Zwangerschap(swens) bij hyper- en hypothyreoïdie
Open

Stand van zaken
15-04-2001
E.P.M. Corssmit, W.M. Wiersinga, K. Boer en M.F. Prummel

- Zwangerschap gaat gepaard met veranderingen in de schildklierfunctie: ten gevolge van de toename van thyroxinebindend globuline en het schildklierstimulerende humaan choriongonadotrofine (hCG) stijgen de concentraties totaal thyroxine (T4) en totaal trijodothyronine (T3) in het eerste trimester van de zwangerschap. Het vrij T4 daalt licht in de laatste fase van de zwangerschap.

- De ziekte van Graves is de voornaamste oorzaak van hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap. Hoewel bij een reeds bekende ziekte van Graves definitieve therapie te overwegen valt, is medicamenteuze behandeling, evenals bij een tijdens de zwangerschap ontdekte ziekte van Graves, een goede keus.

- De medicamenteuze behandeling van hyperthyreoïdie bestaat uit monotherapie met thyreostatica, waarbij het aan te bevelen is de dosis af te stemmen op een concentratie van vrij T4 in het hoog-normale en van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) in het laag-normale gebied om de kans op foetale hypothyreoïdie zo laag mogelijk te houden.

- Transplacentaire passage van maternale TSH-receptorstimulerende antistoffen kan foetale hyperthyreoïdie veroorzaken. Een andere oorzaak van maternale hyperthyreoïdie is ‘voorbijgaande zwangerschapsthyreotoxicose’, hetgeen samenhangt met de verhoogde hCG-spiegels in het begin van de zwangerschap. Vrijwel steeds komt hierbij hyperemesis gravidarum voor.

- Hypothyreoïdie gedurende de zwangerschap leidt tot negatieve gevolgen voor de foetus. De hypothyreoïdie dient, indien bekend vóór de zwangerschap, vóór de conceptie gecorrigeerd te worden (streef-TSH: 1 mU/l). Indien hypothyreoïdie wordt ontdekt tijdens de zwangerschap, dient zo snel mogelijk met levothyroxinetoediening gestart te worden.

- Bij een bestaande hypothyreoïdie is vaak al tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een verhoging van de levothyroxinedosis nodig met circa 25-50, mogelijk door een toegenomen behoefte. Een adequate serum-T4-concentratie is namelijk nodig voor de foetale hersenontwikkeling.

Zie ook het artikel op bl. 713.

Schildklieraandoeningen komen vaak voor, met name bij vrouwen. De incidentie van hyperthyreoïdie is circa 3/1000 vrouwen/jaar, die van hypothyreoïdie circa 2/1000 vrouwen/jaar. Veel van deze vrouwen zijn in de vruchtbare periode van hun leven en het is dan ook geen zeldzaamheid dat een patiënte met een behandelde schildklierziekte een zwangerschapswens uitspreekt. Daarnaast blijkt dat circa 0,1 van de zwangeren een nog niet ontdekte hyperthyreoïdie heeft en eenzelfde percentage een nieuw gediagnosticeerde hypothyreoïdie.1 Er bestaat veel onzekerheid over hoe te handelen bij een vrouw met een schildklierziekte en een zwangerschapswens. In dit caput trachten wij tot aanbevelingen te komen die zoveel mogelijk zijn gebaseerd op gepubliceerde wetenschappelijke literatuur.

