Ziekte van Parkinson komt vaker voor dan gedacht
Open

Resultaten van het ERGO-onderzoek
Onderzoek
15-01-2009
Lonneke M.L. de Lau, Peter J. Koudstaal, Albert Hofman en Monique M.B. Breteler

Doel

Analyseren van de incidentie en de prognose van de ziekte van Parkinson in de algemene bevolking en onderzoeken of subjectieve motorische klachten voorspellende waarde hebben voor het optreden van deze ziekte.

Opzet

Prospectieve cohortstudie.

Methode

Bij 6969 personen van 55 jaar en ouder werd een interview afgenomen, lichamelijk onderzoek gedaan en cognitieve tests uitgevoerd in 3 onderzoeksronden in de periode 1990-1999. Daarnaast was er continue geautomatiseerde gegevensverzameling. Berekend werden leeftijds- en geslachtsspecifieke incidentiecijfers, het relatief risico op dementie en overlijden, en de relatie tussen subjectieve motorische klachten bij aanvang van de studie en het latere risico op de ziekte van Parkinson.

Resultaten

Gedurende het onderzoek werden 67 deelnemers op grond van klinische criteria gediagnosticeerd met de ziekte van Parkinson. Bij 39% van hen was deze diagnose niet eerder gesteld. De incidentie per 1000 persoonsjaren per leeftijdscategorie bedroeg respectievelijk 1,4 (65-74 jaar), 3,3 (75-84 jaar) en 4,3 (85 jaar en ouder). Patiënten met de ziekte van Parkinson kregen significant vaker dementie (hazardratio (HR): 2,80; 95%-BI: 1,79-4,38) en hadden een kortere levensverwachting (HR voor sterfte: 1,83; 95%-BI: 1,47-2,26) dan deelnemers zonder de ziekte. Subjectieve klachten van stijfheid, trillen en een onvast gevoel zonder objectiveerbare symptomen hielden verband met een significant verhoogd risico op een toekomstige diagnose ‘ziekte van Parkinson’.

Conclusies

De ziekte van Parkinson wordt in de algemene bevolking mogelijk niet altijd herkend en gaat gepaard met een hoger risico op dementie en een kortere levensverwachting. Een tekort aan dopamine vroeg in het ziekteproces geeft wellicht al subtiele verschijnselen lang voordat de kenmerkende motorische symptomen optreden.

Inleiding

De ziekte van Parkinson is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening.1 De ziekte kenmerkt zich klinisch door de hoofdsymptomen rusttremor, bradykinesie, rigiditeit en gestoorde houdingsreflexen, met daarnaast stoornissen in onder meer cognitie, stemming en autonome functies.2 Pathologisch-anatomisch onderzoek toont degeneratie van dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra in de hersenstam en de aanwezigheid van lewy-lichaampjes in meerdere regionen van het brein.

Gezien de vergrijzing zal de ziekte van Parkinson steeds meer een sociale en economische belasting voor de samenleving gaan vormen. Betrouwbare schattingen van de frequentie en het beloop van de ziekte in de algemene bevolking zijn daarom van belang. Goede gegevens zijn echter schaars. De meerderheid van de studies naar de prevalentie en de incidentie van de ziekte van Parkinson en de prognose van patiënten met deze aandoening is uitgevoerd binnen ziekenhuispopulaties of gebaseerd op bestaande medische registratiesystemen. Uit epidemiologisch onderzoek is echter gebleken dat de resultaten hiervan niet representatief zijn voor de situatie in de algemene bevolking, doordat patiënten met relatief lichte symptomen ondervertegenwoordigd zijn.3,4

Het doel van deze studie was binnen een groot prospectief bevolkingsonderzoek de incidentie en prognose van de ziekte van Parkinson in de algemene bevolking te onderzoeken. Ook wilden wij nagaan of subjectieve motorische klachten bij het afwezig zijn van objectiveerbare symptomen voorspellende waarde hebben voor het optreden van de ziekte in de volgende jaren.

