroom gekenmerkt door ‘immuundysregulatie, polyendocrinopathie, auto-immune enteropathie, X-gebonden’ (IPEX-syndroom) is de ernstigste vorm van AIE en is tevens de best gekarakteriseerde vorm ervan. In het vervolg van dit artikel zal het IPEX-syndroom daarom centraal staan.

Klinische presentatie van het IPEX-syndroom

Het klassieke beeld van het IPEX-syndroom is een combinatie van enteropathie, diabetes mellitus en hematologische problemen. Bij 75% van de patiënten gaat het om deze trias (ongepubliceerde data). Meestal presenteren patiënten met het IPEX-syndroom zich met darmlijden, maar soms is het eerste symptoom diabetes of hematologische problematiek.1,2 Onlangs beschreven wij een nieuwe variant van het syndroom, waarbij de enteropathie samengaat met immuungerelateerde allergische reacties, maar waarbij er geen sprake is van diabetes.5 Deze combinatie wordt bij 25% van de patiënten aangetroffen (ongepubliceerde data).

Genetische achtergrond van het IPEX-syndroom

Sinds een aantal jaren is bekend dat mutaties in het Foxp3-gen het IPEX-syndroom veroorzaken. Dit is ontdekt doordat jongens met het IPEX-syndroom duidelijke klinische overeenkomsten vertonen met zogenaamde Foxp3-knockout-‘scurfy’-muizen. De mutaties in het Foxp3-gen bij deze muizen veroorzaken een letaal auto-immuunsyndroom met massieve infiltratie van lever, longen, pancreas, huid en darmen door ontstekingscellen, dat een grote overeenkomst vertoont met het IPEX-syndroom bij kinderen.6,7 Het humane Foxp3-gen is gelegen op het X-chromosoom. Het IPEX-syndroom is daarmee een aandoening die tot op heden alleen bij jongens is beschreven. Het gen bestaat uit 11 exonen.6,7 In al deze exonen zijn mutaties gevonden die leiden tot het ontstaan van AIE (figuur 1). Er is geprobeerd mutaties in verschillende exonen te correleren met de verschillende fenotypen van het IPEX-syndroom, maar dat is tot op heden niet gelukt.4

Het Foxp3-gen codeert voor een transcriptiefactoreiwit (Foxp3) dat in hoge concentraties in regulerende T-cellen aanwezig is.7 Dit transcriptiefactoreiwit bestaat uit een aantal functionele domeinen (‘proline-rich domain’, ‘forkhead domain’, ‘zinc-finger’, ‘leucine-zipper’). Het ‘forkhead’-domein is het frequentst aangedaan bij het IPEX-syndroom. Dit domein is verantwoordelijk voor het in de celkern brengen van het Foxp3-eiwit. Hier bindt dat zich aan DNA waardoor de transcriptie van andere eiwitten wordt geremd.8 De remming van ‘nuclear factor of activated T cells’ (NF-AT) is hierbij het meest kritisch. Het NF-AT-eiwit speelt een belangrijke rol bij de activatie van genen die de productie van verschillende immuunmodulerende cytokines voor hun rekening nemen, zoals tumornecrosisfactor α (TNFα) en interleukine-2 (IL-2).9-11

Naast IPEX-syndroom bestaan er auto-immune enteropathieën die niet worden veroorzaakt door een mutatie in het Foxp3-gen (zie de tabel). De genetische achtergrond van deze auto-immune enteropathieën is op dit moment nog niet verklaard. Er wordt onderzoek gedaan naar het CD25-receptor-gen.12 Patiënten met CD25-receptordeficiënties hebben namelijk eenzelfde klinische presentatie als patiënten met IPEX-syndroom. Daarnaast wordt onderzoek gedaan naar genen die het Foxp3-gen reguleren. Daarvan zijn er tot op heden ten minste 300 aangetoond.13 Echter voor geen van alle is tot nu toe een direct verband met het ontstaan van AIE bewezen.