de schildklierfunctie tijdens de normale zwangerschap

De belangrijkste veranderingen in de markers van de schildklierfunctie zijn weergegeven in tabel 1 en de figuur.2 3 Tijdens de normale zwangerschap nemen de plasmaconcentraties van totaal thyroxine (T4) en trijodothyronine (T3) toe als gevolg van een door oestrogeen geïnduceerde stijging van het thyroxinebindend globuline.4 In het tweede en derde trimester van de zwangerschap wordt meestal een daling gezien van de concentratie vrij T4 van circa 10-15.3 4 De concentratie van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) verandert echter niet, zodat de oorzaak van deze geringe daling van het vrije T4 niet geheel duidelijk is. Gespeculeerd zou kunnen worden dat dit een vorm van ‘non-thyroidal illness’ is, die leidt tot energieconservering.3 Deze veranderingen spelen zich overigens bij de meeste vrouwen af binnen de normale grenzen. Verder wordt vaak een voorbijgaande daling van de plasma-TSH-concentratie gezien in het eerste trimester van de zwangerschap. Deze is het gevolg van het door de placenta geproduceerde humaan choriongonadotrofine (hCG), dat alleen bij zeer hoge concentraties (zoals tijdens de zwangerschap) in competitie kan zijn met TSH voor binding aan de TSH-receptor.5-7 Soms loopt de fysiologie iets uit de hand, zoals bij voorbijgaande zwangerschapsthyreotoxicose. De stijging van het hCG in het eerste trimester leidt bij circa 2-3 van alle zwangerschappen, in het bijzonder bij meerlingzwangerschappen, tot (subklinische) hyperthyreoïdie. Het onderscheid met een beginnende andere vorm van hyperthyreoïdie is niet altijd even gemakkelijk; met name een (recidiverende) ziekte van Graves dient overwogen te worden. Bepaling van TSH-receptorstimulerende antistoffen kan hierbij van nut zijn. Verder zijn de veranderingen bij voorbijgaande zwangerschapsthyreotoxicose, in tegenstelling tot bij de meeste andere vormen van hyperthyreoïdie, van tijdelijke aard en behoeven ze geen therapie.4 8 Vaak komt hierbij ook hyperemesis gravidarum voor. Gepostuleerd wordt dat hCG, mogelijk via inductie van oestradiol, braken veroorzaakt.4 9

De foetale schildklier wordt in het eerste trimester aangelegd. Na 8-10 weken zijn er foetale schildklierfollikels aanwezig en komt de T4-productie op gang.2 De TSH-receptor wordt pas na 20-25 weken zwangerschap functioneel.10 In het algemeen wordt aangenomen dat de foetale schildklier ongeveer halverwege de zwangerschap voldoende ontwikkeld en gestimuleerd is om bij te gaan dragen aan de foetale schildklierhormoonvoorziening. Vóór die tijd is de foetus afhankelijk van maternaal schildklierhormoon. Het is tot op heden niet geheel duidelijk in welke mate T4 en T3 de placenta passeren, doch waarschijnlijk niet in grote mate.

hyperthyreoïdie en zwangerschapswens

Hierbij gaat het meestal om een vrouw met een Graves-hyperthyreoïdie, hoewel ook andere vormen van hyperthyreoïdie op de vruchtbare leeftijd voor kunnen komen. Men kan in geval van zwangerschapswens denken aan een definitieve behandeling, maar hieraan kleven nadelen. Hoewel de hyperthyreoïdie vrijwel altijd snel en afdoende behandeld kan worden met strumectomie, is deze ingreep niet zonder complicaties. Na behandeling met radioactief jodium wordt aanbevolen een zwangerschap minimaal 6 maanden uit te stellen (richtlijn Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde).11 Bij follow-uponderzoeken van 33 kinderen van moeders die 0-9 jaar vóór de zwangerschap behandeld waren met radioactief jodium bleken deze kinderen geen cytogenetische afwijkingen te hebben.12 Vooral bij de ziekte van Graves is een eenmalige toediening van natriumjodide-131 (131I) niet altijd afdoende, hetgeen leidt tot een verder uitstel van een zwangerschap, wat met name bij de oudere vrouwen nadelig kan zijn.

