Het effect van eiwitbeperking op nierfunctieachteruitgang

Alhoewel er vooral de laatste twee decennia veel aandacht is voor de effecten van diëtaire eiwitbeperking op de nier, is belangstelling voor dit onderwerp al van veel oudere datum. Aanvankelijk werd een eiwitbeperkt dieet alleen voorgeschreven aan patiënten met een ernstige, preterminale nierinsufficiëntie om de symptomen van uremie te verminderen. Sinds een jaar of twintig wordt eiwitbeperking ook voorgeschreven aan patiënten met een slechts matig beperkte nierfunctie. Bij deze patiënten wordt vaak een progressieve achteruitgang in nierfunctie waargenomen, die optreedt onafhankelijk van de oorspronkelijke nierziekte en zelfs wanneer deze nierziekte niet meer actief is.1 Eiwitbeperking zou bij deze patiënten de snelheid van de nierfunctieachteruitgang verminderen. Of een matig beperkte nierfunctie een terechte indicatie is voor het voorschrijven van een eiwitbeperkt dieet, is momenteel het onderwerp van een levendige discussie.

Werkingsmechanisme

Progressief nierfunctieverlies ontstaat in een vicieuze cirkel van nefronenverlies en contraproductieve compensatiemechanismen. Indien namelijk nefronen verloren gaan (door welke oorzaak dan ook), dan zullen de overgebleven nefronen dit verlies proberen te compenseren. De doorbloeding van deze nefronen neemt toe en de intraglomerulaire druk zal dientengevolge stijgen. Een verhoogde intraglomerulaire druk wordt schadelijk geacht en men veronderstelt dat dit door mechanische beschadiging leidt tot nefronenverlies en dus tot verdere nierfunctieachteruitgang.2 De meest geaccepteerde visie omtrent het effect van diëtair eiwit op de nierfunctie gaat ervan uit dat een verlaging in eiwitinname een vernauwing van het preglomerulaire bloedvat veroorzaakt. Dit resulteert in een afname in intraglomerulaire druk. Met een eiwitbeperkt dieet zou nierfunctieachteruitgang derhalve mogelijk vertraagd kunnen worden.3 Andere, meer hypothetische werkingsmechanismen die gepostuleerd zijn om het effect van eiwitbeperking op nierfunctieachteruitgang te verklaren, stellen dat eiwitbeperking de immuunrespons wijzigt en een gunstige verandering bewerkstelligt in de serumlipideconcentratie en in de calcium-fosfaatbalans.3

Klinisch bewijs

Fouque et al. publiceerden in 1992 een meta-analyse van klinische onderzoeken die tot doel hadden de effecten van eiwitbeperking op nierfunctieachteruitgang te bestuderen.4 Zij identificeerden in totaal 46 onderzoeken. Slechts 6 ervan voldeden aan de door de auteurs gestelde voorwaarden voor goed wetenschappelijk onderzoek: prospectief, gecontroleerd en gerandomiseerd van opzet. Op deze 6 onderzoeken, met in totaal 890 patiënten, is hun meta-analyse dan ook gebaseerd. Als gecombineerd eindpunt werd genomen het optreden van terminaal nierfalen (dat wil zeggen de noodzakelijkheid van nierfunctievervangende therapie) of het overlijden van een patiënt tijdens het onderzoek. In slechts 1 van de afzonderlijke onderzoeken is op deze wijze een statistisch significant voordeel van eiwitbeperking te zien. Wanneer de onderzoeken werden samengevoegd, dan was het gemiddelde effect echter wel statistisch significant. Het relatieve risico op het optreden van het gecombineerde eindpunt tijdens een eiwitbeperkt dieet was 0,54 ten opzichte van normale eiwitinname (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,37-0,79).

Ook op de 6 onderzoeken die werden gebruikt in de meta-analyse is echter kritiek mogelijk. Zo gold als maat voor de nierfunctie in 5 van deze onderzoeken de serumcreatinineconcentratie of de creatinineklaring. Creatinine is echter een afbraakstof van dierlijk eiwit. Tijdens eiwitbeperking daalt dan ook de serumcreatinineconcentratie, terwijl de nierfunctie op zich niet hoeft te veranderen.3 Bovendien verandert onder invloed van eiwitbeperking de tubulaire secretie van creatinine, hetgeen de klaring van creatinine als maat voor nierfunctie eveneens onbetrouwbaar maakt.3

