De arts, de apotheker en de magistrale receptuur

Inleiding

In Nederland wordt 10-20 van de geneesmiddelen in de apotheek bereid; dit is de zogenoemde ‘eigen’ of ‘magistrale’ bereiding. Circa een kwart hiervan wordt ‘ex tempore’ bereid, dat wil zeggen meteen, voor de individuele patiënt. Het overige gedeelte is bereiding op voorraad.

Ten aanzien van het zelf bereiden steken de Nederlandse apothekers gunstig af bij apothekers in het buitenland, die veelal slechts kant-en-klare merkgeneesmiddelen afleveren.

De magistrale bereiding heeft voor- en nadelen. De voordelen zijn onder andere:

– de receptuur kan op de individuele patiënt worden toegesneden wat betreft samenstelling, hulpstoffen (belangrijk bij overgevoeligheid) en toedieningsvorm;

– De prijs die de consument moet betalen, is vaak lager dan die van een vergelijkbaar merkgeneesmiddel (tabel 1).

Op de nadelen gaan wij verderop in.

Een misverstand met betrekking tot de magistrale bereiding is dat apothekers financieel belang zouden hebben bij méér magistrale receptuur; het tegendeel is waar: magistrale receptuur betekent een aanzienlijke toename van de werklast van de apotheek. Hiertegenover staat geen hogere vergoeding. De vergoeding is namelijk voor alle voorschriften gelijk, te weten de grondstofprijs vermeerderd met een opslag voor het gereedmaken (thans ƒ 10,35). Deze opslag wordt geacht een redelijk gemiddelde te zijn van de kosten van het gereedmaken, die uiteraard bij een gemakkelijk voorschrift – bijvoorbeeld 90 courante tabletten – lager zijn dan bij een voorschrift voor magistrale receptuur.

Bij het voorschrijven van geneesmiddelen door artsen en het afleveren ervan door apothekers heeft ieder zijn specifieke verantwoordelijkheden. Deze kunnen soms leiden tot verschil in opvatting. In het geval van nietgestandaardiseerde receptuur kan dit relatief vaak voorkomen, vooral omdat er geen autorisatie op nationaal niveau bestaat. Deze autorisatie is er wel voor merkgeneesmiddelen en generieke preparaten, namelijk de toelating door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, en voor gestandaardiseerde magistrale receptuur, waarbij de autorisatie is ontworpen door het Laboratorium van Nederlandse Apothekers (LNA, een instelling van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)).

Voorschrijvers en afleveraars van niet-gestandaardiseerde recepten dienen zich bewust te zijn van het ontbreken van een autorisatie en uiterst kritisch te handelen. Doen zij dat niet, dan kan de patiënt de dupe worden.

In dit artikel willen wij aangeven wanneer volgens ons het voorschrijven en afleveren van magistrale recepten een verantwoorde en goede keuze is en wanneer dat niet het geval is.

Wanneer wel magistrale recepten?

Van een groot aantal magistrale geneesmiddelen is in Nederland de bereiding gestandaardiseerd: het betreft de preparaten volgens het Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA),1 ontworpen door het LNA. Deze bereidingen zijn aan de huidige farmacotherapeutische en farmaceutisch-technologische inzichten getoetst. Ze worden bovendien in elke Nederlandse apotheek op precies dezelfde wijze bereid en dikwijls in voorraad gehouden. Voor ieder FNA-preparaat is een begrijpelijke tekst met patiënteninformatie beschikbaar. Elk FNA-preparaat kent een op onderzoek gebaseerde houdbaarheidstermijn. Bovendien is er aan ieder FNA-preparaat een houdbaarheid na aflevering aan de patiënt toegekend. Deze ontbreekt veelal bij industriële preparaten.

Preparaten volgens FNA-receptuur worden deels als farmaceutisch preparaat door de apotheek ingekocht en in dat geval industrieel bereid. Deze preparaten zijn onderworpen aan dezelfde controles als merkgeneesmiddelen. Bij de bereiding van het deel dat de apotheek niet kant-en-klaar inkoopt, krijgt de apotheek ondersteuning van het LNA. Het LNA levert voorschriften, controleert de aangegeven bereidingswijzen op deugdelijkheid, doet houdbaarheidsonderzoek en maakt bijsluiterteksten en bereidingsprotocollen. Ook vraagt het regelmatig steekproefsgewijs preparaten op bij de apotheken. Daarnaast kan de apotheker naar een regionaal apotheeklaboratorium preparaten ter analyse sturen.