Een derde mogelijkheid - medicamenteuze therapie tijdens de zwangerschap - heeft minder bekendheid en wordt vaak niet overwogen uit angst voor door thyreostatica geïnduceerde congenitale misvormingen. In het verleden is thyreostaticagebruik door de moeder geassocieerd geweest met aplasia cutis,13 doch later onderzoek kon een samenhang niet bevestigen.14 Tevens is gebleken dat de mentale en psychomotorische ontwikkeling van kinderen die in utero aan thryeostatica geëxposeerd waren normaal is.8 15 16 Om die reden wordt het gebruik van thyreostatica gezien als een goede keus bij een zwangerschapswens en zeker bij een bestaande zwangerschap. Hierbij bestaat er een lichte voorkeur voor propylthiouracil boven thiamazol, aangezien propylthiouracil in een veel lager percentage in de borstvoeding terechtkomt.17 18 Wel is het van groot belang de dosis van het thyreostaticum tijdens de zwangerschap aan te passen en zo laag mogelijk te houden. Daarom is het gebruik van de combinatie met thyroxinesuppletie gecontraïndiceerd. Zowel propylthiouracil als thiamazol passeert namelijk de placenta, terwijl thyroxine dit waarschijnlijk niet in grote mate doet. Hoge doses thyreostatica zouden daarom tot foetale hypothyreoïdie kunnen leiden. Om dit te voorkomen bestaat de behandeling uit monotherapie met een thyreostaticum.

Hoewel uiteraard gestreefd wordt naar een zo laag mogelijke dosis, zijn met name de maternale schildklierwaarden in het bloed een goede maat voor het inschatten van het risico op foetale hyperthyreoïdie.19 De dosis thyreostaticum waarbij de maternale concentraties van vrij T4 in het bovenste eenderde gebied van de normaalwaarden worden gehouden maakt de kans op foetale hypothyreoïdie zeer klein, maar sluit deze niet geheel uit.20-22 In de praktijk wordt gestreefd naar een TSH-waarde in het laag-normale gebied en een waarde van vrij T4 in het hoog-normale (tabel 2). Meestal zijn hiervoor vrij lage doseringen propylthiouracil of thiamazol voldoende. Met name geldt dit voor de ziekte van Graves, die immers tijdens de tweede helft van de zwangerschap een sterke neiging tot remissie vertoont. Bij deze patiënten is in het derde trimester vaak een zeer lage dosis van 25-75 mg propylthiouracil voldoende en sommige vrouwen behoeven dan zelfs geen thyreostatica meer.

De invloed van TSH-receptorautoantistoffen.

De ziekte van Graves wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van autoantistoffen gericht tegen de TSH-receptor. De zogenaamde TSH-receptorstimulerende immunoglobulinen (TSI) veroorzaken de hyperthyreoïdie, doch bij veel patiënten komen daarnaast ook TSH-receptorblokkerende autoantistoffen voor. Mogelijk bepaalt de verhouding tussen beide vormen de ernst van de hyperthyreoïdie. In Nederland wordt de titer van TSH-receptorautoantistoffen bepaald door de mate van verdringing van met natriumjodium-125 (125I) gelabeld TSH van een varkens-TSH-receptor door immunoglobulinen uit patiëntenserum (TSH-bindende inhiberende immunoglobulinen (TBII)) te meten. Beide vormen van antistoffen verdringen 125I-TSH van de TSH-receptor en dus maakt deze test geen onderscheid tussen stimulerende en blokkerende antistoffen. TSH-receptorautoantistoffen verdwijnen vaak als de ziekte van Graves in remissie is gegaan, doch niet altijd: als de stimulerende en blokkerende antistoffen in evenwicht zijn, resulteert dit ook in euthyreoïdie. Verder kunnen ze aanwezig blijven na een behandeling met 131I of een strumectomie, ook als die ablatieve behandeling heeft geresulteerd in hypothyreoïdie. Voor de patiënt heeft dit weinig betekenis, behalve tijdens een zwangerschap. Immunoglobulinen passeren namelijk de placenta en de TSH-receptorautoantistoffen kunnen de functie van de foetale schildklier beïnvloeden. Indien de titer hoog genoeg is, kan er zo een foetale en/of neonatale hyperthyreoïdie ontstaan of in zeldzame gevallen zelfs een hypothyreoïdie.23

Foetale hyperthyreoïdie.

