Antidiabeticum wordt afslankmiddel

In oktober 2022 wordt Tesla-oprichter Elon Musk bevraagd op Twitter: ‘What’s your secret? You look awesome, fit, ripped & healthy. Lifting weights? Eating healthy?’ Waarop Musk reageert met: ‘Fasting’ – ‘And Wegovy’.

Veel mensen willen afvallen, maar die wens verwezenlijken is nog niet zo eenvoudig. Diëten helpen vaak te weinig of zijn moeilijk vol te houden. Een maagverkleining is heel effectief, maar is ook een aanzienlijke en levensveranderende ingreep, die alleen is weggelegd voor mensen met ernstige obesitas. En doeltreffende medicatie was er tot voor kort niet.

Al in 1948 bestempelt de WHO overgewicht en obesitas als ziekte, door ze op te nemen in de ‘International Classification of Diseases’. En voor ziekten wordt een behandeling gezocht. Over de jaren passeren veel beloftevolle afslankmiddelen de revue, maar telkens blijkt er toch iets mis mee.

Zoals Aminorex. Het komt in 1965 beschikbaar, maar wordt vanwege het risico op pulmonale hypertensie in 1972 weer van de markt gehaald. Rond 1990 gebeurt dat om dezelfde reden met dexfenfluramine, dat dan net twee jaar op de markt is. In 2008 wordt rimonabant (Acomplia) ook twee jaar na toetreding (‘tijdelijk’) van de Europese markt gehaald vanwege een mogelijke link met toenamen in suïcides. De afslankpil sibutramine (Meridia) wordt in 2010 van de markt gehaald omdat die het risico op hartaanvallen en beroertes verhoogt.

Het middel orlistat, sinds 1998 op de markt, is nog altijd verkrijgbaar. Het wordt echter ontraden door het NHG; de effectiviteit is beperkt en er is weinig bekend over de langetermijneffecten. Het wordt dan ook niet vergoed. Maar doordat het patent intussen is verlopen, is het wel goedkoop.

En nu zijn er de glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten (GLP1-agonisten). Hoe hebben deze geneesmiddelen het geschopt tot hippe afslankmiddelen waaraan nu zelfs wereldwijde tekorten zijn?

Het antidiabeticum

GLP1-agonisten imiteren het glucagonachtig peptide-1 (GLP1), dat de insulineproductie stimuleert als de bloedglucosewaarden verhoogd zijn, en dat de aanmaak van glucagon vermindert. Het hormoon zorgt er daarnaast voor dat de maag zich vertraagd leegt, waardoor het gevoel van verzadiging langer aanhoudt. Vandaar dat de middelen niet alleen werken tegen diabetes, waar ze oorspronkelijk voor bedoeld zijn, maar als ‘bijwerking’ ook gewichtsafname stimuleren. Door deze effecten zou deze klasse geneesmiddelen bovendien gunstig kunnen zijn tegen gezondheidsproblemen die samenhangen met diabetes, zoals cardiovasculaire en renale aandoeningen.1

Maar GLP1-agonisten werken niet bij iedereen en geven ook – zeker in het begin – aardig wat bijwerkingen. Gastro-intestinale klachten en duizeligheid komen bijvoorbeeld veel voor, en onder andere The New York Times beschrijft het fenomeen van een verouderd, ingevallen gezicht door de snelle gewichtsafname (‘Ozempic face’). De EMA heeft ook ernstiger bijwerkingen gedocumenteerd, zoals retinopathie (1-10% van de gebruikers) en acute pancreatitis (0,1-1% van de gebruikers). Het risico op al deze bijwerkingen kun je bij iemand met ernstige obesitas of diabetes type 2 voor lief nemen, zegt hoogleraar obesitas Liesbeth van Rossum in de NRC, omdat het opweegt tegen de aandoeningen die diegene al heeft of kan krijgen. Over eventuele langetermijngevolgen is nog erg weinig bekend.