Onderzoekspopulatie en methoden

Het ERGO-onderzoek

Het ‘Erasmus Rotterdam gezondheid onderzoek’ (ERGO) is een prospectieve cohortstudie onder 7983 inwoners van 55 jaar en ouder van de Rotterdamse wijk Ommoord.5 In de eerste onderzoeksronde (1990-1993) ondergingen alle deelnemers een uitgebreid interview, venapunctie, lichamelijk onderzoek en diverse aanvullende onderzoeken. De deelnemers werden vervolgens zoveel mogelijk opnieuw onderzocht in twee vervolgronden (1993-1994 en 1997-1999). Daarnaast vond continue geautomatiseerde gegevensverzameling plaats via koppeling met bestanden van huisartsen en apothekers.

Dataverzameling

Het interview bij aanvang van de studie bevatte vragen over voedingsgewoonten en medicatiegebruik en daarnaast ook items over subjectieve klachten die doen denken aan parkinsonistische verschijnselen. Aan de deelnemers werd namelijk gevraagd of zij last hadden van stijfheid, trillen van armen of benen, traagheid, een onvast gevoel of vallen.6 In alle onderzoeksronden werden de deelnemers in fasen lichamelijk onderzocht op de ziekte van Parkinson.7,8 In de eerste fase werd gescreend op de parkinsonistische verschijnselen rusttremor, rigiditeit, bradykinesie en gestoorde houdingsreflexen. Personen met tenminste één van deze verschijnselen werden uitgenodigd voor vervolgonderzoek, dat bestond uit een gestructureerde anamnese, neurologische screening en het motorische deel van de ‘Unified Parkinson’s disease rating scale’ (UPDRS).

Als er aanwijzingen waren voor de ziekte van Parkinson, werd de deelnemer vervolgens onderzocht door een ervaren neuroloog. Via de koppeling met huisartsbestanden werd additionele informatie verkregen uit onder meer specialistenbrieven en konden gegevens worden geraadpleegd van deelnemers die niet aan de vervolgonderzoeken konden of wilden deelnemen. ‘Parkinsonisme’ werd gediagnosticeerd in het geval dat een deelnemer zonder antiparkinsonmedicatie minimaal 2 parkinsonistische verschijnselen had, of als tenminste 1 verschijnsel duidelijk verbeterd was nadat met medicijngebruik was gestart. De diagnose ‘ziekte van Parkinson’ werd gesteld als tevens alle mogelijke oorzaken van secundair parkinsonisme waren uitgesloten (dementie, neurolepticagebruik, cerebrovasculaire ziekte of overige neurodegeneratieve aandoeningen, zoals multipele systeematrofie of progressieve supranucleaire verlamming).

Sterftegegevens werden verkregen door koppeling met de gemeentelijke adresbestanden en overlijdensrapporten van huisartsen. Deelnemers werden in alle onderzoeksronden gefaseerd onderzocht op dementie door screening met de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE) en de ‘Geriatric mental state schedule’ (GMS). Als de screeningsuitslag positief was (MMSE < 26 en/of GMS > 0) volgde uitgebreider onderzoek met de ‘Cambridge mental disorders of the elderly examination’ (CAMDEX),9 zo nodig gevolgd door verder diagnostisch onderzoek.

Studiepopulaties

In de eerste onderzoeksronde ondergingen 6969 deelnemers de volledige neurologische screening. Parkinsonisme werd vastgesteld bij 130 personen; bij 99 van hen werd de diagnose ‘ziekte van Parkinson’ gesteld.7 Bij 318 personen werd een vorm van dementie gediagnosticeerd. De studiepopulatie voor het onderzoek naar de incidentie (het ‘incidentiecohort’) bestond uit de 6566 deelnemers die aan het begin van de studie vrij waren van iedere vorm van parkinsonisme en dementie. Van 95 personen van deze studiepopulatie ontbraken interviewgegevens over subjectieve motorische klachten en 433 personen hadden parkinsonistische verschijnselen zonder te voldoen aan de criteria voor parkinsonisme.

