Vrouwen en hart- en vaatziekten
Open

Stand van zaken
16-09-2006
M.A. Sluman, M.C. Verhaar, E.E. van der Wall en H.E. Westerveld

- Er sterven meer vrouwen dan mannen aan hart- en vaatziekten; bij vrouwen is de sterfte aan hart- en vaatziekten 1,5 keer zo groot als de sterfte aan kanker.

- De pathofysiologie van coronaire hartziekten kent vrouwspecifieke aspecten, zoals fragielere coronairvaten en het vaker vóórkomen van ischemie door afwijkingen in de microcirculatie.

- Bij acute coronairsyndromen hebben vrouwen vaker dan mannen aspecifieke symptomen, zoals dyspnoe, nausea en vermoeidheid.

- Wat betreft diagnostiek kan de interpretatie van het inspannings-ecg moeilijk zijn en sluit een normaal coronairangiogram cardiale afwijkingen niet uit.

- Bij vrouwen met een hoog cardiovasculair risico, klinische aanwijzingen voor ischemie en een normaal (inspannings-)ecg en angiogram valt aanvullende diagnostiek zoals myocardperfusiescintigrafie te overwegen.

- Vrouwen worden minder vaak dan mannen volgens de richtlijnen behandeld en hun prognose na een infarct of een coronaire interventie is slechter.

- Vrouwspecifieke problemen als zwangerschapshypertensie of -diabetes bieden de mogelijkheid een verhoogd cardiovasculair risico vroeg te herkennen en te behandelen.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2018-22

In Nederland sterven elke dag 68 vrouwen en 63 mannen aan hart- en vaatziekten en er sterven 1,5 keer zoveel vrouwen aan hart- en vaatziekten als aan kanker (www.hartstichting.nl). Toch worden hart- en vaatziekten door veel vrouwen en hun artsen niet als hun belangrijkste risico gezien.1 Vrouwen met cardiovasculaire ziekten melden zich later bij een arts dan mannen en de cardiovasculaire problematiek wordt minder snel herkend.2 Bij vrouwen wordt vervolgens minder snel een ecg gemaakt3 en wordt minder vaak overgegaan tot een katheterisatie of een andere invasieve procedure.4 5 In geval van acute coronaire syndromen worden vrouwen minder agressief en minder vaak volgens de richtlijnen behandeld.6 Dit alles draagt bij aan de ongunstiger prognose na een infarct of een acute ingreep bij vrouwen ten opzichte van mannen. Bij vrouwen komen na een infarct, vooral in de eerste klinische periode, meer postmyocardiale dood, re-infarcten en hartfalen voor.6-8 Preventie, tijdige herkenning van cardiale klachten en adequate diagnostiek en behandeling zijn daarom van groot belang. In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige aandachtspunten rondom een onderschat ziektebeeld.

pathofysiologie

Coronairarteriën van vrouwen zijn fragieler dan die van mannen.9 Intravasculaire echografie toont bij vrouwen een kleinere coronaire intraluminale oppervlakte dan bij mannen.10 11 Verder kunnen vrouwen een ander patroon van coronairsclerose hebben: minder stenosen en meer diffuse atherosclerose met lumenvernauwing over lange trajecten.12 Hierbij kan de coronaire microcirculatie gestoord zijn met stroombelemmering distaal in de coronairvaten door diffuse atherosclerose, disfunctie van endotheelcellen of gladde spiercellen of door combinaties hiervan.13-15

Geslachtsverschillen zijn beschreven voor de vorm en structuur van plaques en voor de ontstaanswijze van acute coronairaccidenten. Mannen hebben vaker een ruptuur van de fibreuze kap van een gelokaliseerde plaque met een necrotische kern, leidend tot een acute afsluiting. Vrouwen en patiënten met diabetes mellitus hebben daarentegen vaker erosies van oppervlakkige plaques.16-18 Onderzoek naar carotisplaques liet zien dat plaques van vrouwen ‘stabiele’ kenmerken hadden en die van mannen ‘instabiele’.19 Bij deze geslachtsverschillen spelen oestrogenen een rol; die hebben op plaques een stabiliserend effect20 en bewerkstelligen vormverandering van de vaatwand (‘remodeling’). 17?-oestradiol beïnvloedt de concentratie van matrixmetalloproteïnasen in de coronaire vaten, hetgeen geantagoneerd kan worden met tamoxifen.21 Verschillen in elektrofysiologische kenmerken zijn een lager QRS-voltage bij vrouwen en een digoxineachtig effect van endogene oestrogenen.22

