Beleid en antibioticakeuze bij patiënten met een allergie voor penicilline

De frequentie van allergische reacties op penicillinen ligt tussen de 0,7 en 8. Anafylactische shock treedt slechts bij naar schatting 0,01 van de penicillinetoedieningen op, doch penicilline is ook de frequentste oorzaak van anafylaxie.1 In deze bijdrage vertrekken wij van de noodzaak tot antibioticatherapie bij de patiënt bij wie allergie voor penicilline (inclusief semi-synthetische penicillinen zoals antistafylokokkenpenicillinen, amoxicilline, ampicilline en piperacilline) vermoed wordt of bekend is. Na een beschrijving van de theoretische achtergrond en de diagnostische mogelijkheden bij penicilli neallergie stellen wij een beleid voor en wij bespreken de therapeutische alternatieven.

allergische reacties op penicilline

De klinische uitingen van penicillineallergie zijn zeer verscheiden. Er zijn onmiddellijke, versnelde en late reacties. De frequentste manifestaties zijn urticaria en morbilliform exantheem. De bedreigendste reactie is anafylactische shock. Onmiddellijke reacties treden op binnen het uur na de toediening; ze zijn bijna altijd door IgE gemedieerd (allergie type I in de classificatie van Gell en Cooms), ze manifesteren zich door urticaria en/of angio-oedeem en ze kunnen levensbedreigend zijn door larynxoedeem, bronchusobstructie en shock. Versnelde reacties treden 1 tot 72 uur na de toediening op, ze zijn gewoonlijk eveneens door IgE gemedieerd en ze manifesteren zich door urticaria of angio-oedeem, doch zelden of nooit door shock.

Late reacties treden na 3 dagen of meer op en zijn onafhankelijk van IgE. De frequentste vorm is morbilliform exantheem (mogelijk gaat het hierbij om een type-IV-allergie). Andere late verschijnselen zijn een serumziekteachtig beeld met urticaria en artralgieën (type-III-allergische reactie door immuuncomplexvorming) en geneesmiddelkoorts.

Ongewone reacties zijn immunocytopenieën (allergische reacties van type II), interstitiële nefritis, pulmonaire infiltraten met eosinofilie en hypersensitiviteitsvasculitis. Ook kunnen er zeer ernstige reacties optreden, zoals toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en het syndroom van Stevens-Johnson. Sommige van deze reacties treden soms na het stoppen van de therapie op.

Een niet-jeukende maculopapuleuze huiduitslag die frequent (in 5-13 van de gevallen) ontstaat tijdens de behandeling met ampicilline of amoxicilline is waarschijnlijk niet immunologisch gemedieerd. Deze treedt vaker op bij patiënten die allopurinol innemen of die chronische lymfatische leukemie hebben, en deze is de regel bij infecties met Epstein-Barr-virus of met cytomegalovirus.

Allergische reacties dient men op klinische basis te onderscheiden van intolerantie betreffende antibiotica. Een bekend voorbeeld is gastro-intestinale intolerantie samenhangend met gebruik van clavulaanzuur.

diagnostische tests bij vermoeden van penicillineallergie

Tijdens de anamnese wordt een voorgeschiedenis van penicillineallergie door de patiënt vaak vermeld, doch dikwijls onterecht. Exanthemen door virale oorzaak worden vaak met reacties op antibiotica verward. Bovendien kan een door IgE gemedieerde overgevoeligheid verdwijnen na onbepaalde tijd. Gezien het belang voor verdere antibiotische therapie is een goede diagnostiek inzonderheid ten aanzien van een door IgE gemedieerd mechanisme belangrijk.

Alle penicillinen zijn gekenmerkt door een ?-lactamringstructuur. De IgE-antistoffen zijn gericht tegen de aan een dragereiwit gebonden haptenen, die zelf gevormd zijn door metabolisatie van penicilline. De ?-lactamring van penicilline wordt bij de metabolisatie geopend en via een amideverbinding aan een dragereiwit gekoppeld. De belangrijkste metaboliet van penicilline is benzylpenicilloyl, dat 95 van de eiwitgebonden penicillinefractie uitmaakt en daarom de ‘major determinant’ (MaD) genoemd wordt. De andere 5 aan eiwitten gebonden afbraakproducten noemt men de ‘minor determinants’ (MiD), en juist deze zijn vaak de oorzaak van een ernstige type-I-allergie. Recentelijk is ook duidelijk geworden dat een deel van de allergische reacties op ampicilline en amoxicilline berust op specifieke reacties tegen de zijketen van het antibioticum. In die gevallen kan er dus allergie voor ampicilline of amoxicilline zijn, zonder allergie voor benzylpenicilline. Omgekeerd zal er bij allergie voor benzylpenicilline wel steeds allergie voor ampicilline of amoxicilline zijn.2