Immunologische achtergrond

Auto-immune enteropathie wordt veroorzaakt door het disfunctioneren van bepaalde regulerende T-cellen. Deze regulerende T-cellen worden in de thymus gemaakt onder invloed van het Foxp3-gen.14 Ze remmen de proliferatie van bepaalde effector-T-cellen en de productie van cytokines, middels cel-celcontact (figuur 2). Het precieze werkingsmechanisme hierachter is nog onbekend.15 Een recente theorie is dat de regulerende T-cellen groeifactoren wegvangen, die belangrijk zijn voor de overleving van effector-T-cellen (bijvoorbeeld IL-2), waardoor ze apoptose van de effector-T-cellen induceren.16

Diagnostiek van AIE

Er is een uitgebreid scala aan diagnostische opties, die kunnen worden ingezet om de diagnose ‘AIE’ waarschijnlijk te maken: oriënterend onderzoek, gastro-enterologisch onderzoek, immunologisch onderzoek en genetisch onderzoek.

Oriënterend onderzoek Het oriënterend onderzoek bij patiënten bij wie men IPEX-syndroom vermoedt, bestaat uit bloedbepalingen en ontlastingsonderzoek. Bij IPEX-syndroom is er veelal sprake van een anemie. Dit is een auto-immune, coombspositieve anemie en niet de ferriprieve anemie die gezien wordt bij chronische ziekte. Infectiewaarden (CRP en bezinking) zijn licht verhoogd. Vanwege de aantasting van de darm is er sprake van malabsorptie van macro- en micronutriënten. Dit uit zich met name in een tekort aan wateroplosbare vitamines, zoals vitamine D. Door middel van onderzoek van de ontlasting kunnen bacteriële (kweek) en parasitaire oorzaken van diarree worden uitgesloten.17

Gastro-enterologisch onderzoek Er is bij AIE sprake van een secretoire diarree met een natriumwaarde in de ontlasting > 100 IU/l. De diarree blijft bestaan ondanks het staken van enterale voeding. Het volume van de ontlasting is ongeveer 150 ml/kg/dag. Uiteindelijk ontwikkelt zich een exsudatieve diarree waarbij er een verhoogde hoeveelheid α₁-antitrypsine in de ontlasting wordt aangetroffen en een verlaagde waarde van albumine in het bloed. Vanwege de chronische ontsteking van de darmmucosa kunnen hoge waarden voor calprotectine worden gevonden in de feces. Door de darmbeschadiging kan er sprake zijn van bloedverlies met de feces. Dit is niet specifiek voor AIE. De differentiatie met andere immunologisch gemedieerde darmziekten kan worden gemaakt op basis van endoscopisch en immunologisch onderzoek.17

Bij endoscopisch onderzoek toont het darmslijmvlies het beeld van villusatrofie, waarbij zowel dunne darm als colon kan zijn aangedaan (figuur 3a).17 Macroscopische aanwijzingen voor dunnedarmatrofie zijn vaak gering. In het colon zijn de laesies veelal uitgesprokener. Het verlies van het gebruikelijke vascularisatiepatroon door oedeem en erytheem is kenmerkend. In biopten is er een uitgebreide lymfocytaire infiltratie van de lamina propria mucosae (zie figuur 3a).1,18 Indien immuunsuppressieve behandeling aanslaat, kan het darmbeeld zich herstellen (zie figuur 3b).25

In biopten van de darm worden anti-enterocyt-antilichamen en antilichamen met een molecuulmassa van 75 kDa aangetoond (AIE-75-kDa-autoantilichamen). Anti-enterocyt-antilichamen zijn weinig specifiek, want zij tonen met name inflammatie aan en kunnen bijvoorbeeld ook bij colitis ulcerosa en ziekte van Crohn worden gevonden. Maar de AIE-75-kDa-autoantilichamen zijn specifiek voor AIE. Deze antilichamen zijn gericht tegen de borstelzoom van de enterocyt (figuur 4).17,19,20 Beide antilichamen zijn van de IgG-subklasse.

Immunologisch onderzoek Immunologisch onderzoek bij IPEX-patiënten toont, net als bij alle andere vormen van AIE, niet-afwijkende celgetallen in het perifere bloed. T- en B-lymfocyten zijn in fysiologische normale aantallen aanwezig. De hoeveelheden IgG, IgM en IgA zijn niet-afwijkend. Echter de IgE-waarden zijn sterk verhoogd: 2000-4000 IU/ml).1,4 Er is een ongestoord aantal regulerende T-cellen. Weinig cellen zijn echter positief voor het Foxp3-eiwit. Bij functionele testen blijken de regulerende T-cellen niet in staat de proliferatie en cytokineproductie van effector-T-cellen te onderdrukken. Ze zijn dus wel aanwezig, maar niet werkzaam. De functionaliteit van de regulerende T-cellen kan worden getest door middel van proliferatietesten met ³H-thymidine.4

Genetisch onderzoek Met genetisch onderzoek worden Foxp3-genmutaties aangetoond. Het is van belang om AIE te onderscheiden van andere primaire immuundeficiënties met soortgelijke klachten, maar met een andere genetische achtergrond.