Het relatieve sterfterisico werd onderzocht bij de 6969 deelnemers die volledig neurologisch gescreend waren. Daarbij vergeleken wij alle patiënten met de ziekte van Parkinson, gediagnosticeerd bij aanvang van de studie dan wel gedurende de daaropvolgende jaren, met de overige deelnemers. Het relatief risico voor het ontstaan van dementie werd berekend uit de gegevens van de 6651 deelnemers die bij aanvang van de studie nog niet dement waren.

Om de invloed van eventuele zeer vroege uitingen van de ziekte van Parkinson zoveel mogelijk uit te sluiten, werd de relatie tussen subjectieve motorische klachten bij aanvang van het onderzoek en het ontstaan van de ziekte van Parkinson tijdens de follow-upperiode alleen onderzocht bij de 6038 deelnemers uit het incidentiecohort die bij de neurologische screening geheel vrij waren van parkinsonistische verschijnselen.

Data-analyse

Incidentiecijfers voor mannen en vrouwen werden berekend door per leeftijdscategorie van 10 jaar het aantal nieuwe gevallen van de ziekte van Parkinson te delen door het aantal persoonsjaren ‘at risk’. Persoonsjaren werden meegeteld tot het laatste vervolgbezoek, overlijden of het ontstaan van parkinsonisme (inclusief de ziekte van Parkinson), of het optreden van dementie.

Een leeftijdsgecorrigeerde man-vrouwratio werd berekend met proportionele-hazardregressieanalyse volgens Cox. Regressieanalyse volgens Cox werd verder gebruikt voor het berekenen van het relatief risico (uitgedrukt als hazardratio) op dementie en overlijden in vergelijking tot deelnemers zonder de ziekte van Parkinson (gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, roken, opleidingsniveau, woonsituatie en gebruik van antiparkinsonmedicatie). Met deze methode analyseerden wij ook de relatie tussen subjectieve motorische klachten bij aanvang van de studie en het optreden van de ziekte van Parkinson gedurende het onderzoek (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht).

Om te onderzoeken of en in hoeverre een verhoogde sterftekans onder parkinsonpatiënten is toe te schrijven aan een verhoogd risico op dementie, werden de sterfteanalysen tevens gecorrigeerd voor het optreden van dementie, als tijdsafhankelijke variabele. Analysen werden uitgevoerd met de softwarepakketten Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, versie 11.0) en Statistical Analysis Software (SAS, versie 8.2).

Resultaten

Geselecteerde kenmerken van de studiepopulatie bij aanvang van het onderzoek staan in tabel 1. De follow-upperiode duurde van het begin van de studie tot en met het eind van de derde onderzoeksronde, gemiddeld 5,8 jaar. In deze periode werd bij 67 deelnemers op grond van de gehanteerde klinische criteria de diagnose ‘ziekte van Parkinson’ gesteld. Bij 26 van hen (39%) was de ziekte niet eerder gediagnosticeerd. De incidentie per 1000 persoonsjaren per leeftijdscategorie bedroeg respectievelijk 0,3 (55-64 jaar), 1,4 (65-74 jaar), 3,3 (75-84 jaar) en 4,3 (85 jaar en ouder).

De figuur illustreert dat de ziekte van Parkinson een ouderdomsziekte is. De incidentie neemt toe met de leeftijd, zowel bij mannen als vrouwen. De ziekte leek frequenter voor te komen bij mannen, hoewel het verschil – vermoedelijk als gevolg van beperkte aantallen – niet statistisch significant was (leeftijdsgecorrigeerde man-vrouwratio: 1,54; 95%-BI: 0,95-2,51). Patiënten met de ziekte van Parkinson bleken een significant hoger risico op het ontstaan van dementie en een significant kortere levensverwachting te hebben dan deelnemers zonder de ziekte (tabel 2). Na correctie voor het optreden van dementie was het verschil in sterfte minder duidelijk.