in-vivotest: penicillinehuidtests

Principe

De huidtest in het algemeen is gebaseerd op intracutane toediening van antigenen die door binding aan de aan mestcellen gebonden IgE-antistoffen een plaatselijke mestceldegranulatie veroorzaken. Bij de priktest wordt op de huid een druppel van de allergeenoplossing gelegd en daardoorheen wordt met een subcutaan naaldje in de epidermis geprikt. Bij de gevoeliger intracutane test wordt de allergeenoplossing met een tuberculinespuitje in de dermis gespoten. Huidtests met een actief product gebeuren steeds samen met een positieve controle-injectie (histamineoplossing) en een negatieve controle-injectie (fysiologisch zout).

Betrouwbaarheid, gebruik en interpretatie

Teneinde huidtests betrouwbaar te laten zijn, dienen ze met alle relevante determinanten te worden uitgevoerd. In de praktijk wordt daarom getest met verse penicilline, met de MaD en met een mengsel van MiD. De beide laatste zijn commercieel beschikbaar (Allergopharma, Reindek, Duitsland). Een test met ampicilline en amoxicilline kan het best uitgevoerd worden om een zijketenspecifieke allergie op te sporen.2 De praktische uitvoering staat in tabel 1. 3 Interfererende medicatie (met antihistaminerge werking) dient vooraf te worden beeindigd. Na een anafylactische reactie moet 2 weken gewacht worden voordat betrouwbare huidtests kunnen worden uitgevoerd - er is dan namelijk een tijdelijke uitputting van IgE. Uit meerdere onderzoeken blijkt dat de predictieve waarde van een positieve of negatieve uitslag van een huidtest die is uitgevoerd zoals hiervóór vermeld, groot is.4 5 Het risico op een allergische reactie na toediening van penicilline na een negatieve uitslag van een nauwkeurig uitgevoerde huidtest lijkt niet groter dan het risico dat men loopt bij de toediening van een niet-?-lactamantibioticum.6 In een groot Amerikaans onderzoek werden patiënten met een voorgeschiedenis van penicillineallergie toch behandeld met penicilline nadat huidtests met de MaD en MiD waren uitgevoerd:7 slechts 1,2 van de patiënten met een negatieve huidtestuitslag vertoonde een allergische reactie (geen enkele daarvan was levensbedreigend); bij een positieve huidtestuitslag (en een positieve voorgeschiedenis) bedraagt de kans op een onmiddellijke allergische reactie ongeveer 50.

Indicaties en contra-indicaties

De beschreven huidtests met penicilline hebben alleen zin wanneer men een door IgE gemedieerde reactie vermoedt; ze identificeren de patiënten die IgE-antistoffen tegen penicilline hebben en die dus het risico lopen van een type-I-allergische reactie bij behandeling met een penicilline. In de praktijk zal de huidtest vooral nuttig zijn bij de volgende patiënten: (a) patiënten met een voorgeschiedenis die een door IgE gemedieerde allergie voor penicilline doet vermoeden, aan wie men opnieuw een penicilline of cefalosporine wil geven, (b) patiënten met een onduidelijk verhaal over een reactie op ?-lactamantibiotica, of over huiduitslag, vermoedelijk exantheem, tijdens een behandeling met ?-lactamantibiotica, bij wie men een door IgE gemedieerde allergie wil uitsluiten en (c) patiënten bij wie men een door IgE gemedieerde reactie op cefalosporinen vermoedt, bij wie men de veiligheid van penicillinetoediening wil testen.

Reacties die niet door IgE gemedieerd zijn, kunnen door de huidtest niet op een sensitieve manier gedocumenteerd worden. In die gevallen kan een negatieve huidtestuitslag een recidief van de allergische reactie bij toekomstige toedieningen van het geteste antibioticum niet betrouwbaar uitsluiten. Dit geldt bijvoorbeeld voor alle immunologische reacties op penicilline als uiting van een allergie van type II, III of IV (bijvoorbeeld cytopenie, hepatitis, interstitiële nefritis, alveolitis, cutane vasculitis) en bij geneesmiddelkoorts, het syndroom van Lyell, het syndroom van Stevens-Johnson en erythema exsudativum multiforme; hierbij is het mechanisme van de reactie onduidelijk.