Differentiaaldiagnose van AIE

Op basis van bovengenoemde diagnostiek kan een aantal ziektebeelden van AIE worden onderscheiden. Allereerst de groep van immunologisch gemedieerde darmziekten. Hierbij kan gedacht worden aan coeliakie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en eosinofiele colitis.17

Coeliakie Bij coeliakie zorgt glutenovergevoeligheid voor een verstoring van de darmimmunologie. Er treedt villusatrofie op, maar in tegenstelling tot AIE lokaliseert deze zich uitsluitend in de dunne darm. Er is een uitgebreide intra-epitheliale infiltratie met lymfocyten, terwijl de infiltratie bij AIE zich met name in de lamina propria bevindt. Ook het type T-lymfocyt verschilt: bij coeliakie gaat het om T-lymfocyten met een δ-T-celreceptor en bij AIE is de T-celreceptor van het α/β-type. Klinisch kan het onderscheid gemaakt worden doordat het darmbeeld bij coeliakie vrijwel altijd goed reageert op eliminatie van gluten uit het dieet.

Inflammatoire darmziekte De enteropathie en het colitisbeeld van AIE kunnen klinisch lijken op inflammatoire darmziekte (IBD). Echter, bij endoscopie en immunologisch onderzoek kan duidelijk worden gedifferentieerd tussen beide ziektebeelden. Endoscopie toont bij een patiënt met IBD macroscopisch een duidelijk inflammatoir beeld, terwijl de afwijkingen bij AIE op het blote oog meevallen. Microscopisch is er bij IBD sprake van granuloomvorming en ulceraties, terwijl er bij AIE ernstige villusatrofie wordt gezien en er infiltratie is van de lamina propria door T-lymfocyten. Immunologisch onderscheid is mogelijk doordat de ziekte van Crohn TNFα-gemedieerd is. Hoge TNFα-concentraties kunnen worden teruggevonden in de ontlasting. Wanneer de productie van pro-inflammatoire cytokinen door Th1-, Th2- en Th17-cellen (respectievelijk interferon-gamma, interleukine 13 en interleukine 17) in de darm van AIE-patiënten en patiënten met ziekte van Crohn en ulceratieve colitis worden vergeleken, is de productie bij AIE een factor 100 tot 1000 maal groter. (ongepubliceerde data)

Eosinofiele colitis Eosinofiele colitis kan net als AIE het beeld van een exsudatieve enteropathie geven. De totale IgE-waarden zijn echter over het algemeen lager dan bij auto-immune enteropathie. Bij histologisch onderzoek worden met name eosinofiele infiltraties gezien in plaats van de lymfocyteninfiltraties die kenmerkend zijn voor AIE.

Wanneer naast het darmlijden ook andere uitingen van auto-immuniteit bestaan, komen onderstaande primaire immuundeficiënties ook in de differentiaaldiagnose voor.17

Syndroom van Wiskott en Aldrich Het syndroom van Wiskott en Aldrich kan zich evenals AIE presenteren met eczeem, trombocytopenie, auto-immuniteit en enteropathie (met name colitis). In tegenstelling tot AIE treden er echter daarnaast vaak recidiverende bacteriële infecties op. De immunologische achtergrond verschilt van AIE vanwege lage CD8⁺-celgetallen. Er zijn mutaties in het WAS-gen.17

APECED Kinderen met auto-immune polyendocrinopathie, candidiasis en ectodermale dystrofie (APECED) kunnen een combinatie van symptomen vertonen die erg op het IPEX-syndroom lijkt, namelijk diarree met malabsorptie, diabetes mellitus en hypothyreoïdie. Bij APECED beginnen de klachten echter vaak op latere leeftijd. Daarnaast erft dit ziektebeeld autosomaal recessief over door mutaties in het AIRE-gen.17