Het lijkt erop dat de middelen blijvend moeten worden gebruikt om de effecten vast te houden, iets wat gebruikelijk is bij de behandeling van een chronische aandoening. En dat geldt zowel bij diabetes als bij overgewicht. Bovendien zijn de middelen aardig aan de prijs: de behandelingen die momenteel in Nederland beschikbaar zijn, kosten tussen de 1200 en 2600 euro per persoon per jaar.

Op dit moment staan vooral liraglutide en semaglutide in de schijnwerpers. De eerste verschijningsvorm van de GLP1-agonist liraglutide is Victoza, een injectie die dagelijks moet worden toegediend. Liraglutide werd al in 2009 opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem voor mensen met onvoldoende gereguleerde diabetes type 2, als aanvulling op glucoseverlagende medicatie. Een wekelijkse injectie met semaglutide (Ozempic) wordt sinds 2018 vergoed voor mensen met onvoldoende gereguleerde diabetes type 2 en een BMI ≥ 35, als metformine ongeschikt is of als toevoeging aan bestaande glucoseverlagende medicatie. Dit wel naast een dieet en lichaamsbeweging. In 2020 kwam er via een snelle ‘parallelle procedure’ ook een oraal semaglutide-antidiabeticum op de markt: Rybelsus.

Met de herziening van hun diabetesstandaarden in november 2021 bekrachtigen het NHG en de FMS Nederlandse artsen om de nieuwe antidiabetica voor te schrijven. Bij zeer-hoogrisicopatiënten op cardiovasculair gebied wordt nu aangeraden eerder te beginnen met een SGLT2-remmer of een GLP1-agonist. Sindsdien loopt het aantal gebruikers in Nederland sneller op, beschrijft het Pharmaceutisch Weekblad. Van de ruim 1 miljoen diabetespatiënten in Nederland krijgen er in 2022 bijna 84.000 een GLP1-agonist. Deze toename met 43% ten opzichte van het jaar ervoor kost zo’n 22 miljoen extra.

Het anti-obesitasmiddel

Maar inmiddels zijn het zeker niet alleen meer mensen met diabetes die GLP1-agonisten gebruiken. Hooggedoseerd semaglutide (Wegovy) kwam halverwege 2021 op de Amerikaanse markt voor mensen met overgewicht. Het is voor veel Amerikanen niet moeilijk om aan de gestelde criteria te voldoen: de FDA keurt het middel goed voor volwassenen met een BMI ≥ 30 of een BMI ≥ 27 met gewichtsgerelateerde comorbiditeit. Intussen is het middel in de VS ook goedgekeurd voor kinderen met ernstige obesitas vanaf 12 jaar. Het is qua gewichtsverlies nog niet zo effectief als een maagverkleining – bij maagverkleining verliezen de meeste mensen binnen een jaar zo’n 35-40% aan lichaamsgewicht –, maar het kan toch een behoorlijke impact hebben.

In Nederland is semaglutide nog niet geregistreerd voor obesitas (tabel). Bijwerkingencentrum Lareb vermeldt wel dat het ‘soms off-label wordt gebruikt om af te vallen al dan wel of niet (sic) voorgeschreven door een arts’. Ook op mijnmedicijn.nl staan meerdere gebruikerservaringen van mensen die de GLP1-agonist gebruiken voor de categorie ‘afslanken-overgewicht’.

Tabel

Door de EMA goedgekeurde anti-obesitasmiddelen

Maar ook ‘on-label’ maakt de eerste GLP1-agonist tegen overgewicht in Nederland zijn intrede. Een dagelijkse injectie met liraglutide (Saxenda) komt in april 2022 in het Nederlandse basispakket. Een paar maanden later volgt ook de combinatie van opioïdantagonist en antidepressivum naltrexon/bupropion (Mysimba). Voor beide middelen geldt als vergoedingsvoorwaarde dat de patiënt in ieder geval een jaar zonder succes een gecombineerde leefstijlinterventie (GLI) moet hebben gevolgd. In de tweede helft van 2022 stijgt het aantal GLI-deelnemers misschien niet geheel toevallig flink: met 51%, naar ruim 73.000.