FNA-recepten worden veel voorgeschreven en afgeleverd. Veel van deze preparaten worden als eerste keuze genoemd in het Farmacotherapeutisch Kompas. In de artsenuitgave van het FNA zijn ze overzichtelijk gerangschikt.2 De uitgave dateert van 1986 en is op een aantal punten verouderd. Voor de meeste preparaten en vooral voor dermatica en oogheelkundige preparaten is ze echter nog steeds goed bruikbaar. In de loop van 1991 zal een opvolger van het artsen-FNA verschijnen.

De FNA-voorschriften worden jaarlijks aangepast en aangevuld. Wij achten de apothekers de aangewezen personen om de artsen in hun verzorgingsgebied op de hoogte te brengen van de veranderingen en van nieuwe gebruiksmogelijkheden wanneer nieuwe FNA-voorschriften verschijnen of bestaande gewijzigd worden. Ook het LNA zou een bijdrage aan de toepasbaarheid van de standaardreceptuur kunnen leveren door de Nederlandse naam de hoofdnaam van het preparaat te maken in plaats van een ondergeschikt synoniem; een Nederlandse naam is duidelijker voor zowel de arts als de patiënt. Overigens worden de Nederlandse namen in het Farmacotherapeutisch Kompas reeds tamelijk consequent gebruikt.

Wij hebben de indruk dat ten gevolge van onbekendheid en de overwegend Latijnse naamgeving de mogelijkheden die de FNA-receptuur biedt onvoldoende worden gebruikt. Dit heeft tot gevolg dat merkgeneesmiddelen worden voorgeschreven waar FNA-preparaten een betere keuze vormen vanwege betere of gelijke therapeutische eigenschappen bij een lagere prijs. Een aantal voorbeelden verduidelijkt dit:

– Onlangs zijn in het FNA opgenomen: natriumfluoride-mondspoeling 0,1 FNA en deptropinecitraat FNA 0,1 mgml FNA. Deze preparaten zijn voorbeelden van de flexibiliteit die de bereiding op kleine schaal kan bieden: voor een farmaceutische industrie zijn ze niet interessant.

– De farmaceutische industrie maakt veel reclame voor vetcrèmes en vetzalven. Dat het FNA vergelijkbare preparaten kent, is minder bekend: in het FNA staan voorschriften voor lanettezalf FNA en cetomacrogolzalf FNA. Het zijn vetzalven die de therapeutische eigenschappen van een zalf combineren met de kosmetische eigenschappen van een crème. Ze zijn met water afwasbaar en daardoor ook geschikt voor toepassing op de behaarde hoofdhuid. Daarnaast bestaan de voorschriften vaseline-lanettecrème FNA en vaseline-cetomacrogolcrème FNA: beide vetcrèmes. Het zijn de waterhoudende varianten van genoemde vetzalven. In het FNA en het artsen-FNA staan aanwijzingen voor het verwerken van actieve bestanddelen in deze en andere bases.

– De depvloeistoffen van het FNA (zoals spiritueuze clindamycine-oplossing 1 FNA, spiritueuze aluminiumchloride-oplossing 20 FNA, spiritueuze salicylzuuroplossing FNA en andere) kan de apotheker afleveren in een depflacon. Een depflacon van 30 ml is hygiënischer en zuiniger dan een fles van 300 ml met een watje.

Wanneer de FNA-receptuur niet toereikend is, kan de apotheker een preparaat bereiden dat op de individuele patiënt is toegesneden. Op deze wijze kan een oplossing gevonden worden als de patiënt overgevoelig is voor een bestanddeel in een FNA-preparaat of problemen heeft met bijvoorbeeld de smaak, maar ook als er voor een bepaalde indicatie geen industriële bereiding verkrijgbaar is. Overleg tussen arts en apotheker ligt in zo'n geval voor de hand.

Wanneer geen magistrale recepten?

Veel artsen schrijven naast FNA-recepten ook ‘eigen’ samenstellingen voor. Om verschillende redenen zijn wij van mening dat niet-gestandaardiseerde samenstellingen alleen moeten worden voorgeschreven en afgeleverd bij wijze van uitzondering, als er geen passend FNA-preparaat of merkgeneesmiddel beschikbaar is.

De nadelen van deze eigen samenstellingen zijn aanzienlijk, onder meer:

– Over de therapeutische eigenschappen en de chemische, fysische en microbiologische houdbaarheid zijn weinig of geen gegevens bekend, zodat toepassing een risico inhoudt. De gegevens die wel beschikbaar zijn, zijn bovendien zelden op systematisch onderzoek gebaseerd.

– De patiënt kan het geneesmiddel meestal niet meteen meenemen.

– Er is meestal geen schriftelijke informatie voor de patiënten beschikbaar.

– Wanneer bij elk voorschrift een andere samenstelling geldt, betekent dat voor de apotheek (aanzienlijk) meer werk.