Het mdrd-onderzoek

Om een definitief antwoord te kunnen geven op de vraag of eiwitbeperking een nierbeschermend effect heeft, is in de VS het ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-onderzoek opgezet, één van de grootste en kostbaarste onderzoeken die ooit uitgevoerd zijn binnen de nefrologie.5 Dit onderzoek gaat niet mank aan de genoemde bezwaren daar het prospectief, gecontroleerd en gerandomiseerd van opzet was en de nierfunctie op betrouwbare wijze werd gemeten, namelijk als de klaring van radioactief gelabeld jotalaminezuur. Patiënten met een gestoorde nierfunctie, door welke oorzaak dan ook (behalve insulineafhankelijke diabetes mellitus), werden afhankelijk van hun nierfunctie ingedeeld in één van de twee deelonderzoeken. In het ene deelonderzoek kregen patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid van 24-55 mlmin een eiwitbeperkt dieet (0,58 g eiwit per kg lichaamsgewicht per dag), of een dieet met een normale eiwitinname (1,3 gkgdag, ongeveer de gemiddelde eiwitinname van Amerikanen). Wanneer de glomerulaire filtratiesnelheid lager was dan 24 mlmin, dan werden patiënten in het andere deelonderzoek onderzocht met een nog strenger eiwitbeperkt dieet, dat in de klinische praktijk niet haalbaar lijkt. In dit artikel laten wij dit dan ook onbesproken.

Figuur 1 toont de resultaten van dieettrouw (gemeten met de formule van Maroni, zie verder) en de effecten op de nierfunctie. Tijdens de gehele duur van het onderzoek, te weten 3 jaar, was er een statistisch significant verschil in eiwitinname tussen de groep met een normale en de groep met de lage eiwitinname. De groep met een normale eiwitinname vertoonde de lineaire achteruitgang in nierfunctie die karakteristiek is voor patiënten met nierziekten. Het verloop van de nierfunctie in de groep met een eiwitbeperkt dieet was niet lineair. Na 3 jaar behandeling was de p-waarde voor het verschil in nierfunctie tussen beide groepen slechts 0,07, in het voordeel van de groep met het eiwitbeperkt dieet. De resultaten van het MDRD-onderzoek brachten velen dan ook tot de conclusie dat er geen relevant voordeel te behalen was met een eiwitbeperkt dieet.

Interpretatie mdrd-resultaten

Is een negatieve conclusie op basis van de gegevens van het MDRD-onderzoek gerechtvaardigd? Door verschillende auteurs is op een aantal methodologische problemen in dit onderzoek gewezen. Zo was het percentage patiënten met polycysteuze nierziekte beduidend groter dan normaliter in de kliniek gezien wordt.6 Van deze patiënten is bekend dat zij slecht reageren op therapie.78 Veel van de patiënten werden bovendien behandeld met angiotensine-converterend-enzym(ACE)-remmers, hetgeen zou kunnen verklaren waarom de snelheid van nierfunctieachteruitgang in de controlegroep met normale eiwitinname lager was dan die aangenomen werd toen het MDRD-onderzoek werd opgezet.7 Om bij een langzamere nierfunctieachteruitgang effect van therapie te kunnen aantonen had om eenzelfde onderscheidingsvermogen (‘power’) te kunnen handhaven een groter aantal patiënten geïncludeerd moeten worden. Belangrijker is nog dat opgemerkt moet worden dat de dieettrouw onvoldoende bleek. Zoals vaker, bleek ook in het MDRD-onderzoek de dieetanamnese onbetrouwbaar.9 De eiwitinname (in gdag) werd derhalve berekend met de formule van Maroni.10 Handzamer voor de klinische praktijk is de gemodificeerde versie, te weten: eiwitinname = (0,18 x ureumuitscheiding met de urine in mmol per 24 h) 15 eiwituitscheiding met de urine in g per 24 h. Figuur 1a toont dat de groep met een eiwitbeperkt dieet ondanks intensieve diëtistische begeleiding niet 0,58 gkgdag eiwit gebruikte, zoals voorgeschreven was, maar ongeveer 0,75 gkgdag. Blijkbaar viel het patiënten moeilijk zich aan de voorgeschreven eiwitbeperking te houden. Ook in de controlegroep bleek men zich niet optimaal aan het dieet te houden: in plaats van de voorgeschreven 1,3 gkgdag eiwit werd in deze groep slechts ongeveer 1,1 gkgdag genuttigd. Deze bevinding valt mogelijk te verklaren uit het feit dat in dit vanzelfsprekend ongeblindeerde onderzoek patiënten in de controlegroep wisten dat zij in de potentieel ongunstige groep zaten en uit zichzelf hun dieet zodanig aanpasten dat dat van de potentieel begunstigde groep werd benaderd. Deze factoren leiden tot een onderschatting van het effect van een eiwitbeperkt dieet op nierfunctieachteruitgang. Een andere verklaring voor de lagere dan verwachte eiwitinname in de controlegroep zou overigens kunnen zijn dat nierfunctieverslechtering gepaard gaat met een afname van de eetlust en daarmee van de eiwitinname.11