symptomen

Bij vrouwen kunnen de symptomen onduidelijk zijn.23 24 Bij een acuut coronair syndroom ontbreekt pijn op de borst vaker dan bij mannen, terwijl vagere symptomen zoals dyspnoe, vermoeidheid, nausea, duizeligheid en zwakte meer op de voorgrond staan.25 Symptomen kunnen ook helemaal ontbreken; recent Nederlands onderzoek liet zien dat vrouwen vaker een stil infarct doormaakten dan mannen.26 De onduidelijkere symptomen bij vrouwen zijn ten dele te verklaren door het feit dat zij ongeveer 8 jaar ouder zijn ten tijde van hun eerste coronairaccident en vaker diabetes mellitus hebben dan mannen.6 27 Zowel een hogere leeftijd als diabetes mellitus gaat gepaard met vagere symptomen. Ook afwijkingen in de coronaire microcirculatie zouden hierbij een rol kunnen spelen.

diagnostiek

De bekende diagnostische middelen zijn bij vrouwen met myocardischemie minder betrouwbaar dan bij mannen. Het ecg laat bij vrouwen met een acuut infarct minder vaak ST-elevaties zien en vaker ST-depressies, negatieve T-toppen en aspecifieke ecg-veranderingen.28 29 Met andere woorden, vrouwen hebben vaker een myocardinfarct zonder ST-elevaties op het ecg en mannen vaker een infarct met ST-elevaties, wat de diagnostiek op het acute moment kan bemoeilijken. Ook een inspannings-ecg (ergometrie) is minder betrouwbaar bij vrouwen en laat vaker fout-positieve of -negatieve uitslagen zien.30 Dit kan behalve door eerder genoemde elektrofysiologische verschillen verklaard worden door het feit dat vrouwen, door een minder goede conditie, de maximale belastbaarheid minder vaak halen.22 31

Laboratoriumonderzoek laat bij vrouwen minder vaak verhoogde troponinewaarden zien. Dit kan te maken hebben met het feit dat de afkapwaarden voor troponine grotendeels gebaseerd zijn op mannelijke populaties. Een onderzoek naar de verschillende cardiale enzymen tijdens acute ischemie in de vorm van een myocardinfarct zonder ST-elevaties op het ecg liet een verschillend enzympatroon tussen de seksen zien. Bij de mannen werden vaker verhoogde creatinekinase-MB- en troponinewaarden gevonden, terwijl bij de vrouwen vooral de waarden voor ‘atypische nieuwe’ markers, zoals C-reactieve proteïne en B-type-natriuretisch peptide, verhoogd waren.32 33

Vrouwen met een myocardinfarct hebben bij angiografie minder vaak stenosen op het angiogram dan mannen.12 Bij dit pseudonormale beeld, met diffuse atherosclerose en afwijkingen in de microcirculatie, bestaat een abnormale coronaire doorstromingsreserve en laat myocardperfusiescintigrafie ischemie zien.14

Het bovenstaande illustreert het belang van het ontwikkelen van nieuwe diagnostische strategieën voor vrouwen. Door risicostratificatie in combinatie met angiografie, myocardperfusiescintigrafie of vaatfunctietests kunnen vrouwen met coronairlijden in de toekomst beter geïdentificeerd worden. Hiervoor worden in de literatuur reeds praktisch toepasbare algoritmen voorgesteld.12 22 29

behandeling

Recente onderzoeken laten zien dat zowel in Europa als in de VS bij vrouwen minder diagnostiek en behandeling worden ingezet dan bij mannen.4 5 Vrouwen krijgen minder snel een inspannings-ecg of een angiografie. Dit laatste werd in Nederlands onderzoek overigens niet gevonden.34 Bij vrouwen wordt minder vaak een revascularisatieprocedure toegepast.4 Minder goede langetermijnbehandeling (zoals behandeling met bètablokkerende middelen) resulteerde in een slechtere prognose.2 Uit recente onderzoeken bleek dat hoogrisicovrouwen met een indicatie voor lipideverlagende therapie die te weinig en minder vaak dan mannen kregen voorgeschreven.35 36 Verder bereikten zij minder vaak de streefwaarden dan mannen.37

prognose

Heterogeniteit in onderliggende pathofysiologie van vrouwen met pijn op de borst en een normaal angiogram maakt dat over de prognose van deze groep uiteenlopend gerapporteerd wordt.15 38 Sommige vrouwen hebben geen coronairlijden en een goede prognose, andere hebben afwijkingen in de microcirculatie met verlies van functionele capaciteit en kwaliteit van leven. Een recente studie liet zien dat wanneer afwijkingen in de microcirculatie samengaan met objectiveerbare myocardischemie, gemeten met gelabeldfosfor-MR-spectroscopie, de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen toegenomen is.15

