Diagnostiek en klinische kenmerken van het TORCHES-syndroom

Inleiding

Het TORCHES-syndroom omvat congenitale en perinatale infecties van verschillende oorzaak bij pasgeborenen, waaronder seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA).12 De term TORCHES wordt als zodanig (nog) niet door iedereen gebruikt; men spreekt ook wel over TORCH-complex of -factoren, sommigen voegden syfilis aan dit acroniem toe en introduceerden de naam STORCH of, wat meer geaccepteerd is, TORCHES.3 Tot het TORCHES-syndroom rekent men toxoplasmose, infecties met rubella-, cytomegalo- en herpes simplex-virus, en syfilis. De ‘O’ staat voor andere (other) infecties, die gedeeltelijk dezelfde ziekteverschijnselen kunnen geven. Op grond van het klinische beeld zijn de verschillende aandoeningen soms moeilijk van elkaar te onderscheiden. In de U.S.A. schat men dat het syndroom bij ongeveer 1-2 van de levendgeborenen voorkomt.2 Over de frequentie van het syndroom (in totaliteit) in Nederland is weinig bekend.

Transmissie

Toxoplasma en infecties met rubella-, cytomegalo (CMV)- en herpes simplex (HSV)-virus kunnen transplacentair worden overgebracht. Bij toxoplasmose, rubella en infecties met HSV gebeurt dit vrijwel alleen wanneer een zwangere vrouw een primaire infectie doormaakt en er parasitemie of viremie ontstaat.1 Bij HSV-infectie is dit uitermate zeldzaam. Bij CMV kan zowel een primaire infectie als een recidief het kind in utero infecteren. Behalve langs transplacentaire weg kunnen intra-uteriene infecties met HSV en CMV ook ontstaan vanuit de cervix wanneer de vliezen langdurig gebroken zijn.

De meest voorkomende besmettingsweg van de pasgeborene met HSV is passage door een geïnfecteerd geboortekanaal,4-6 maar ook postnatale transmissie naar de pasgeborene via moeder, vader, familie of medisch personeel is beschreven.7-9

Syfilitische infecties bij foetus en pasgeborene kunnen ontstaan door transplacentaire transmissie of, zij het zelden, door bloedtransfusie.10

Toxoplasmose

Toxoplasmose is een zoönose, de definitieve gastheer is de kat. Het is over de gehele wereld een veelvuldig voorkomende infectie. Katten verspreiden de parasieten door uitscheiding van oöcyten in de ontlasting. De oöcyten kunnen via gecontamineerde groente bijv., of via de handen bij tuinieren, langs orale weg tot infectie leiden, maar ook de weefselcysten van Toxoplasma kunnen de oorzaak van orale infectie zijn als onvoldoende verhit vlees wordt gegeten.

Congenitale toxoplasmose is een belangrijk probleem; in Nederland maken ongeveer 2150 zwangeren per jaar een primo-infectie door.11 De infectie bij de moeder verloopt gewoonlijk asymptomatisch; zijn er klinische verschijnselen dan bestaan die meestal uit lymfekliervergroting, eventueel met maculopapuleuze en andere weinig specifieke huidafwijkingen. Tussen de 30 en 40 van de foetus wordt geïnfecteerd. Infecties in het eerste trimester van de zwangerschap komen relatief het minst voor, maar geven de ernstigste afwijkingen. Bij de geboorte hebben de meeste kinderen geen verschijnselen, maar een foetale infectie kan ernstige afwijkingen van uiteenlopende aard tot gevolg hebben; bovendien kan ze leiden tot vruchtdood of vroeggeboorte.1112 Als bij de pasgeborene toxoplasmose wordt herkend, betreft het meestal een ernstige vorm van de ziekte. Vaak doet toxoplasmose zich voor als een gegeneraliseerde infectie met hepatosplenomegalie en icterus. De huid kan uiteenlopende afwijkingen te zien geven, zoals maculopapulae, diep blauwrode maculae, diffuse, blauw doorschemerende papels en purpura (‘blue berry muffin baby’, een baby, die van top tot teen bezaaid is met niet-wegdrukbare blauwrode maculae of plaques). Soms kunnen echter neurologische verschijnselen als convulsies en nystagmus op de voorgrond treden en kan een hydrocephalus ontstaan. Als de infectie gegeneraliseerd is, zullen de symptomen die op een aandoening van het centraal zenuwstelsel wijzen, meestal niet direct opvallen. Lichte gevallen van toxoplasmose zullen in de neonatale periode veelal niet worden opgemerkt en chorioretinitis-littekens blijven dan verborgen. Soms jaren later kunnen dan visusklachten ontstaan.13

