Koorts na tropenbezoek: sluit malaria altijd uit

Dames en Heren,

Malaria kan ernstig verlopen, soms met dodelijke afloop. Patiënten met malaria hebben initieel zogeheten prodromale verschijnselen. Koorts, anamnestisch of geobjectiveerd, is bij malaria een obligaat symptoom met een uitgebreide differentiaaldiagnose. De andere prodromale klachten, zoals spierpijn, hoofdpijn, misselijkheid en hoesten, zijn eveneens aspecifiek en kunnen logischerwijs ten onrechte worden toegeschreven aan bijvoorbeeld griep. Wij illustreren het belang van een adequate reisanamnese en algemene anamnese en tijdige malariadiagnostiek bij een patiënt met koorts na een bezoek aan de tropen.

Patiënt A, een 43-jarige man, meldt zich op de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis met hoge koorts na een recent bezoek aan West-Afrika. Zijn voorgeschiedenis vermeldt pericarditis 4 jaar geleden. Hij is koffiehandelaar en reist ongeveer 2 maal per jaar naar West-Afrika. Recent verbleef hij voor zijn werk achtereenvolgens 7 dagen in Ivoorkust, 5 dagen in Marokko en daarna 5 dagen in Zwitserland. De koorts ontstond 6 dagen voor het eerste bezoek aan de SEH, tijdens zijn vlucht van Zwitserland naar Nederland.

Patiënt bezocht een huisartsenpost 2 dagen na zijn terugkeer in Nederland vanwege hoge koorts (tot 40ºC), hoesten en kortademigheid. Hij meldde spontaan zijn recente bezoek aan Ivoorkust. Desalniettemin werden zijn klachten geduid als influenza; gezien het seizoen was dit een plausibele verklaring. Vanwege persisterende koorts en malaise bezocht hij 2 dagen later opnieuw de huisarts, ditmaal de waarnemend huisarts van zijn eigen huisarts. Ook toen vertelde patiënt over zijn recente bezoek aan Ivoorkust, maar hier werd niet verder op ingegaan. De huisarts hoorde eenzijdig basale crepitaties en behandelde hem met amoxicilline/clavulaanzuur 500/125 mg 3 dd op basis van de werkdiagnose ‘pneumonie’.

Weer 2 dagen later komt hij naar onze SEH vanwege toenemende algehele malaise, moeheid, hoesten, kortademigheid, geelzucht en nog steeds aanwezige hoge koorts. Bij de anamnese blijkt hij gedurende de gehele reis geen chemoprofylaxe tegen malaria te hebben gebruikt.

Bij lichamelijk onderzoek zien wij een ernstig zieke, verwarde en dyspnoïsche man. Zijn sclerae zijn icterisch. Hij is hypotensief, tachycard en tachypnoïsch: de bloeddruk bedraagt 92/53 mmHg, de pols 115 slagen/min en de ademfrequentie varieert van 24-36/min, met een saturatie van 94%. Bij auscultatie van het hart horen we niet-afwijkende cortonen en geen souffles; bij auscultatie van de longen zijn er beiderzijds crepitaties en is er verminderd ademgeruis rechts basaal. Palpatie van het abdomen is suggestief voor een sterk vergrote en drukpijnlijke lever; de milt lijkt ook vergroot.

Bij laboratoriumonderzoek worden een ernstige trombocytopenie (28 x 10⁹/l), verhoogde leverenzymenwaarden (bilirubine: 254 μmol/l; ASAT: 559 IU/l; ALAT: 316 UI/l) en een verhoogde creatininewaarde (253 μmol/l) gezien. De thoraxfoto toont een vlekkige verdichting rechts basaal, die verdacht is voor een pneumonie. Met microscopisch onderzoek wordt Plasmodium falciparum gezien. Het aantal parasieten in het bloed, de parasitemie, is hoog (28%) (figuur 1).