De auteurs van het MDRD-onderzoek zelf vinden dat hun resultaten niet negatief beoordeeld mogen worden. In een aantal artikelen die de laatste 3 jaar verschenen, proberen zij ons ervan te overtuigen dat eiwitbeperking wel degelijk zin heeft. Pedrini et al. hebben bijvoorbeeld de al genoemde meta-analyse bijgewerkt en aangevuld met de gegevens van het MDRD-onderzoek (figuur 2). Het nieuw berekende gemiddelde relatieve risico op het gecombineerde eindpunt tijdens een eiwitbeperkt dieet bleek 0,67 (95-BI: 0,50-0,89), hetgeen nog steeds statistisch significant verschillend is ten opzichte van een normale eiwitinname.18 Levey et al. baseerden hun analyse van het MDRD-onderzoek niet op de voorgeschreven eiwitinname, maar op de daadwerkelijk bereikte. Er bleek een statistisch significant positief lineair verband te bestaan tussen eiwitinname en snelheid van nierfunctieachteruitgang: bij een hogere inname was er sprake van snellere achteruitgang.19 Saulo Klahr, de hoofdonderzoeker van de MDRD-onderzoekgroep, benadrukte dat in de eerste 4 maanden van behandeling de groep met eiwitbeperking weliswaar snellere achteruitgang in nierfunctie toonde, vergeleken met de groep met een normale eiwitinname, maar dat daarna de groep met een eiwitbeperking het statistisch significant beter deed, hetgeen resulteerde in een vertraging van de snelheid van nierfunctieachteruitgang met 29 (zie figuur 1). Hierdoor snijden de lijnen na ongeveer 2 jaar behandeling. Uiteindelijk heeft de groep met een eiwitbeperkt dieet een betere nierfunctie. Volgens Klahr weerspiegelt de initiële afname in nierfunctie geen irreversibel verlies aan nefronen, maar slechts een functionele hemodynamische adaptatie waarvan verwacht mag worden dat ze reversibel is.20 De tijdens eiwitbeperking veronderstelde afname in filtrerende glomerulaire druk leidt klaarblijkelijk aanvankelijk tot een gering verlies aan nierfunctie. Uiteindelijk leidt deze lagere intraglomerulaire druk echter tot nierfunctiebehoud.

Vermeld moet worden dat intraglomerulaire drukverlaging ook verkregen kan worden door bloeddrukverlaging. ACE-remmers hebben daarbij het voordeel dat ze door een verwijding van het vas efferens nog additionele intraglomerulaire drukverlaging veroorzaken.21 Het is dan ook niet verwonderlijk gezien het verschil in werkingsmechanisme dat eiwitbeperking en bloeddrukverlaging met ACE-remming in dierexperimentele onderzoeken additief bleken te werken wat betreft behoud van nierfunctie. Dit is in klinische onderzoeken nog niet aangetoond. Indirect klinisch bewijs voor de stelling dat beide interventies additief werken, wordt geleverd door twee bevindingen. Het renoprotectieve effect van eiwitbeperking in de MDRD-trial bleek niet verschillend bij patiënten die wel en die niet ACE-remming kregen. Bovendien werd aangetoond dat eiwitbeperking en ACE-remming additief werken wat betreft het verlagen van eiwitverlies in de urine.2223 Er zijn aanwijzingen dat proteïnurie op zich nefrotoxisch is en, onafhankelijk van bloeddruk, een risicofactor voor nierfunctieachteruitgang.24 Het effect van een therapie op proteïnurie wordt dan ook beschouwd als surrogaatparameter voor het uiteindelijke effect op nierfunctiebehoud.

Het ontbreken van een statistisch significant effect van eiwitbeperking in het MDRD-onderzoek geeft aan dat er variabiliteit in effect op nierfunctieachteruitgang is. Het is dan ook belangrijk patiënten te identificeren die kunnen profiteren van eiwitbeperking, opdat niet velen een kwaliteit van leven beïnvloedende diëtaire beperking wordt opgelegd waar zij geen profijt van zullen hebben.

Wie profiteert vooral?

De genoemde onderzoeken verschaffen slechts beperkt informatie over het antwoord op deze vraag. Natuurlijk zullen in de eerste plaats die patiënten in aanmerking komen van wie aangetoond is dat zij achteruitgaan in nierfunctie. Daarbij moet worden aangetekend dat in de uitgevoerde onderzoeken alleen patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 60 mlmin werden ingesloten. In het onderzoek van Rosman et al. bleek dat eiwitbeperking in het bijzonder succes had bij patiënten met chronische glomerulonefritis en bij mannen meer dan bij vrouwen, terwijl eiwitbeperking geen effect had bij polycysteuze nierziekten.8 Afgezien van het ontbreken van effect bij polycysteuze nierziekten, kon het MDRD-onderzoek deze gegevens niet reproduceren.5 Andere onderzoeken betroffen dermate kleine aantallen patiënten dat uitspraken over subgroepen niet mogelijk bleken.