Foetale hyperthyreoïdie treedt bij circa 1 van de neonaten van moeders met de ziekte van Graves op en kenmerkt zich door foetale tachycardie (> 160/min), groeiachterstand en soms een struma (hetgeen kan leiden tot uitdrijvingsproblemen).24 De sterfte bedraagt circa 20. Foetale hyperthyreoïdie treedt pas op in het derde zwangerschapstrimester, wanneer de transplacentaire TSI-passage maximaal is en de foetale TSH-receptor functioneel is geworden. Soms wordt de hyperthyreoïdie pas post partum vastgesteld. Deze vorm van neonatale hyperthyreoïdie is tijdelijk, daar de maternale TSI in 2-3 maanden door de neonaat geklaard worden.

Het blijkt dat het risico op deze zeldzame, maar ernstige complicatie van maternale Graves-hyperthyreoïdie redelijk is in te schatten door de TBII-titer in het eerste trimester te meten. Deze bepaling dient uitgevoerd te worden bij iedere zwangere met een Graves-hyperthyreoïdie nu of in het verleden. Hoewel het risico wellicht pas verhoogd is bij een titer van > 40 U/l, lijkt het raadzaam onderzoek naar foetale hyperthyreoïdie te verrichten bij een titer van > 15 U/l.24 In die gevallen dient de zwangerschap door een gynaecoloog begeleid te worden met speciale aandacht voor foetale tachycardie (hartfrequentie > 160 slagen/min) en strumavorming. In verband met dit laatste is het raadzaam een echografie te verrichten rond de 32e week. Direct na de geboorte dient de neonaat door een kinderarts klinisch en biochemisch gecontroleerd te worden op hyper- en hypothyreoïdie.

De behandeling van deze zeldzame foetale hyperthyreoïdie is mogelijk, maar lastig. Hogere doses propylthiouracil (nu wel in combinatie met levothyroxine om maternale hypothyreoïdie te voorkomen) kunnen de foetale schildklier remmen. In het algemeen kan volstaan worden met monitoring van de foetale hartslag. Indien hiermee onvoldoende diagnostische zekerheid verkregen wordt, kan in zeer zeldzame gevallen een punctie van de navelstreng overwogen worden ter bepaling van de foetale schildklierstatus, hetgeen uiteraard niet zonder risico's is.25

Post-partumperiode en borstvoeding.

Vanwege de zeer hoge kans op een verergering van de hyperthyreoïdie post partum, kan na de bevalling meestal weer begonnen worden met de gewone combinatietherapie. Propylthiouracil heeft de voorkeur boven thiamazol indien borstvoeding wordt gegeven, daar propylthiouracil voor < 0,1 in de moedermelk terechtkomt. Doses tot 300 mg beïnvloeden de neonatale schildklierfunctie niet.18

hypothyreoïdie en zwangerschapswens

Het mechanisme waardoor maternale hypothyreoïdie tot foetale afwijkingen leidt, is niet geheel duidelijk: congenitale afwijkingen bij de foetus of neonaat reflecteren mogelijk afwezige of lage foetale schildklierhormoonspiegels in de periode voordat de foetale schildklier gaat functioneren. Zo blijkt dat met name het nageslacht van hypothyreote zwangere vrouwen bij wie pas later in de zwangerschap thyroxine toegediend werd congenitale afwijkingen heeft.26 27 Dit is te meer van belang, daar recente onderzoeken een verband hebben gevonden tussen het intelligentiequotiënt en de mentale ontwikkelingsscore van het nageslacht en het bestaan van maternale (sub)klinische hypothyreoïdie in het eerste trimester van de zwangerschap.28-30