We nemen patiënt op op de IC vanwege ernstige malaria met multipele orgaanbetrokkenheid, namelijk het centrale zenuwstelsel, de nieren, de lever en de longen. Hij wordt behandeld met artesunaat 2,4 mg/kg intraveneus (eerste 24 h 2 dd, daarna 1 dd) en erytrocytoferese. Vanwege een acute nierinsufficiëntie wordt gedurende enkele dagen niervervangende therapie toegepast. Wegens aanwijzingen voor een secundaire bacteriële pneumonie wordt hij tevens behandeld met cefotaxim 1 g 4 dd. Na 5 dagen wordt hij overgeplaatst naar de afdeling Inwendige geneeskunde, waar hij wordt nabehandeld met artemether/lumefantrine 20/120 mg 6 maal 4 tabletten in 60 h. Na een opnameduur van 12 dagen wordt hij in redelijke conditie naar huis ontslagen. Enkele dagen na ontslag wordt hij heropgenomen vanwege een symptomatische hemolytische anemie (Hb: 3,6 mmol/l). Na een bloedtransfusie wordt hij weer ontslagen.

Bij een reguliere poliklinische controle na 4 weken toont het dikke-druppelpreparaat geen parasieten meer. Desondanks ontwikkelt patiënt 10 dagen later weer koorts en wordt in het dikke-druppelpreparaat P. ovale gezien. Ditmaal wordt patiënt poliklinisch behandeld met chloroquine 2,5 mg/kg in 3 dagen en nabehandeld met primaquine 30 mg 1 dd gedurende 14 dagen. De koorts verdween spoedig en hij herstelde zonder klachten.

Beschouwing

De patiënt in deze casus had ernstige malaria die werd veroorzaakt door P. falciparum. Er bestond een diagnostische vertraging van zeker 4 dagen, wat heeft bijgedragen aan een ernstiger beloop van de ziekte en de noodzaak tot opname op de IC. Daarnaast bleek uiteindelijk sprake van een zogenaamde dubbele infectie met P. ovale.

Malaria wordt veroorzaakt door eencellige parasieten van het genus Plasmodium. Bij de mens komen 5 verschillende Plasmodium-species voor: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae en P. knowlesi. Hoewel alle species een ernstig ziektebeeld veroorzaken, kan vooral een infectie met P. falciparum een dodelijke afloop hebben. Naar schatting overlijden 600.000-800.000 mensen per jaar aan malaria.1 Hoewel de mortaliteit en prevalentie van malaria enorm zijn verminderd, was malaria in 2013 nog altijd verantwoordelijk voor 453.000 gevallen van kindersterfte; dat zijn 1200 kinderen per dag ofwel bijna 1 per minuut. Malaria vertegenwoordigt 20% van de kindersterfte in Sub-Saharisch Afrika.1

In Nederland komt malaria alleen als importziekte voor. In de Nederlandse praktijk gebeurt het met enige regelmaat dat niet tijdig aan malaria wordt gedacht. Malaria met dodelijke afloop is voornamelijk te wijten aan vertraging of het niet juist uitvoeren van diagnostiek en het niet tijdig beginnen met adequate behandeling.

Onze casus illustreert dat malaria fulminant kan verlopen bij een onbehandelde patiënt. Het uitstellen of nalaten van malariadiagnostiek kan daarom gezien worden als een kunstfout. Zodoende dient bij elke reiziger met koorts na een recent bezoek aan de tropen malaria snel uitgesloten te worden, ongeacht de profylactische maatregelen.

Hieronder gaan wij in op het diagnostische traject bij mensen met koorts uit de tropen en mogelijke malaria, de behandeling van patiënten met malaria en op de mogelijkheid van een malaria-dubbelinfectie.

Koorts na tropenbezoek

Bij patiënten met koorts na een reis dient de reisanamnese als leidraad voor differentiaaldiagnostische overwegingen. Deze reisanamnese is daarom van essentieel belang en een aantal vragen dient de revue te passeren (tabel). Er is echter ook een aantal valkuilen, die we hier verder toelichten.

Malaria niet in DD Allereerst moet het vragen naar recent tropenbezoek een vast onderdeel vormen van de anamnese bij een patiënt met onbegrepen koorts. Ten onrechte wordt soms gedacht dat een dergelijke vraag klinisch niet rendeert. Momenteel reizen echter veel Nederlanders naar landen waar malaria endemisch voorkomt. Deze reizen vinden vooral ook plaats ten tijde van epidemische verheffingen van bijvoorbeeld influenza. Alleen door systematisch te vragen naar bezoek aan de tropen bij alle patiënten met koorts van onbekende origine, kan voorkomen worden dat een patiënt met potentieel levensbedreigende malaria gemist wordt. Om op basis van de reisanamnese in te schatten of een patiënt malaria heeft blijft echter vaak moeilijk, zelfs met specialistische kennis. Dit is een reden om malariadiagnostiek laagdrempelig toe te passen.