De diagnose kan men stellen door het aantonen van specifieke antistoffen (IgG en IgM) tegen Toxoplasma gondii in het serum van het kind en dat van de moeder. De klassieke Sabin-Feldman-test is tegenwoordig veelal vervangen door ELISA-tests waarmee de specifieke antistoffen bepaald kunnen worden. Afwezigheid van anti-Toxoplasma-IgM bij de pasgeborene sluit een infectie echter niet uit. Voorzichtigheid bij de interpretatie is geboden. Met screening van zwangeren, zoals in Frankrijk,14 is men in Nederland nog niet begonnen. Toch lijkt de vermoedelijke frequentie (12‰) van primair geïnfecteerden dit wel te rechtvaardigen.121415 Het is opvallend dat vaak kinderen geboren uit primigravidae geïnfecteerd zijn. Men zou de screening in eerste instantie kunnen beperken tot primigravidae. Latere zwangerschappen bij eerder geïnfecteerde vrouwen leiden vrijwel nooit tot herhaalde congenitale foetale infecties. Er is slechts één geval bekend van congenitale toxoplasmose in opeenvolgende zwangerschappen.16 Men schat dat in Nederland ongeveer 7‰ van alle pasgeborenen een Toxoplasma-infectie heeft.121415 Of abortus provocatus geïndiceerd is bij een zwangere met een Toxoplasma-infectie is een discussiepunt. Onlangs is een methode voor prenatale diagnostiek van congenitale toxoplasmose beschreven, waardoor zou kunnen worden voorkomen dat een zwangerschap ten onrechte afgebroken wordt.17

Rubella

Rubella is een niet ernstige virusinfectie, die gewoonlijk op schoolleeftijd (4-12 jaar) wordt doorgemaakt. De infectie verspreidt zich aërogeen.118 De ziekte kan o.a. gepaard gaan met vergroting van lymfeklieren en een kleinvlekkig maculopapuleus exantheem, dat echter niet pathognomonisch voor deze ziekte is. Men dient zich te realiseren dat de infectie in 30-40 van de gevallen niet gepaard gaat met exantheem. Evenals de klassieke rubella kan rubella zonder exantheem in de kritieke fase van de zwangerschap ernstige gevolgen hebben voor de ongeboren vrucht.11819 Ondanks de mogelijkheid tot vaccinatie komt rubella nog steeds bij volwassenen voor. Vrouwen van buitenlandse werknemers vormen in dit opzicht een belangrijke risicogroep. Een primaire infectie met rubellavirus kan bij de zwangere leiden tot infectie van de placenta en de foetus. De kans op afwijkingen bij de foetus is het grootst in de eerste en tweede maand.1 Na de 16e week daalt de kans op beschadiging van de vrucht sterk. Een her-infectie met het virus zal vermoedelijk slechts bij grote uitzondering leiden tot beschadiging van de foetus.1920