Omenn-syndroom Het omenn-syndroom kenmerkt zich door diarree met achterblijvende groei (‘failure to thrive’), erytrodermie met T-celinfiltratie, lymfadenopathie en verhoogde Ig-waarden met eosinofilie. Het kan worden onderscheiden van het IPEX-syndroom doordat er geen sprake is van diabetes mellitus en de B-lymfocytaantallen laag zijn. Er is een genmutatie in de RAG-genen.17

Behandeling

Symptomatische behandeling van AIE begint met het garanderen van voldoende vocht- en nutriëntinname door middel van elementaire enterale of parenterale voeding. Bij IPEX-syndroom dient men standaardprotocollen te volgen voor de behandeling van diabetes mellitus en auto-immune thyreoïditis. Voor personen met auto-immune neutropenie kan toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) zinvol zijn.

Immuunsuppressie De effectiefste causale behandeling voor de enteropathie van het IPEX-syndroom is T-celgerichte immuunsuppressie met ciclosporine en tacrolimus.21,22 Vaak worden deze middelen gecombineerd met azathioprine en glucocorticoïden. De beste resultaten tot nu toe werden behaald met tacrolimus.1,22 Echter, het middel blijkt bij sommige patiënten niet effectief. Bovendien heeft dit middel een aantal ernstige bijwerkingen, waaronder nierbeschadiging. Daarom is recent ervaring opgedaan met een ander immuunsuppressivum: sirolimus.23 De eerste klinische resultaten lijken positief. Sirolimus lijkt gerichter de effector-T-celfunctie te onderdrukken waarbij de functie van regulerende T-cellen intact blijft. Meer kennis over het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen bij AIE is van belang, zodat een specifiekere aanpak van AIE mogelijk wordt. Dit is urgent, omdat de resultaten van beenmergtransplantatie nog lang niet optimaal zijn.

Beenmergtransplantatie Beenmergtransplantatie is de enige mogelijkheid tot genezing voor patiënten met IPEX-syndroom. De eerste pogingen met myeloablatieve conditionering hadden slechts matig succes: patiënten overleden in het eerste jaar na transplantatie. Recente benaderingen zonder myeloablatie hebben de uitkomst sterk verbeterd. Deze beenmergtransplantaties zijn minder toxisch en genereren een langdurige stabiele periode; 7 patiënten met een follow-up van maximaal 4 jaar zijn gerapporteerd.3 Wanneer beenmergtransplantatie vroeg uitgevoerd wordt, kan onomkeerbare beschadiging van het pancreas of de schildklier door de autoantistoffen voorkomen worden.3

Uitgebreid onderzoek is gaande naar mogelijkheden voor immunotherapie met regulerende T-cellen. Genmodificaties bij muizen hebben ectopische Foxp3-expressie mogelijk gemaakt door effector-T-cellen te reprogrammeren.24 De gegenereerde cellen vertonen veel eigenschappen van de conventionele regulerende T-cellen. 2 studies beschrijven een soortgelijk proces bij menselijke cellen. Tot op heden blijkt Foxp3-expressie echter bij menselijke cellen onvoldoende suppressieve capaciteiten aan de regulerende T-cellen te geven.24

Conclusie

Auto-immune enteropathie is een zeldzame oorzaak voor immunologisch gemedieerde chronische diarree op de kinderleeftijd. Naast de toenemende kennis van de pathofysiologie en de behandeling geeft dit ziektebeeld ons een beter inzicht in de fysiologische werking van het immunologische systeem in de darm.

Leerpunten

• Auto-immune enteropathieën zijn inflammatoire darmziekten die bij kinderen al op jonge leeftijd kunnen voorkomen en levensbedreigend kunnen zijn door ernstige diarree en uitdroging.

• Recent zijn ook mildere vormen van auto-immune enteropathie beschreven.

• Bij auto-immune enteropathie gaat het om een systeemziekte, waarbij naast de darm ook andere organen, zoals het pancreas, het bloedvormende orgaan, de huid en de nier aangedaan kunnen zijn.

• De oorzaak voor de ziekte is van immunologische aard en betreft het disfunctioneren van regulerende T-cellen. Kenmerkend voor de aandoening zijn circulerende autoantistoffen die verwoesting van de darmwand veroorzaken.

• Bij een deel van de patiënten is een mutatie in het Foxp3-gen gevonden, dat gelegen is op het X-chromosoom.

• Behandeling geschiedt door middel van immuunsuppressie of beenmergtransplantatie.