Porsius geeft een aantal criteria waaraan eigen samenstellingen met meer dan één actieve component moeten voldoen en constateert dat het zelf samenstellen soms ontaardt in een vorm van ‘experimenteren’ die de grenzen der ethiek kan overschrijden.3 Hij geeft daarbij een groot aantal voorbeelden van deels extreme, deels merkwaardige (maar niet exceptionele) samenstellingen. In tabel 2 geven wij voorbeelden van recepten die in december 1990 en januari 1991 bij onze apotheken zijn aangeboden. Porsius stelt in een eerder artikel dat farmaceutische kwaliteit van een geneesmiddel slechts zinvol is indien het medische kwaliteit bezit: ‘De patiënt vraagt niet om (overdreven) zuivere en met zorg bereide geneesmiddelen die hij niet zou moeten slikken.’4 Een aantal probleembereidingen willen wij hier toelichten met voorbeelden.

Thiazinamium en andere niet meer in de handel verkrijgbare geneesmiddelen

Thiazinamium-dragees en -injecties en preparaten van het overeenkomstige merkgeneesmiddel Multergan zijn uit de handel genomen. De registratie is vervallen wegens het ontbreken van voldoende documentatie. Zeker is dat de biologische beschikbaarheid onvoorspelbaar is. Kort geleden werd ook een groot aantal andere obsolete geneesmiddelen als fabriekspreparaat uit de handel genomen, onder andere een aantal preparaten die metamizol bevatten (Baralgin, Buscopan compositum).

Sinds het uit de handel nemen krijgen apothekers regelmatig het verzoek dergelijke geneesmiddelen als magistraal prenaraat te bereiden. Vreemd genoeg geldt geen toelatingsprocedure voor verwerking door de apotheek van grondstoffen tot een geneesmiddel. Niets zou de bereiding van dergelijke middelen dus in de weg behoeven te staan. Wij vinden echter zowel het voorschrijven als het afleveren in deze situatie onethisch: de overheid heeft aangegeven dat het middel niet meer voor therapeutisch gebruik in aanmerking komt. Mocht men ondanks dat toch – bij wijze van hoge uitzondering – een magistraal geneesmiddel willen voorschrijven of afleveren dat om therapeutische redenen niet meer toegelaten wordt (na een periode van eerdere toelating), dan moet naar onze mening aan alle 3 volgende eisen worden voldaan:

– alle andere toegelaten vormen van therapie zijn ontoereikend gebleken;

– de patiënt is door de voorschrijvende arts geïnformeerd over de status en de eigenschappen van het geneesmiddel en gaat akkoord met de behandeling ermee (dus ook hier ‘informed consent’) en de apotheker heeft zich van deze toestemming door de patiënt overtuigd;

– prescriptie vindt plaats door een specialist die werkzaam is op het terrein de aandoening betreffend.

De grondstof thiazinamium is inmiddels wereldwijd uit de produktie genomen. In zekere zin is dit concrete probleem hiermee dus uit de wereld.

Obsolete samenstellingen en vervallen FNA-voorschriften

Vervallen FNA-voorschriften, maar ook vele andere obsolete samenstellingen, worden nog dikwijls gebruikt. Wanneer een arts oordruppels met paracetamol zou voorschrijven en een apotheker deze zou afleveren, zouden zij door niemand serieus genomen worden: het is iedere medicus en farmaceut bekend dat deze stof lokaal niet werkzaam is. Oordruppels met lidocaïne en fenazon worden in Nederland echter nog dagelijks tientallen malen voorgeschreven én afgeleverd. Misschien is dit nog betrekkelijk onschuldig, maar minder onschuldig is het voorschrijven van boorzuurhoudende dermatica of het voorschrijven van het zeer toxische en milieuvervuilende mercurochroom (solutio merbromini). Andere geneesmiddelen die obsoleet en (of) uit het FNA verdwenen zijn maar toch nog dagelijks worden voorgeschreven, zijn vermeld in tabel 3. Naar onze mening moet de apotheker al deze geneesmiddelen vervangen door hun therapeutische equivalenten die niet vervallen zijn, eventueel op eigen gezag.

Receptuur met problemen

Vooral in de dermatologie wordt veel gebruik gemaakt van preparaten die afwijken van de standaardreceptuur. Soms zijn ze bijna analoog aan standaardrecepten waarvan de houdbaarheid is onderzocht en de houdbaarheidstermijn vastgesteld (FNA-receptuur). Het verschil betreft meestal de concentratie van het actieve bestanddeel (triamcinolonacetonidecrème 0,05, hydrocortisoncrème 2 etc.). Men kan veilig aannemen dat de chemische en microbiologische houdbaarheid hiervan (ongeveer) overeenkomt met de houdbaarheid van de standaardreceptuur, hoewel er natuurlijk geen absolute zekerheid over bestaat.