De congenitale afwijkingen kunnen verschillende orgaansystemen betreffen, zoals het gehoor, het hart, de ogen (cataract), de hersenen (microcefalie en mentale retardatie). Ook kunnen voorkomen dysmaturitas, hepatosplenomegalie en trombocytopenie leidend tot petechiën, ecchymosen en dientengevolge tot een ‘blue berry muffin baby’.118 Ook kennen wij bij tot dan toe ogenschijnlijk gezonde baby's de ‘late onset disease’ op de leeftijd van 3-12 maanden, waarvan de verschijnselen kunnen zijn: exantheem, interstitiële pneumonie en hypogammaglobulinemie.1

De diagnose kan men stellen door het aantonen van specifieke IgM-antistoffen tegen het rubellavirus in het navelstrengbloed of in serum van de pasgeborene. Verschillende tests, zoals de immunofluorescentie (IF)-test,21 ELISA en eventueel andere tests, zijn mogelijk. Men dient kritisch te zijn bij de interpretatie. Virusisolatie uit keel en urine is mogelijk, maar dit is een relatief ongevoelige methode. De periode waarin de congenitaal geïnfecteerde kinderen nog virus uitscheiden in de urine is variabel: een gering percentage doet dit nog in het tweede levensjaar.

Cytomegalovirus-infectie

CMV behoort tot de herpesvirussen. Dit betekent o.a. dat het virus na een primaire infectie in het lichaam van de patiënt aanwezig kan blijven en van tijd tot tijd recidiefinfecties kan veroorzaken.1 De meeste primaire infecties verlopen – evenals de recidieven – zonder verschijnselen.1 Soms ontstaat daarbij mononucleosis zonder heterofiele antistoffen en (of) hepatitis al of niet met icterus.

Aangenomen wordt dat de infectie in de postnatale periode veelal tot stand komt via de luchtwegen door speekseloverdracht (kussen). In een klein deel is de besmettingsweg echter een andere: contact met virus bevattende excreta (urine), transfusie met bloed of bloedprodukten en seksuele overdracht (semen).1 CMV-infectie kan tot de SOA worden gerekend; vrouwen kunnen het virus recidiverend vanuit de cervix uitscheiden; veelal hebben deze vrouwen geen symptomen van de infectie.

Ongeveer 0,5-2 van de pasgeborenen in Nederland blijkt in utero geïnfecteerd. Er is geen duidelijk verband tussen het ontstaan van congenitale afwijkingen en het tijdstip van besmetting in de zwangerschap. Ook een recidiverende infectie kan aanleiding geven tot een intra-uteriene infectie. De gevolgen voor de foetus zijn dan vaak minder ernstig dan bij een primaire infectie.

Van de in utero geïnfecteerde kinderen blijkt 5-10 bij de geboorte meer of minder ernstige afwijkingen te hebben, zoals microcefalie, icterus, hepatosplenomegalie, chorioretinitis en trombocytopenische purpura.22 Van de baby's die bij de geboorte geïnfecteerd zijn maar zonder symptomen, krijgt ongeveer 30 later neurologische afwijkingen, mentale retardatie en doofheid.23 Bij meer dan 90 van de kinderen met een CMV-infectie kan het virus uit de urine en (of) keel gekweekt worden.21 Bij CMV-infecties dient virusisolatie niet achterwege gelaten te worden. Als serodiagnosticum werd voorheen de complementbindingsreactie gebruikt; nu beschikt men over IF-21 en ELISA-tests.24 De uitkomst van de IgM-bepaling met de ELISA-test dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.