Aspecifieke symptomen Vaak wordt niet aan malaria gedacht vanwege de weinig specifieke symptomen in de vroege fase. Dit is uiterst bedrieglijk omdat de ziekte in korte tijd van een griepachtig beeld kan overgaan in een ernstige ziekte met coma, shock en multi-orgaanfalen.2 Zo werd bij onze patiënt in eerste instantie gedacht aan griep en later aan een pneumonie. Mede gezien de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek is dit niet verwonderlijk, maar het benadrukt wel het belang van snelle malariadiagnostiek onder alle omstandigheden.

Adequate preventie Chemoprofylaxe heeft als doel een ernstig verlopende P. falciparum-infectie te voorkomen, maar sluit een infectie niet uit, zelfs niet bij goede therapietrouw.3 Adequate chemoprofylaxe is absoluut geen reden om malariadiagnostiek te onthouden. Aanvullende niet-medicamenteuze maatregelen, zoals bednetten, insectenwerende middelen en bedekkende kleding, zijn dus evenzeer van belang. De stijging van het aantal reizigers naar hoogendemische gebieden dat geen malariaprofylaxe gebruikt is verontrustend.4

Patiënt niet naar ‘malariagebied’ Malaria komt in bijna alle tropische regio’s endemisch voor, maar er zijn ook landen buiten de tropische keerkringen waar malaria wordt gezien. Bovendien komt malaria soms alleen voor in bepaalde gebieden of tijdens bepaalde seizoenen. Bij reizigers uit een aantal gebieden moet er zonder meer aan malaria gedacht worden: Sub-Saharisch Afrika, Papoea-Nieuw-Guinea en een grote groep eilanden in de Grote Oceaan.5 De reis van onze patiënt had een directe reden moeten zijn voor het inzetten van malariadiagnostiek. Een overzichtskaart van malariagebieden met specifieke informatie is beschikbaar op de website van het Center for Disease Control and Prevention.6 In Nederland wordt dergelijke actuele informatie beschikbaar gesteld door het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering.

Net teruggekomen reiziger Als een patiënt uit een risicogebied voor malaria komt, is het noodzakelijk om precies te weten wanneer de reis is geweest en wanneer de klachten zijn ontstaan. Bij onze patiënt begonnen de klachten 10 dagen na zijn bezoek aan West-Afrika. Na de beet van een geïnfecteerde mug volgt een asymptomatische periode. Bij P. falciparum bedraagt de incubatietijd gemiddeld 12-14 dagen, maar een langere incubatietijd kan voorkomen bij reizigers uit een endemisch land of bij personen met onvolledige profylaxe. Bij koorts dient diagnostiek tot zeker 3 maanden na terugkomst plaats te vinden, aangezien 98% van de P. falciparum-infecties zich binnen deze termijn manifesteert.7

Bij infecties met P. vivax en P. ovale vormen zich hypnozoïeten (‘slapende’ parasieten) in de lever. Chemoprofylaxe voorkomt de ziekteverschijnselen, maar niet de ontwikkeling van deze hypnozoïeten. Zo kan een ‘uitgestelde eerste aanval’ optreden tot maanden en – zelden – jaren na het stoppen met chemoprofylaxe. Zonder nabehandeling zijn recidieven beschreven tot wel 5 jaar na de primaire infectie. Dus ook langere tijd na een tropenbezoek kan bij koorts zonder duidelijke oorzaak malariadiagnostiek overwogen worden.

