Scepsis over een Chinees kruidenmengsel voor sepsis

De afgelopen dertig jaar zijn er tientallen sepsistrials uitgevoerd die geen van alle een relevant verschil hebben laten zien in de uitkomstmaten bij vergelijking met de controlegroep. Vanuit de gedachte dat sepsis gekenmerkt wordt door een overmatige immuunrespons, resulterend in orgaanschade en verhoogd risico op overlijden, waren de interventies met name gericht op onderdrukking van het immuunsysteem. Deze interventies varieerden van remming van allerlei specifieke aspecten van de afweerrespons – bijvoorbeeld antistoffen tegen bepaalde cytokines – tot meer algemene immuunsuppressie – met bijvoorbeeld corticosteroïden – maar leidden niet tot een verbetering van de prognose van patiënten met sepsis. De enorme vooruitgang in de inzichten in de pathofysiologie van sepsis vertaalt zich tot nu toe dus niet in nieuwe behandelingen.

Een ongewenste consequentie hiervan is dat de klinische ontwikkeling van nieuwe interventies voor de behandeling van sepsis vrijwel tot stilstand is gekomen. Enerzijds snakt het veld naar een effectieve therapie met een relevante impact op de prognose van patiënten met sepsis. Anderzijds is het ook begrijpelijk dat iedereen op z’n hoede is als er een keer positieve bevindingen van een interventie bij sepsis worden gepubliceerd. De meest recente hype waren de veelbelovende resultaten van een cocktail van vitamine C, thiamine en corticosteroïden.1 Er wordt nu gedacht dat deze publicatie frauduleus is.2 De gunstige effecten konden dan ook niet worden gereproduceerd.3 Er blijft dus scepsis met betrekking tot een nieuwe therapie voor sepsis.

Betere overleving met Chinese kruiden?

Elders in het NTvG staat een beknopte weergave van de EXIT-SEP-trial, waarin werd onderzocht of het Chinese kruidenpreparaat Xuebijing (XBJ) de mortaliteit bij patiënten met sepsis verlaagt.4 Ook deze EXIT-SEP-trial roept vele vragen op.

XBJ, ontwikkeld door professor Wang Jinda, is gestoeld op therapeutische concepten uit de tijd van de Qing-dynastie. Het bestaat uit een mengsel van 5 Chinese kruiden met 162 verschillende chemische componenten,5,6 waarvan er 104 biologisch actief zijn.7 Het is dan ook niet verwonderlijk dat er maar liefst 550 therapeutische aangrijpingspunten geclaimd worden en dat er vele verschillende therapeutische effecten aan XBJ worden toegeschreven,8 onder andere de onderdrukking van inflammatie, stollingsactivatie en oxidatieve stress. Via onduidelijke mechanismen zou XBJ beschermende effecten op het endotheel hebben en zowel de hyposensitieve als de hypersensitieve immuunrespons reguleren.8 Dat staat in een meta-analyse waarvan de auteurs zelf aangeven dat veel van de geanalyseerde studies van matige kwaliteit zijn en dat het risico op publicatiebias onduidelijk is.8

In de EXIT-SEP-trial werden de patiënten intraveneus behandeld met 100 ml XBJ per dag gedurende 5 dagen. Omdat niet duidelijk is welke componenten of bestanddelen van de 5 verschillende kruiden verantwoordelijk zijn voor de therapeutische effecten, weten we niet wat de daadwerkelijke dosis van de werkzame stoffen was. Bovendien variëren de concentraties van de verschillende bestanddelen aanzienlijk.7

De EXIT-SEP-trial

Op de opzet van de EXIT-SEP-trial is niet veel aan te merken. De statistische power is adequaat, er namen meerdere centra deel en het onderzoek werd dubbelblind en placebo-gecontroleerd uitgevoerd. De uitvoer van de studie komt valide over en de klinische resultaten lijken vergelijkbaar met de Nederlandse situatie. Ook in Nederland is de IC-sterfte onder patiënten met sepsis rond de 18% en de ziekenhuissterfte circa 24%.9 In de EXIT-SEP-trial was de ziekte-ernst laag, met een gemiddelde APACHE-II score van 12; slechts circa de helft van de patiënten was in shock of aan de beademing. Eerdere sepsistrials selecteerden juist patiënten die zieker waren. De grootte van het therapeutisch effect op de overleving – een verbetering met 7,3 procentpunt (95%-BI: 3,4-11,2) – lijkt ook plausibel.

Tekortkomingen

De EXIT-SEP-studie heeft ook een aantal tekortkomingen. Patiënten ouder dan 75 jaar werden geëxcludeerd, terwijl zij juist een aanzienlijk deel van de patiëntenpopulatie met sepsis vormen. In Nederland is ruim een kwart van de patiënten die met sepsis op de IC komen ouder dan 75 jaar.9 Gezien de eerdergenoemde onduidelijkheden omtrent het werkingsmechanisme van XBJ is het teleurstellend dat de keuze van secundaire uitkomstmaten geen inzicht geven in welk specifiek proces wordt beïnvloed door XBJ. De verbetering in SOFA- en APACHE-II-score was bij de met XBJ behandelde patiënten na 3 dagen vergelijkbaar en na 6 dagen marginaal beter (SOFA-score: 0,7 punt lager; APACHE-II-score: 0,5 punt lager) dan in de placebogroep. Het blijft onduidelijk of er een orgaanspecifiek therapeutisch effect is en of hieruit het overlevingsvoordeel verklaard zou kunnen worden.

Voor een studie van deze omvang wordt normaliter gerapporteerd of er een centrumeffect is, om uit te sluiten dat de uiteindelijke resultaten grotendeels bepaald worden door één groot centrum. Deze informatie is niet beschikbaar. De studie is alleen in China uitgevoerd; theoretisch gezien zouden genetische verschillen de effecten van het middel kunnen beïnvloeden.

De onderzoekers melden verder dat vroegtijdige toediening een van de succesfactoren zou kunnen zijn, maar zij beschrijven niet of de periode tussen het moment waarop de diagnose ‘sepsis’ werd gesteld en de toediening van de medicatie verband hield met de therapeutische effectiviteit. Na toediening werden afwijkingen die mogelijk het gevolg waren van het natuurlijk beloop van sepsis, niet als bijwerking gerapporteerd. Dit betekent dat een mogelijk nadelig effect van het middel op sepsis-geïnduceerde ontsporingen onopgemerkt kan zijn gebleven.

Hoe gaat het nu verder?

XBJ is sinds 2004 geregistreerd in China en thans worden circa een kwart miljoen Chinese sepsispatiënten per jaar behandeld met dit middel.7 Voor registratie bij de EMA en FDA zijn, uitzonderingen daargelaten, twee onafhankelijke, adequate trials nodig die ieder een overtuigend gunstig effect laten zien. Gezien de potentiële genetische invloed is een multinationale studie noodzakelijk. Een botanisch product als XBJ zal gezien worden als een medicijn en dat betekent dat er ook eisen aan de productie en de producteigenschappen gesteld zullen worden.

Conclusie

De resultaten van de EXIT-SEP-trial zijn veelbelovend, maar er zijn ook relevante tekortkomingen. Om een algemene toepasbaarheid vast te stellen, is een internationale trial noodzakelijk die de resultaten van de EXIT-SEP-trial bevestigt. Als daarmee opnieuw een gunstig effect op de overleving wordt aangetoond, moeten er nog meerdere barrières genomen worden voordat dit botanische middel beschikbaar kan komen voor patiënten buiten China.