Herpes simplex-virusinfectie

HSV behoort eveneens tot de herpesvirussen. Transplacentaire overdracht van het HSV naar de foetus is erg zeldzaam en altijd dodelijk. Gevreesder en vaker voorkomend is de neonatale infectie met HSV, waarbij het kind geïnfecteerd raakt tijdens de passage door een besmet geboortekanaal of door een opstijgende infectie vanuit de cervix bij vroegtijdig gebroken vliezen. De moeder kan zowel een klinisch manifeste als een asymptomatische infectie hebben. Na de geboorte kan een ernstige infectie ontstaan door contact met mensen met een niet-genitale HSV-infectie.7-9

De klinische symptomen van een durante partu verworven neonatale HSV-infectie ontstaan meestal rond de vijfde dag. Een lokale vorm, waarbij de infectie beperkt is tot de huid, mukeuze membranen en (of) het centrale zenuwstelsel, wordt onderscheiden van een gegeneraliseerde vorm. In het laatste geval krijgt het kind koorts, hepatitis en wordt zijn toestand snel slechter, met cyanose, bloedingen (trombopenie) en convulsies (meningo-encefalitis). De typische kenmerken van een HSV-infectie, zoals blaasjes op de huid of slijmvliezen, ontbreken in de helft van de gevallen. In het algemeen geldt dat 70 van de pasgeborenen aan de ziekte overlijdt, ongeveer 20 ernstig beschadigd blijft en minder dan 10 zonder gevolgen overleeft.

De diagnostiek vindt plaats door virusisolatie uit de huid- of slijmvlieslaesie en uit de nasofarynx; aanvullende kweken uit mond, urine en rectum zijn geïndiceerd als huidafwijkingen ontbreken. Zijn er huidafwijkingen dan kan men met een schraapsel van de blaarbodem (Tzanck-test), na kleuring met Giemsa of Hemacolor, vaststellen of men met een herpesinfectie (HSV of varicella zostervirus) te maken heeft.25 Serologisch onderzoek zal nauwelijks bijdragen tot de diagnose, want de uitslag daarvan zal dagen later positief zijn (IgM) dan die van de virusisolatie.

Congenitale syfilis

Bij congenitale syfilis onderscheidt men een vroege (onder de leeftijd van 2 jaar) en een late vorm (ouder dan 2 jaar). Congenitale syfilis kan alleen optreden als de moeder aan niet-behandelde syfilis lijdt. Congenitale syfilis kent geen eerste stadium.2

Transmissie naar de foetus kan plaatsvinden vanaf het tweede (wellicht zelfs eerder) trimester van de zwangerschap. Treponema pallidum kan vrijwel alleen door de placenta passeren. In het eerste trimester hoort daarom serologische screening van zwangeren plaats te vinden. In Nederland geschiedt dit met de ‘venereal disease research laboratory’ (VDRL)-test en de ‘Treponema pallidum hemagglutination assay’ (TPHA). Seropositiviteit voor deze luesreacties komt voor bij ongeveer 0,3 van de zwangeren in Nederland.26 Een belangrijk deel van de positieve zijn biologisch fout-positieve reacties.

In Nederland ziet men, dank zij de goede controle van zwangeren, slechts ongeveer 1 geval van vroege congenitale syfilis per jaar; het aantal gevallen van late congenitale syfilis is onbekend. In de U.S.A. daarentegen werden in 1982 nog 159 gevallen van vroege congenitale syfilis geconstateerd.27 Congenitale syfilis speelt in Nederland bijna geen rol meer van betekenis, in sommige ontwikkelingslanden daarentegen is het probleem zeer groot.28 Hoe vroeger het stadium van syfilis bij de moeder is, des te meer kans op besmetting van de vrucht. Bij primaire en secundaire maternale syfilis is ongeveer 95 van de kinderen besmet.2