Subjectieve motorische klachten die mogelijk pasten bij parkinsonisme werden frequent gemeld. Opvallend is dat zelfs van de deelnemers die bij specifiek hierop gerichte screening geen parkinsonistische verschijnselen vertoonden meer dan de helft (52,1%) desondanks minimaal één van de onderzochte klachten rapporteerde. Tabel 3 toont het verband tussen subjectieve motorische klachten bij aanvang van het onderzoek en het risico om in de daaropvolgende jaren de ziekte van Parkinson te krijgen. Subjectieve klachten over stijfheid, trillen en een onvast gevoel gingen samen met een significant verhoogd risico op een toekomstige diagnose ‘ziekte van Parkinson’, terwijl er geen verband was met klachten over traagheid en vallen.

Leerpunten

  • De prevalentie en incidentie van de ziekte van Parkinson nemen toe als gevolg van de vergrijzing.

  • Wij vonden relatief hoge incidentiecijfers in de algemene bevolking.

  • In de algemene bevolking wordt de ziekte van Parkinson mogelijk niet altijd herkend.

  • De ziekte gaat gepaard met een hoger risico op dementie en een kortere levensverwachting.

  • Mensen met subjectieve klachten van stijfheid, trillen en een onvast gevoel hebben een grotere kans om later de diagnose ‘ziekte van Parkinson’ te krijgen.

Beschouwing

Incidentiecijfers uit eerdere onderzoeken variëren aanzienlijk (0,0-2,3/1000 persoonsjaren onder 60-70 jarigen, 0,2-6,8/1000 persoonsjaren onder 80-plussers), hoewel een onderlinge vergelijking wordt bemoeilijkt door verschillen in leeftijdsopbouw en leeftijdsstrata die binnen studiepopulaties werden gehanteerd. De meerderheid van deze studies was gebaseerd op medische registratiesystemen of dossiers,4,10 terwijl slechts in twee onderzoeken directe screening van de onderzoekspopulatie plaatsvond.11,12 Wij vonden relatief hoge incidentiecijfers, vergelijkbaar met de resultaten van laatstgenoemde twee onderzoeken. Dat is vermoedelijk het gevolg van de intensieve screeningsmethoden.

Veel nieuw gediagnosticeerde patiënten

Prevalentiestudies hebben al aangetoond dat registratiestudies de ware frequentie in de algemene bevolking onderschatten, doordat patiënten die niet bekend zijn bij huisarts of specialist – met waarschijnlijk geringere symptomen – worden gemist.3 Opmerkelijk is het hoge percentage nieuw gediagnosticeerde patiënten in onze studie. Bij 39% van de deelnemers die voldeden aan de klinische criteria voor de ziekte van Parkinson was deze diagnose nog niet eerder gesteld.

Ook in eerdere onderzoeken met directe screening bleek er sprake van een groot aantal deelnemers bij wie de diagnose voor het eerst werd gesteld.11,12 Dit suggereert dat in de algemene bevolking een aanzienlijk deel van de patiënten niet wordt herkend. Wellicht vindt men vaak dat parkinsonistische verschijnselen horen bij het normale verouderingsproces en ziet men ze niet als reden om een arts te raadplegen. Ook is het mogelijk dat de huisarts de symptomen niet herkent, met name in het geval van uitgebreide comorbiditeit.3,4

Verhoogde sterfte, grotere kans op dementie

Een hogere incidentie van de ziekte van Parkinson bij mannen is enkele malen eerder gerapporteerd. Dit verschijnsel hangt mogelijk samen met een verondersteld neuroprotectief effect van oestrogenen.13 Wij vonden een significant verhoogd risico om dement te worden en een significant kortere levensverwachting voor patiënten met de ziekte van Parkinson. Dit is in overeenstemming met bevindingen uit eerdere prognostische studies, die voor het merendeel gebaseerd zijn op klinische patiëntencohorten of bestaande registers.9

Het is de vraag of de resultaten hiervan representatief zijn voor de situatie in de algemene bevolking. Mogelijk zijn patiënten met geringere symptomen en wellicht een ander beloop van de ziekte in deze studies relatief ondervertegenwoordigd, met als gevolg een overschatting van het risico op dementie en overlijden. Het door ons gevonden relatief risico van 2,8 voor het krijgen van dementie is inderdaad laag vergeleken met schattingen uit eerdere studies, die variëren tussen 1,7 en 5,9.14-17 De verhoogde sterfte bij patiënten met de ziekte van Parkinson daarentegen was vergelijkbaar met die uit eerder onderzoek.18-23