Minder duidelijk wordt het wanneer andere samenstellingen worden aangegeven. Het FNA stelt daarom in de houdbaarheidsregels: ‘Geneesmiddelen die op recept worden bereid volgens niet-gestandaardiseerde voorschriften hebben een gebruikstermijn van ten hoogste 1 maand (vloeibare en halfvaste toedieningsvormen) respectievelijk van ten hoogste 6 maanden (droge toedieningsvormen). Onder niet-gestandaardiseerde voorschriften wordt in dit geval verstaan voorschriften voor preparaten met onzekere chemische en (of) fysische stabiliteit.’1 Onder halfvaste preparaten vallen onder meer crèmes. De apotheker die te maken krijgt met een (heel gebruikelijk) voorschrift zoals reinigende koolteeroplossing (solutio carbonis detergens) in lanettecrème FNA zal daaraan volgens deze regels een houdbaarheid geven van 1 maand na bereiding. De argumenten dat de arts deze samenstelling al zolang voorschrijft of dat de apotheker haar al honderden malen heeft klaargemaakt en er ‘daarom’ geen probleem is met de houdbaarheid zijn niet steekhoudend. Er is geen onderzoek gedaan naar de houdbaarheid van een dergelijke samenstelling en iedere uitspraak daarover is slechts gebaseerd op intuïtie.

Aan enkele onmogelijkheden met betrekking tot de magistrale receptuur willen wij nog aandacht schenken:

– zinkoxide-kalkwaterzalf (om een koelend effect te bereiken) heeft een instabiele samenstelling. Uitsluitend de in het artsen-FNA vermelde stoffen kunnen hierin worden verwerkt. Wenst men een vette zalfbasis met zinkoxide en een toevoeging van een ander geneesmiddel, dan kan men beter zinkolie FNA nemen.

– Ook koelzalf FNA (unguentum leniens) is instabiel en bovendien microbiologisch zeer kwetsbaar. Deze zalf verdraagt in het geheel geen toevoegingen, ook al lijkt de verwerking soms aardig te lukken door hard roeren. Men kan beter lanettezalf FNA of cetomacrogolzalf FNA als zalfbasis kiezen.

– Chloorhexidine (Hibitane) is onverenigbaar met lanettecrème FNA en cetomacrogolcrème FNA. Gelukkig is chloorhexidinecrème 1 FNA beschikbaar (zie voorbeeld 1 in tabel 2).

– Wanneer men preparaten met verschillende conserveringsprincipes mengt, ontstaat door verdunning van de conserveermiddelen een mengsel zonder werkzame conservering. Van de hoestdranken (waarom zou men ze eigenlijk mengen?) kan men alleen de stropen onderling mengen, want hun conservering is onder meer gebaseerd op de suikerconcentratie. Indien men ze per se wil verdunnen, heeft men dus een neutrale stroop nodig, bijv. suikerstroop FNA (sirupus simplex) en beslist geen water. Dit impliceert ook dat hoestdrank FNA (mixtura resolvens) niet met stropen gemengd mag worden.

Conclusies en aanbevelingen

Een algemene conclusie uit het beschrevene is: het belang van het bestaan en het voorschrijven van gestandaardiseerde recepten is groot. Toegespitst op de betrokken partijen concluderen wij:

– Het LNA moet doorgaan met het onderzoek naar en het ontwikkelen van standaardreceptuur. Zowel artsen als apothekers moeten worden geïnformeerd over wijzigingen. De aanduiding van de preparaten moet zoveel mogelijk met een Nederlandse naam geschieden.

– Apothekers moeten artsen tussentijds op de hoogte houden van wijzigingen in de standaardvoorschriften van het FNA. Bovendien moeten zij artsen niet alleen met daad, maar ook met raad terzijde staan indien er onverhoopt geen geschikte FNA-receptuur voor een bepaalde individuele patiënt is.

– Artsen moeten die raad ook aan apothekers vragen vóórdat zij afwijken van de FNA-receptuur.

– Als individuele receptuur noodzakelijk is, moet de arts er rekening mee houden dat er voor de patiënt geen schriftelijke informatie over het geneesmiddel voorhanden zal zijn. Bovendien moet de arts rekening houden met een korte houdbaarheid.

– Bij het voorschrijven van FNA-recepten zijn er echter weinig of geen beperkingen, terwijl er wel een aantal voordelen tegenover staan.

– Apothekers moeten proberen afwijkende lokale receptuur – voor zover deze farmacotherapeutisch zinvol is – zoveel mogelijk te standaardiseren, zo nodig met ondersteuning van het LNA. Wanneer specialistenverenigingen constateren dat er voor hun specialisme onvoldoende FNA-voorschriften bestaan, kunnen zij zich tot het LNA wenden om te bezien op welke wijze in hun behoefte kan worden voorzien.