Meestal zijn de klinische verschijnselen van congenitale syfilis aspecifiek (praematuritas en laag geboortegewicht).29 De diagnostiek berust in eerste instantie op serologisch onderzoek bij de moeder, terwijl bij het kind behalve andere luesreacties ook de IgM-FTA-abs-test (fluorescent treponemal antibody absorption test), en zo mogelijk donkerveldmicroscopie wordt uitgevoerd.2 Bij een pasgeborene bij wie congenitale syfilis wordt vermoed, kan men proberen donkerveldonderzoek te doen van de afscheiding in de neus, het blaarvocht en het vruchtwater.2 Bij het serologisch onderzoek is de Igm-FTA-abs-test van groot belang. Deze kan echter zowel fout-negatieve als fout-positieve uitslagen geven. Ook is het zeer belangrijk dat de moeder serologisch (en lichamelijk) wordt onderzocht en dat een betrouwbare anamnese wordt verkregen. Kinderen geboren uit vroeger behandelde moeders met positieve luesserologie zullen passief antistoffen verkrijgen. Bij passief verworven antistoffen dienen de serologische reacties (met name de treponemale serologie) na een half jaar tot een jaar negatief geworden te zijn. Controle van bloed dient regelmatig plaats te vinden.

Andere infecties

Hiertoe worden in dit verband bacteriële sepsis gerekend en infecties met hemolytische streptokokken van groep B, listeriosis en Coxsackie B-virusinfecties. Op deze ziekten zal in dit artikel niet worden ingegaan.

Conclusies en aanbevelingen

De klinische symptomen van de hier besproken aandoeningen die men tot het TORCHES-syndroom rekent, kunnen gelijkenis tonen. Dysmaturitas, hepatosplenomegalie, purpura, pneumonie en oog- en huidafwijkingen bij de pasgeborenen zijn verschijnselen die wijzen op het TORCHES-syndroom. Uitgebreid onderzoek is dan wenselijk.

Bij congenitale (maar ook bij perinatale en postnatale) infecties zijn de specifieke IgM-spiegels lang niet altijd verhoogd. De totale-IgM- en -IgG-spiegels geven onvoldoende informatie. Het lijkt wenselijk in voorkomende gevallen een deskundige te raadplegen.

Men zal bij verdenking op een congenitale infectie in het algemeen het bloed van het kind en dat van de moeder onderzoeken op IgM- en IgG-antistoffen. Het is in de virologie gebruikelijk zich te beperken tot IgM-bepalingen in het navelstrengbloed. Als er geen lek is in de placenta dan passeren IgM-antistoffen van de moeder de placenta niet, in tegenstelling tot IgG-antistoffen. Onlangs is bij congenitale syfilis melding gemaakt van 12 negatieve uitkomsten van IgM-serologie op navelstrengbloed.29 Ook van de andere infecties is dit bekend, zelfs in hogere percentages. Onlangs is er nogmaals op gewezen dat men dan bij congenitale toxoplasmose slechts in 20 van de gevallen anti-IgM-antistoffen kan aantonen.30 Bij verdenking is herhaald onderzoek na 2-3 weken dus geïndiceerd.

Bij uitvoering van IgM-tests moet men bedacht zijn op fout-positieve uitslagen door de aanwezigheid van reumafactoren. Dit probleem is te ondervangen door absorptie of fractionering van het serummonster, waarbij IgG van IgM wordt gescheiden. Het isoleren van het verdachte micro-organisme is voor de diagnostiek soms een gevoeliger methode dan het aantonen van IgM-antistoffen. Men zal dit bij verdenking op congenitale CMV-infectie niet achterwege mogen laten.

De gevolgen van infecties met TORCHES-micro-organismen kunnen ernstig zijn: abortus, doodgeboorte, misvormingen en praematuritas. Men kan zich afvragen of screening van zwangeren op dergelijke micro-organismen van belang is. In feite worden zwangeren nu alleen gecontroleerd op syfilis. Het is echter de vraag of bij screening op de diverse infecties waarop het TORCHES-syndroom kan berusten, de kosten en baten elkaar in evenwicht zullen houden.

Multicenteronderzoek naar het vóórkomen van congenitale infecties, in het bijzonder bij prematuur geborenen, kinderen met een laag geboortegewicht, kinderen van prostituées of van vrouwen met SOA in de voorgeschiedenis, lijkt van belang om een indruk te krijgen over de frequentie van het TORCHES-syndroom in Nederland.