Anti-obesitasmiddelen zijn nog niet in alle beroepsrichtlijnen opgenomen. De NHG-standaard ‘Obesitas’ uit 2010 is voor het laatst aangepast in september 2020 en ontraadt medicamenteuze therapie bij volwassenen en kinderen. In de FMS-richtlijn ‘Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen’ (d.d. 10 juli 2023) staat bij volwassenen nu ook de overweging voor gewichtsreducerende medicatie, inclusief semaglutide: ‘Maak een keuze op basis van effectiviteit, prijs en comorbiditeit.’ Het kinderdeel van deze richtlijn maakt geen vermelding van medicamenteuze opties.

Desondanks verstrekken Nederlandse openbare apotheken in 2022 aan 16.500 mensen afslankmiddelen (orlistat, liraglutide en naltrexon/bupropion). Dat zijn er bijna vijf keer zoveel als het jaar ervoor. De uitgaven aan deze middelen komen uit op 12,3 miljoen euro – 11 miljoen euro meer dan in 2021.6 Om aan de vraag te voldoen, moet liraglutide in 2023 volgens geneesmiddelentekortenwebsite Farmanco zelfs langdurig uit het buitenland geïmporteerd worden. En ook bij mensen die geen ernstig overgewicht hebben, neemt de algehele populariteit van GLP1-agonisten toe.

Het afslankmiddel

Media en sociale media spelen een grote rol in de normalisering van deze geneesmiddelen door naar ze te verwijzen met woorden als ‘wondermiddelen’, ‘obesitasrevolutie’ of ‘gamechanging’. Transformaties onder #MyOzempicJourney gaan viraal op TikTok en ook Instagram staat bol van ‘gewone’ mensen op hun ‘afslankreis’.

Minder onafhankelijke media-uitingen doen ook een flinke duit in het zakje. Farmaceuten mengen zich plotseling in het publieke debat over obesitas en overgewicht, door bij het brede publiek de notie aan te zwengelen dat het chronische en beheersbare aandoeningen zijn. Daar tuigen ze in de VS hele digitale campagnes voor op (‘it’s bigger than me’ en ‘truth about weight’), met beroemdheden als rapper en actrice Queen Latifah als woordvoerder.

Figuur

En er wordt niet alleen breed ingezet op ‘kennisverspreiding’ rondom obesitas – de geneesmiddelen worden ook directer aangeprezen. The Guardian spreekt van een ‘georkestreerde PR-campagne’ waarin door de industrie gesponsorde experts de middelen aanprijzen. In de VS richten diverse ‘telehealth services’ zich speciaal op mensen met overgewicht met online begeleidingsprogramma’s waarin ook semaglutide wordt voorgeschreven. Deze bedrijven maken uitgebreid reclame voor de middelen: in kranten, op websites en tv. Zelfs in metrostations zijn reclameschermen te vinden met aandachttrekkende leuzen als: ‘A weekly shot to lose weight.’ En een recept lijkt zo verkregen.

In Nederland is het verboden om geneesmiddeladvertenties direct op de consument te richten. Maar volgens het Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM) houden sommige Nederlandse afslankklinieken zich daar niet aan; in mei 2023 liet het IVM weten dat het een klacht wegens het aanprijzen van receptmedicatie door elf afslankklinieken had ingediend bij de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ). ‘Dit is in strijd met de Nederlandse Geneesmiddelenwet en de reclamerichtlijnen, die bepalen dat reclame voor medicijnen die enkel op recept verkrijgbaar zijn, verboden is.’