Hoeveel eiwitbeperking?

In de tabel zijn de onderzoeken weergegeven die opgenomen werden in de genoemde meta-analysen en gegevens verschaffen over dieettrouw. Uit deze tabel blijkt dat in de groepen waarin een matige eiwitbeperking werd voorgeschreven een eiwitinname van 0,4-0,6 gkgdag werd nagestreefd, al dan niet met toevoeging van ketonzuren. In de praktijk bleek de bereikte eiwitinname echter te variëren van 0,7-0,85 gkgdag. Opmerkelijk is in deze tabel bovendien het gegeven dat niet alleen in het MDRD-onderzoek, maar ook in de andere onderzoeken de controlegroepen een eiwitinname hadden van slechts 0,9-1,1 gkgdag, hetgeen beduidend minder is dan de 1,3 gkgdag eiwitinname die, zoals gemeld, gebruikelijk is.

Afgezien van de vraag hoeveel eiwitbeperking in de praktijk mogelijk is, is het tevens belangrijk te weten hoeveel eiwitbeperking veilig is. Er is namelijk in het verleden gesuggereerd dat onvoldoende eiwitinname in de predialysefase een verhoogde sterfte tijdens dialyse ten gevolg heeft. Deze vraag is vooral belangrijk bij patiënten met proteïnurie, aangezien deze patiënten door hun eiwitverlies al risico lopen op deficiënties. Kaysen et al. onderzochten de effecten van eiwitbeperking dan ook bij patiënten met een nefrotisch syndroom. Het bleek dat de albuminesynthesesnelheid tijdens een eiwitbeperkt dieet statistisch significant lager was dan tijdens een normale eiwitinname. Ook het albumineverlies in de urine nam echter af op het eiwitbeperkte dieet, waardoor als nettoresultaat de serumalbumineconcentratie zelfs gering toenam.25 Ook andere parameters voor eiwitondervoeding, zoals lichaamsgewicht, transferrineconcentratie en spiermassa, namen niet relevant af tijdens een eiwitbeperkt dieet.2526 Recentelijk werd bovendien aangetoond dat sterfte tijdens dialyse van patiënten die in de predialysefase een eiwitbeperkt dieet hadden gevolgd, niet verschilde van die van patiënten die geen eiwitbeperking voorgeschreven hadden gekregen,27 en mogelijk zelfs minder was.28 Bij welke mate van eiwitbeperking wel ondervoeding optreedt in deze patiëntencategorie, is overigens niet bekend. Veiligheidshalve wordt aanbevolen geen strengere eiwitbeperking na te streven dan 0,6 gkgdag, waarbij 60 van de eiwitinname van hoge biologische waarde moet zijn (goed resorbeerbare eiwitten, dat wil zeggen vooral eiwitten van dierlijke oorsprong).29 Het is bovendien te adviseren patiënten die een eiwitbeperkt dieet krijgen voorgeschreven regelmatig door een ervaren diëtist te laten controleren teneinde voedingsdeficiënties te voorkomen.

Conclusies

Concluderend willen wij stellen dat het voorschrijven van een eiwitbeperkt dieet aan patiënten met een matig gestoorde nierfunctie een rationele en veilige maatregel is, in het bijzonder bij patiënten met progressief nierfunctieverlies. De eiwitbeperking leidt niet alleen tot een vermindering van de snelheid in nierfunctieachteruitgang, een bijkomend voordeel ervan is dat de ernst van uremische symptomen vermindert. Er dient gestreefd te worden naar een eiwitinname van 0,6-0,75 gkgdag. Dieettrouw mag niet anamnestisch worden geschat, maar dient berekend te worden met behulp van de (gemodificeerde) formule van Maroni. Wanneer de dieettrouw onvoldoende blijkt te zijn, dienen patiënten hierop gewezen worden. Onverlet blijft dat adequate bloeddrukcontrole belangrijk is om nierfunctieverlies bij deze patiëntencategorie te voorkomen. Of bloeddrukcontrole en eiwitbeperking additief werken ter behoud van nierfunctie is weliswaar nog niet aangetoond; dierexperimenteel en indirect klinisch bewijs suggereren dit wel. Tot slot willen wij benadrukken dat, hoe moeilijk het misschien ook mag lijken een eiwitbeperkt dieet te houden, dit niet mag leiden tot therapeutisch nihilisme bij de behandelend arts.