Bij huidtests met penicilline is er een (beperkt) risico op onmiddellijke allergische reacties; ze moeten dus worden uitgevoerd in een centrum waar men hiermee ervaring heeft.

in-vitrotests

Het in vitro opsporen van IgE-antistoffen gericht tegen penicilline heeft bij de diagnostiek betreffende een penicillineallergie beperkt nut omdat de commercieel verkrijgbare tests (‘radioallergosorbent’-test (RAST)) enkel IgE-antistoffen tegen de MaD van penicilline opsporen. Alleen een positief resultaat is dus informatief. Recentelijk zijn er in-vitrotests ter beschikking gekomen voor de opsporing van zijketenallergie aangaande amoxicilline en ampicilline.2 De gevoeligheid van deze in-vitrotests is globaal geringer dan die van de huidtest. Ze vereisen echter minder personeel en indien ze een positieve uitslag hebben, kunnen ze een huidtest overbodig maken.

beleid bij vermoeden van penicillineallergie

De figuren 1 en 2 tonen een stroomdiagram dat hanteerbaar is bij de patiënt die zegt allergisch te zijn voor penicilline. Anamnestisch kan in de meeste gevallen een door IgE gemedieerde allergie herkend worden (bronchusobstructie, angio-oedeem van het gelaat of larynxoedeem, hypotensie of urticaria). Exantheem is een van de frequentste uitingen van penicillineallergie en wordt niet door IgE gemedieerd. Anamnestisch is het echter niet altijd mogelijk exantheem te onderscheiden van urticaria, die wel door IgE gemedieerd is, zodat in die gevallen de huidtest toch vaak zal worden uitgevoerd. Zoals eerder is vermeld is het door amoxicilline of ampicilline geïnduceerde maculopapuleuze exantheem zeer frequent. In die gevallen is een orale ‘rechallenge’ (met 1/4 van de dosis) een zinvol alternatief, tenzij het exantheem met tekenen van orgaanaantasting (bijvoorbeeld nefritis, hepatitis, cutane vasculitis, alveolitis) gepaard ging of er geneesmiddelkoorts optrad, in welk geval rechallenge gecontraïndiceerd is.

Indien na een negatieve huidtestuitslag een succesvolle behandeling met penicilline volgt, wil dit niet zeggen dat hierna alle toekomstige behandelingen met penicilline ook zonder meer veilig zijn; het is verstandig de huidtest vóór een nieuwe toediening te herhalen. In zeldzame klinische situaties waarin op korte termijn een nieuwe behandeling kan worden verwacht (bijvoorbeeld bij patiënten met cystische fibrose) kan een onderhoudsbehandeling met een lage dosis orale penicilline een alternatief zijn, in overeenstemming met de handelwijze bij chronische desensitisatie voor penicilline.8

kruisallergie tussen penicilline en andere ?-lactamantibiotica

Cefalosporinen

Na de ontdekking van de cefalosporinen werd spoedig kruisallergie gemeld en dit heeft nog steeds een grote invloed op het gebruik van de cefalosporinen bij penicillineallergie. Er zijn echter argumenten om deze kruisreactiviteit sterk te relativeren. Enerzijds is bij patiënten die allergisch zijn voor penicilline de kans op allergische reacties bij om het even welk toegediend antibioticum met een factor 3 vergroot.6 Anderzijds verloopt de metabolisatie van een cefalosporine anders dan die van penicilline en men kan voor deze groep van antibiotica dan ook unieke haptenen verwachten. Veel van de allergische reacties op cefalosporinen zijn bovendien zijketenspecifiek.

Patiënten met een door een huidtest geconfirmeerde penicillineallergie werden in klinische onderzoeken behandeld met cefalosporinen. In een van de onderzoeken vertoonde geen enkele van de 27 behandelde patiënten een allergische reactie op de toegediende cefalosporine,9 en in een ander onderzoek slechts 1 van de 67 patiënten.10 Wij zijn dan ook van mening dat in urgente klinische situaties waarin cefalosporinen een eerstekeuzepreparaat vormen (bijvoorbeeld bij meningitis), derdegeneratiecefalosporinen gebruikt kunnen worden. Voorwaarde is dat de voorafgaande allergische reactie op penicilline geen anafylactische shock, bronchusobstructie of angio- of larynxoedeem was.

Als de uitslagen van penicillinehuidtests negatief zijn en als er geen voorgeschiedenis van cefalosporineallergie is, kunnen cefalosporinen veilig gegeven worden.11 Bij positieve uitslagen van penicillinehuidtests is de kans op een onmiddellijke reactie op cefalosporinen ongeveer 10 (waarschijnlijk is die kans groter bij producten van de eerste dan bij die van de derde generatie).11

Aztreonam

Aztreonam kan veilig worden toegediend bij penicillineallergie. Gezien de afwezigheid van een ringstructuur gekoppeld aan de ?-lactamring in dit antibioticum zijn de bij metabolisatie van aztreonam gevormde haptenen verschillend van die van penicillinen en cefalosporinen, en daardoor bestaat er geen kruisallergie.