Hoewel bekend is dat dementie gepaard gaat met een verhoogde sterftekans, is nauwelijks onderzocht in hoeverre het ontstaan van dementie bij parkinsonpatiënten bijdraagt aan de verkorte levensverwachting.17,20 Wij hebben dit onderzocht door in de sterfteanalysen te corrigeren voor het optreden van dementie als tijdsafhankelijke variabele. Dit resulteerde in een lagere schatting van het relatieve risico, wat erop wijst dat de hogere sterfte onder patiënten met de ziekte van Parkinson inderdaad deels terug te voeren is op een verhoogde kans op dementie.

Vroege verschijnselen

Wij vonden een samenhang tussen enerzijds subjectieve klachten over stijfheid, trillen of een onvast gevoel zonder objectiveerbare parkinsonistische verschijnselen bij aanvang van de studie en anderzijds een significant verhoogd risico om gedurende de follow-up de ziekte van Parkinson te krijgen. Deze bevindingen kunnen erop wijzen dat een tekort aan dopamine vroeg in het ziekteproces al subjectieve of subtiele verschijnselen kan geven, lang voordat de kenmerkende motorische symptomen optreden.

Het is bekend dat de typische klachten en de diagnose van de ziekte van Parkinson worden voorafgegaan door een preklinische fase met verlies van dopaminerge neuronen zonder klinisch manifeste verschijnselen. De exacte duur van deze fase is onbekend, maar geschat wordt dat zeker de helft van de dopaminerge neuronen verloren is gegaan als de eerste ziekteverschijnselen zich openbaren.24 In de periode voorafgaand aan de diagnose is een breed scala aan aspecifieke symptomen beschreven die patiënten kunnen ervaren, zoals depressie, vermoeidheid, angst en pijn,25,26 maar ook meer specifieke verschijnselen als stoornissen in het reukvermogen.27 Ook onze resultaten suggereren dat de preklinische fase van de ziekte niet geheel asymptomatisch verloopt.

Deze bevindingen zijn interessant in het licht van de groeiende belangstelling voor potentiële neuroprotectieve therapieën die het proces van dopaminerge neurodegeneratie tot stilstand zouden kunnen brengen. Omdat dergelijke behandelingen waarschijnlijk de meeste winst opleveren als men er tijdig mee start, is het zaak de ziekte van Parkinson al in de vroegste stadia te herkennen.28 Mogelijke preklinische markers staan daarom volop in de belangstelling.24,27,29 Een vragenlijst over subjectieve motorische klachten zou een eenvoudige en goedkope initiële stap kunnen zijn in de vroegdiagnostiek van patiënten met de ziekte van Parkinson.

De huisartsen en apothekers in de wijk Ommoord verleenden medewerking aan dit onderzoek.

Literatuur

  1. Nussbaum RL, Ellis CE. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2003;348:1356-64.

  2. Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, Goetz CG, Lang AE, McKeith I, et al. Movement Disorders Society Scientific Issues Committee report: SIC Task Force appraisal of clinical diagnostic criteria for Parkinsonian disorders. Mov Disord. 2003;18:467-86.

  3. De Rijk MC, Tzourio C, Breteler MM, Dartigues JF, Amaducci L, Lopez-Pousa S, et al. Prevalence of parkinsonism and Parkinson’s disease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. European Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:10-5.

  4. De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006;5:525-35.

  5. Van den Ouweland FA, Grobbee DE, de Jong PT, Hofman A. Oorzaken en preventie van chronische ziekten bij ouderen; het Erasmus Rotterdam gezondheid en ouderen (ERGO)-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:574-7.

  6. De Lau LM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Subjective complaints precede Parkinson disease: the Rotterdam study. Arch Neurol. 2006;63:362-5.

  7. De Rijk MC, Breteler MM, Graveland GA, Ott A, van der Merche FGA, Hofman A. De prevalentie van parkinsonisme en de ziekte van Parkinson bij ouderen; het ERGO-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:196-200.