Onder normale omstandigheden neemt de maternale thyroxineproductie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toe. Juist in deze periode is de foetus waarschijnlijk volledig afhankelijk van de moeder voor de schildklierhormoonvoorziening. Bij een behandelde hypothyreote moeder is het dan ook meestal noodzakelijk om de substitutiedosis met 25-50 te verhogen,31 waarbij gestreefd moet worden naar een laag-normale TSH-waarde van ongeveer 1 mU/l (zie tabel 2). Tijdens de zwangerschap wordt aangeraden de vrouw elke 4-6 weken te controleren en de levothyroxinedosis aan te passen op geleide van de plasma-TSH-waarde. Na de bevalling wordt de dosis teruggebracht tot het oude niveau. Om dezelfde reden is het raadzaam levothyroxine toe te dienen aan vrouwen met een subklinische hypothyreoïdie, ook als er geen klachten zijn. Er is geen consensus om iedere zwangere te screenen op subklinische hypothyreoïdie, maar bij bepaalde groepen wordt wel aangeraden de TSH-concentratie te bepalen (‘case finding’). Dit geldt voor alle zwangeren die in het verleden behandeld zijn geweest voor een Graves-hyperthyreoïdie (dan dient ook de TBII-titer bepaald te worden); verder bij vrouwen met een positieve familieanamnese voor schildklierziekten of bij het bestaan van andere auto-immuunziekten, in het bijzonder type-1-diabetes mellitus, omdat die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van een subklinische hypothyreoïdie, zelfs als er vóór de conceptie euthyreoïdie bestond.32

Onbehandelde hypothyreote vrouwen hebben vaak anovulatoire cycli en zijn dus relatief onvruchtbaar. Hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap komt dan ook zelden voor. De geschatte prevalentie bedraagt circa 0,3-0,7.4 Indien er toch een zwangerschap ontstaat bij een onbehandelde hypothyreoïdie, bestaat er een verhoogd risico op een miskraam, zwangerschapshypertensie, congenitale afwijkingen en neurologische disfunctie bij de neonaat. De perinatale sterfte bedraagt dan circa 20.33

conclusie

De veranderingen in de schildklierfunctie tijdens de zwangerschap en de overlap van symptomen passend bij zowel dysthyreoïdie als de zwangerschap op zich maken het niet altijd even gemakkelijk om schildklierdisfunctie te diagnosticeren. Gezien de gevolgen van hyper- en hypothyreoïdie voor zowel de moeder als het kind is het belangrijk de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen en met therapie te starten.

Literatuur

  1. Roti E, Minelli R, Salvi M. Clinical review 80: managementof hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant woman. J ClinEndocrinol Metab 1996;81:1679-82.

  2. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetalthyroid function. N Engl J Med 1994;331:1072-8.

  3. Berghout A, Endert E, Ross A, Hogerzeil HV, Smits NJ,Wiersinga WM. Thyroid function and thyroid size in normal pregnant womenliving in an iodine replete area. Clin Endocrinol (Oxf)1994;41:375-9.

  4. Glinoer D. The regulation of thyroid function inpregnancy. Endocr Rev 1997;18:404-33.

  5. Fradkin JE, Eastman RC, Lesniak MA, Roth J. Specificityspillover at the hormone receptor-exploring its role in human disease. N EnglJ Med 1989;320:640-5.

  6. Ballabio M, Poshyachinda M, Ekins RP. Pregnancy-inducedchanges in thyroid function: role of human chorionic gonadotropin as putativeregulator of maternal thyroid. J Clin Endocrinol Metab1991;73:824-31.

  7. Yoshimura M, Nishikawa M, Horimoto M, Yoshikawa N,Sawaragi S, Horikoshi Y, et al. Thyroid stimulating activity of humanchorionic gonadotropin in sera of normal pregnant women. Acta Endocrinol1990;123:277-81.

  8. Messner PM, Hauffa BP, Olbricht T, Benker G, Kotulla P,Reinwein D. Antithyroid drug treatment of Graves' disease in pregnancy:long-term effects on somatic growth, intellectual development and thyroidfunction of the offspring. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;123:311-6.

  9. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM.The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism ofhyperemesis gravidarum. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1333-7.