Carbapenems

De carbapenems bevatten wel een ringstructuur die aan de ?-lactamring gekoppeld is, en lijken ook in de praktijk frequenter kruisallergie met penicilline te vertonen. Ze zijn in deze context dan ook gecontraïndiceerd.12

Zijketenspecifieke antistoffen

Zijketenspecifieke antistoffen kunnen in zeldzame gevallen de oorzaak zijn van allergische reacties op antibiotica.13 Amoxicilline bevat dezelfde zijketen als cefadroxil, wat dan ook het best vermeden kan worden bij een bekende allergie voor amoxicilline.14 Om dezelfde reden (identieke zijketens) kunnen ceftazidim en aztreonam bij allergie voor één van deze producten beter niet als elkaars alternatief gebruikt worden.

alternatieve antibiotica bij penicillineallergie

Indien de te behandelen infectie waarschijnlijk door stafylokokken of streptokokken veroorzaakt wordt, is clindamycine een mogelijk alternatief (tabel 2). Een ander alternatief bij de behandeling van Gram-positieve infecties zijn de macrolideantibiotica. Wel is er in vele landen een hoog percentage tegen macroliden resistente pneumokokken (28,6 resistentie tegen erytromycine in België in 1997; J.Verhaegen, Nationaal Referentielaboratorium voor Streptococcus pneumoniae in België, schriftelijke mededeling, 1998). In Nederland zijn de macroliden, gezien de geringe resistentie van de geïsoleerde pneumokokken, nog steeds een goed alternatief voor penicilline bij respiratoire infecties.

Glycopeptiden worden bij de behandeling van onder meer infectieuze endocarditis door Gram-positieve bacteriën als alternatief voor penicilline aangeraden.15 Zoals eerder verteld is, dient men op basis van de klinische ernst van de allergische reactie in de voorgeschiedenis en van de te behandelen infectie te bepalen of cefalosporinen een verantwoorde keuze zijn bij de behandeling van zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën. Bij deze laatste zijn aztreonam, fluorochinolonen en aminoglycosiden alternatieven bij penicillineallergie.

desensitisatie voor ?-lactamantibiotica

Indien de toediening van een tweedekeuzepreparaat niet wenselijk is (omdat therapeutisch falen absoluut vermeden moet worden of omdat een behandeling met dit preparaat niet effectief blijkt) bij een bewezen door IgE gemedieerde penicillineallergie is desensitisatiebehandeling aangewezen. Orale, intraveneuze en subcutane schema's zijn mogelijk (tabel 3).16 Omdat de meerderheid van de fatale anafylactische reacties door parenterale toediening van antibiotica wordt veroorzaakt, verkiezen de meeste auteurs desensitisatie via orale toediening. Desensitisatie gebeurt onder strikte medische bewaking met een intraveneuze toegangsweg ter plaatse en epinefrine en antihistaminica paraat. Behandeling met ?-blokkers of antihistaminica dient vooraf te worden gestaakt om de eventueel toe te dienen vasoactieve therapie niet te compromitteren en beginnende allergische symptomen niet te maskeren. Als er tijdens de desensitisatie een allergisch probleem optreedt, wordt de uitlokkende dosis herhaald. Indien de reactie ernstig was (bijvoorbeeld hypotensie of bronchospasmen), dient een stap terug te worden gedaan op het gevolgde schema. Men moet zich realiseren dat de patiënt wegens het voorbijgaande effect van desensitisatie enkel onmiddellijk daarna veilig met penicillinen behandeld kan worden. De bij desensitisatie gebruikte doses lopen op tot het therapeutische niveau.

Desensitisatie is alleen zinvol bij door IgE gemedieerde allergie. Contra-indicaties voor desensitisatie zijn het syndroom van Stevens-Johnson, erythema exsudativum multiforme en het syndroom van Lyell omdat ze, eens ontstaan, een hoge mortaliteit hebben en enkel supportief behandeld kunnen worden.17

conclusie

Alhoewel de onderliggende mechanismen van vele ‘door geneesmiddelen geïnduceerde reacties’ niet altijd duidelijk zijn, is het bijna altijd mogelijk een veilig behandelingsalternatief te vinden indien de reactie door een ?-lactammiddel was opgewekt. Met de vermelde richtlijnen kan de arts de achterliggende logica begrijpen en de keuze van deze alternatieve therapie bepalen.