Meer en beter

‘Houd medicijnen beschikbaar voor wie ze zijn bedoeld,’ kopte april 2023 een column op de site van het College ter beoordeling van Geneesmiddelen. Want de toename in populariteit werpt ook al snel een hindernis op: er is nu al maanden een wereldwijde semaglutideschaarste. Op de Amerikaanse website van farmaceut Novo Nordisk staat sinds augustus 2022 dat laaggedoseerde startdoses semaglutide maar in beperkte mate geproduceerd worden. Zo zouden ze de huidige gebruikers wel kunnen voorzien van hogere doseringen. Ook schort de farmaceut zijn promotionele uitingen in de VS op.

Maar ook ruim 62.000 Nederlanders met diabetes zijn mogelijk de dupe van het tekort. Volgens Farmanco zijn er vooralsnog alternatieven beschikbaar met een andere werkzame stof en dezelfde toedieningsvorm (dulaglutide, liraglutide en lixisenatide) of dezelfde werkzame stof en een andere toedieningsvorm (orale semaglutide). Maar ze vullen daarop aan: ‘Zo’n overstap is niet wenselijk als een patiënt eenmaal goed is ingesteld, en kan bovendien schadelijk zijn vanwege mogelijke ontregeling van de glucosespiegel.’7

Een bijkomend probleem van de schaarste is dat er alternatieve vormen van semaglutide tevoorschijn komen. De IGJ sloot al een aantal webshops die deze middelen online illegaal verkochten. De fabrikant geeft echter aan dat ze het middel niet aan andere producenten verkopen. Wat dus precies de ingrediënten zijn van de injecties die niet via reguliere kanalen worden verkocht, is niet helemaal duidelijk. Ook waarschuwt de Amerikaanse FDA na meldingen van bijwerkingen voor niet-‘FDA-approved’ semaglutide van bereidingsapotheken. Zij gebruiken mogelijk semaglutidezouten, die weer andere actieve ingrediënten hebben dan de goedgekeurde middelen.

De verwachting was dat semaglutide tegen obesitas eind 2023 ook op de Europese markt zou komen. Gezien de tekorten en de initiële focus op de gulzige Amerikaanse markt zal dat echter nog wel wat langer op zich kunnen laten wachten, zo meldde persbureau Reuters in mei 2023. Het IVM heeft intussen de kosten van de behandeling in Nederland al geraamd op zo’n 4900 euro per persoon per jaar.

Nu de vraag zo hoog is, doen farmaceuten hun uiterste best om snel meer en betere GLP1-agonisten te ontwikkelen. Zo is in 2022 ook tirzepatide (Mounjaro) voor mensen met diabetes goedgekeurd door de FDA en de EMA. Injectie hiermee zou nóg meer gewichtsverlies (zo’n 21%) teweeg kunnen brengen omdat het behalve op GLP1-receptoren ook aangrijpt op GIP-receptoren.8 De FDA evalueert het middel momenteel versneld voor mensen met overgewicht. Daarnaast is de studie naar oraal semaglutide voor obesitas inmiddels ook afgerond: die zou evenveel gewichtsverlies teweegbrengen als de subcutane variant.9 Andere middelen zijn onderweg, zoals subcutane semaglutide/cagrilintide , retatrutide of het orale orforglipron (gewichtsverlies respectievelijk 15,6%, 24,2% en 14,7% in recente fase-2-studies),10-12 maar deze zijn nog wel wat verder van de dagelijkse praktijk. En dit is slechts een greep uit wat er nog in de pijplijn zit.

Maakbare gezondheid

Veel mensen willen afvallen, en ze grijpen steeds vaker naar medicijnen om dat te verwezenlijken – soms ten koste van mensen die deze middelen écht nodig hebben. Deze maakbare gezondheid gaat gepaard met hoge kosten en onzekerheden. ‘Bij een gezond persoon die alleen het buikje kwijt wil, weegt het voordeel niet op tegen de nadelen,’ concludeert hoogleraar obesitas Van Rossum in de NRC. Maar daar denkt niet iedereen zo over.

Ondanks de nadelen en onzekerheden lijkt de run op deze middelen niet meer te stoppen. Nu nog leren om er bewust mee om te gaan.