Diagnostiek

De definitieve diagnose ‘malaria’ wordt gesteld door microscopische identificatie van de parasieten, traditioneel met de dikke-druppeltechniek en een bloeduitstrijk. Technieken die meer recent in gebruik zijn genomen, zijn de ‘quantitative buffy coat’, antigeentesten en PCR. Vooral quantitative-buffy-coat en PCR hebben een hoge sensitiviteit, waarbij de eerste binnen 15 min uitgevoerd kan worden. In meer gespecialiseerde centra zijn deze technieken routinematig in gebruik. De antigeentest is eenvoudig uit te voeren en redelijk betrouwbaar. In laboratoria met minder vraag naar malariadiagnostiek wordt vaak eerst een antigeentest gedaan, gevolgd door een uitstrijk en dikke-druppelpreparaat.8

Voor het goed uitvoeren van de microscopische diagnostiek is getraind personeel essentieel. De expertise hiervoor wordt in de regel alleen verkregen door het onderzoek regelmatig te verrichten. Een laboratorium dat aangeeft malariadiagnostiek uit te voeren moet binnen 1 h na ontvangst van het bloedmonster een uitslag kunnen geven. Hierbij moet de clinicus geïnformeerd worden of er (a) wel of geen malariaparasieten in het bloed aanwezig zijn en (b), indien positief, welke malariasoort of -soorten aanwezig is of zijn en (c), in geval van P. falciparum, hoe hoog de parasitemie is.

Als een patiënt al langere tijd koorts heeft, zal eenmalig microscopisch onderzoek meestal volstaan. Bij een korter ziektebeloop is er een kans op een fout-negatieve uitslag en kan het zinvol zijn het onderzoek te herhalen bij het persisteren van de klachten, zeker als de expertise in het laboratorium beperkt is.

Behandeling

Als de diagnose ‘malaria’ is gesteld, moet de behandeling zo spoedig mogelijk beginnen. Patiënten met een ongecompliceerde P. falciparum-infectie kunnen oraal worden behandeld met artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij een infectie met een andere Plasmodium-soort wordt gekozen voor chloroquine. Voor het doden van de hypnozoïeten bij P. ovale en P vivax is primaquine aangewezen. Aangezien behandeling met primaquine bij patiënten met een glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie tot ernstige hemolyse kan leiden, dient deze aandoening eerst uitgesloten te worden.

Patiënten met een ernstige P. falciparum-infectie, zoals in deze casus, dienen direct behandeld te worden met artesunaat intraveneus. Deze behandeling heeft een lagere mortaliteit dan kinine, dat voorheen werd gebruikt. Hoewel de behandeling met artesunaat weinig bijwerkingen kent, kan vanaf een week na aanvang van de therapie een ernstige hemolytische anemie optreden.9 Bij onze patiënt was ook sprake van een ernstige anemie, waarvoor hij kortdurend werd behandeld met bloedtransfusies. Verder zijn bij patiënten met ernstige malaria allerlei ondersteunende maatregelen geïndiceerd, die veelal op een IC-afdeling zullen plaatsvinden.

Dubbele infectie

Een bijzondere nasleep van deze casus was de detectie van een tweede Plasmodium-soort. Het is mogelijk dat onze patiënt geïnfecteerd raakte met beide parasieten gedurende zijn verblijf in West-Afrika. Retrospectief onderzoek met PCR op P. ovale, dat werd verricht op bloedmonsters die waren afgenomen ten tijde van de eerste presentatie, was negatief; dit pleit tegen een dubbele infectie op dat moment. Waarschijnlijk is er daarom sprake geweest van een uitgestelde eerste aanval met P. ovale. Het is overigens ook mogelijk dat onze patiënt geïnfecteerd werd met P. ovale bij eerdere reizen naar West-Afrika.

Dubbele infecties met een Plasmodium-soort komen bij reizigers niet vaak voor: slechts bij 2% van de 1140 patiënten met malaria die waren vastgelegd door de GeoSentinel Surveillance Network in de periode 1997-2002, was sprake van een dubbele infectie.10 Een gecombineerde infectie van P. falciparum en P. ovale werd nog minder vaak gezien (0,3%). Dit komt waarschijnlijk deels door de lage incidentie van P. ovale-infecties.

Dames en Heren, malaria is een potentieel levensbedreigende aandoening. Bij elke reiziger met koorts is daarom tot zeker 3 maanden na terugkomst uit een gebied dat endemisch is voor malaria, malariadiagnostiek met spoed noodzakelijk (figuur 2). Een goede reis- en expositieanamnese is onontbeerlijk. Een dubbele infectie met 2 Plasmodium-species is relatief zeldzaam, maar kan voorkomen bij patiënten die regelmatig naar endemische gebieden reizen. Ook bij reizigers die al langere tijd terug zijn in Nederland kan koorts berusten op malaria.