  10. Chopra IJ. Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid1992;2:161-3.

  11. Schlumberger M, De Vathaire F, Ceccarelli C, Delisle MJ,Francese C, Couette JE, et al. Exposure to radioactive iodine-131 forscintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancerpatients. J Nucl Med 1996;37:606-12.

  12. Einhorn J, Hulten M, Lindsten J, Wicklund H, ZetterqvistP. Clinical and cytogenetic investigation in children of parents treated withradioiodine. Acta Radiol Ther Phys Biol 1972;11:193-208.

  13. Milham jr S. Scalp defects in infants of mothers treatedfor hyperthyroidism with methimazole or carbimazole during pregnancy.Teratology 1985;32:321.

  14. Emerson CH. Thyroid disease during and after pregnancy.In: Braverman LE, Utiger RD, editors. The thyroid. Philadelphia:Lippincott-Raven; 1996. p. 1021-31.

  15. McCarroll AM, Hutchinson M, McAuley R, Montogomery DA.Long-term assessment of children exposed in utero to carbimazole. Arch DisChild 1976;51:532-6.

  16. Burrow GN, Klatskin EH, Genel M. Intellectual developmentin children whose mothers received propylthiouracil during pregnancy. Yale JBiol Med 1978;51:151-6.

  17. Azizi F. Effect of methimazole treatment of maternalthyrotoxicosis on thyroid function in breast-feeding infants. J Pediatr1996;128:855-8.

  18. Cooper DS. Antithyroid drugs: to breast-feed or not tobreast-feed. Am J Obstet Gynecol 1987;157:234-5.

  19. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects ofpropylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers withGraves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab1997;82:3633-6.

  20. Davis LE, Lucas MJ, Hankins GD, Roark ML, Cunningham FG.Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989;160:63-70.

  21. Momotami N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K.Antithyroid drug therapy for Graves' disease during pregnancy. Optimalregimen for fetal thyroid status. N Engl J Med 1986;315:24-8.

  22. Burrow GN. Hyperthyroidism during pregnancy. N Engl J Med1978;298:150-3.

  23. McKenzie JM, Zakarija M. Fetal and neonatalhyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies.Thyroid 1992;2:161-3.

  24. Laurberg P, Nygaard B, Glinoer D, Grussendorf M, OrgiazziJ. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in pregnancy: results ofan evidence-based symposium organized by the European Thyroid Association.Eur J Endocrinol 1998;139:584-6.

  25. Porreco RP, Bloch CA. Fetal blood sampling in themanagement of intrauterine thyrotoxicosis. Obstet Gynecol1990;76:509-12.

  26. Calvo R, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale deEscobar G. The rat placenta and the transfer of thyroid hormones from themother to the fetus: effect of maternal thyroid status. Endocrinology1992;131:357-65.

  27. Contempre B, Jauniaux E, Calvo R, Jurkovic D, Campbell S,Escobar GM de. Detection of thyroid hormones in human embryonic cavitiesduring the third trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab1993;77:1717-22.

  28. Smit BJ, Kok JH, Vulsma T, Briet JM, Boer K, WiersingaWM. Neurologic development of the newborn and young child in relation tomaternal thyroid function. Acta Paediatr 2000;89:291-5.

  29. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ,Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequentneuropsycological development of the child. N Engl J Med1999;341:549-55.

  30. Pop VJ, Kuijpens JL, Baar AL van, Verkerk G, Son MM van,Vijlder JJ de, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during earlypregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy.Clin Endocrinol 1999;50:149-55.

  31. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA. Increased needfor thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl JMed 1990;323:91-6.

  32. Thys M, Siquet M, Hennen G. Grossesse, fonctionsthyreoidiennes et maladies autoimmunes. Rev Med Liege1992;47:185-99.

  33. Wasserstrum N, Anania CA. Perinatal consequences ofmaternal hypothyroidism in early pregnancy and inadequate replacement. ClinEndocrinol (Oxf) 1995;42:353-8.