  8. De Lau LM, Giesbergen PC, de Rijk MC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Incidence of parkinsonism and Parkinson disease in a general population: the Rotterdam Study. Neurology. 2004;63:1240-4.

  9. De Lau LM, Schipper CM, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Prognosis of Parkinson disease: risk of dementia and mortality: the Rotterdam Study. Arch Neurol. 2005;62:1265-9.

  10. Twelves D, Perkins KS, Counsell C. Systematic review of incidence studies of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2003;18:19-31.

  11. Baldereschi M, di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, et al. Parkinson’s disease and parkinsonism in a longitudinal study: two-fold higher incidence in men. ILSA Working Group. Italian Longitudinal Study on Aging. Neurology. 2000;55:1358-63.

  12. Benito-León J, Bermejo-Pareja F, Morales-González JM, Porta-Etessam J, Trincado R, Vega S, et al. Incidence of Parkinson disease and parkinsonism in three elderly populations of central Spain. Neurology. 2004;62:734-41.

  13. Saunders-Pullman R. Estrogens and Parkinson disease: neuroprotective, symptomatic, neither, or both? Endocrine. 2003;21:81-7.

  14. Hobson P, Meara J. Risk and incidence of dementia in a cohort of older subjects with Parkinson’s disease in the United Kingdom. Mov Disord. 2004;19:1043-9.

  15. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sørensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003;60:387-92.

  16. Marder K, Tang MX, Côté LJ, Stern Y, Mayeux R. The frequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinson’s disease. Arch Neurol. 1995;52:695-701.

  17. Levy G, Tang MX, Louis ED, Côté LJ, Alfaro B, Mejia H, et al. The association of incident dementia with mortality in PD. Neurology. 2002;59:1708-13.

  18. Herlofson K, Lie SA, Arsland D, Larsen JP. Mortality and Parkinson disease: a community based study. Neurology. 2004;62:937-42.

  19. Fall PA, Saleh A, Fredrickson M, Olsson JE, Granérus AK. Survival time, mortality, and cause of death in elderly patients with Parkinson’s disease: a 9-year follow-up. Mov Disord. 2003;18:1312-6.

  20. Louis ED, Marder K, Côté LJ, Tang MX, Mayeux R. Mortality from Parkinson disease. Arch Neurol. 1997;54:260-4.

  21. Hely MA, Morris JG, Traficante R, Reid WG, O’Sullivan DJ, Williamson PM. The Sydney multicentre study of Parkinson’s disease: progression and mortality at 10 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:300-7.

  22. Hughes TA, Ross HF, Mindham RH, Spokes EG. Mortality in Parkinson’s disease and its association with dementia and depression. Acta Neurol Scand. 2004;110:118-23.

  23. Elbaz A, Bower JH, Peterson BJ, Maraganore DM, McDonnell SK, Ahlskog JE, et al. Survival study of Parkinson disease in Olmsted County, Minnesota. Arch Neurol. 2003;60:91-6.

  24. Wolters EC, Francot C, Bergmans P, Winogrodzka A, Booij J, Berendse HW, et al. Preclinical (premotor) Parkinson’s disease. J Neurol. 2000;247 Suppl 2:II103-9.

  25. Leentjens AF, van den Akker M, Metsemakers JF, Lousberg R, Verhey FR. Higher incidence of depression preceding the onset of Parkinson’s disease: a register study. Mov Disord. 2003;18:414-8.

  26. Gonera EG, van ‘t Hof M, Berger HJ, van Weel C, Horstink MW. Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1997;12:871-6.

  27. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, van Eck-Smit BL, Wolters ECh, Berendse HW. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2004;56:173-81.

  28. Stern MB. The preclinical detection of Parkinson’s disease: ready for prime time? Ann Neurol. 2004;56:169-71.

  29. Michell AW, Lewis SJ, Foltynie T, Barker RA. Biomarkers and Parkinson’s disease. Brain. 2004;127(Pt 8):1693-705.