Onder patiënten met een infarct met ST-elevaties die primair behandeld werden met acute percutane coronaire angioplastiek, was de mortaliteit onder vrouwen hoger dan onder mannen, zowel in het ziekenhuis als bij meting een jaar later.9 Dit verschil wordt verklaard door met name het verschil in risicoprofiel (vrouwen hadden vaker diabetes mellitus, hypertensie en een hogere leeftijd), een langere ischemietijd en de angiografische verschillen (vrouwen hadden zowel smallere coronairvaten als een minder mechanisch verwijd vat na percutane coronaire interventie).9 Ook na coronaire bypasschirurgie (CABG) is het postoperatieve herstel moeizamer en ligt de postoperatieve mortaliteit hoger, ook indien die gecorrigeerd worden voor de veelal hogere leeftijd waarop vrouwen gemiddeld deze operatie ondergaan.39 40 Recent onderzoek toont een hogere kans op heropname met angina pectoris en hartfalen bij vrouwen na een CABG, maar gelijke overleving op langere termijn.40

Tijdige herkenning kan de prognose van coronaire hartziekten verbeteren. Hoe onduidelijker de symptomen, hoe slechter de behandeling en daarmee de prognose.41 Educatie bleek effectief. Een Amerikaans onderzoek naar het effect van een campagne voor vroegtijdige (h)erkenning van klachten bij vrouwen liet een toename zien van 50 naar 75 vrouwen die binnen 4 uur op een Spoedeisende Hulp waren.42

preventie

De moeilijker te interpreteren symptomen en aanvullende diagnostiek in combinatie met de slechtere prognose benadrukken het belang van opsporing en behandeling van hoogrisicovrouwen volgens de richtlijnen. Een paar opvallende aspecten van het ‘vrouwelijke’ risico worden hier belicht (tabel).

Insulineresistentie.

Vrouwen met diabetes mellitus hebben een hoger risico op hart- en vaatziekten dan mannen met diabetes mellitus27 43 en naarmate de diabetes langer duurt neemt het geslachtsverschil in risico toe.44 Al meer dan 15 jaar voorafgaand aan het stellen van de diagnose ‘diabetes mellitus’ is dit risico bij vrouwen verhoogd.45 Een deel van de verklaring is dat vrouwen met (pre-)diabetes mellitus vaker dan mannen meerdere risicofactoren hebben, al dan niet geclusterd als metaboolsyndroom.46 Of dit laatste voor vrouwen een hoger risico inhoudt dan voor mannen is nog onduidelijk.47 48 Vroege opsporing en behandeling van insulineresistentie en gerelateerde risicofactoren zijn van belang en bij vrouwen doen zich specifieke situaties voor die dit mogelijk maken. Ten eerste zwangerschapsdiabetes; vrouwen met zwangerschapsdiabetes hebben een grote kans op het krijgen van diabetes mellitus type 2 en moeten onder controle blijven.49 Ten tweede het polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS), dat bij 5-10 van de premenopauzale vrouwen voorkomt en gekarakteriseerd wordt door oligo- of amenorroe, hyperandrogenisme en een afwijkend echografisch aspect van de ovaria.50 Vrouwen met PCOS zijn vaak insulineresistent en 10 krijgt diabetes mellitus type 2.51

Hypertensie.

Hypertensie is vooral bij oudere vrouwen prevalent;52 hypertensie hangt mogelijk sterker samen met hart- en vaatziekten bij vrouwen dan bij mannen.27 Ook hier bestaan specifieke mogelijkheden voor vroege opsporing: zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie die is gerelateerd aan insulineresistentie zijn indicatoren voor het ontstaan van hypertensie op latere leeftijd.53 54

Ovariumdisfunctie.

Hoe later de menopauze, hoe lager het risico op hart- en vaatziekten.55 Bij premenopauzale vrouwen hangt hypo-oestrogenisme van centrale oorsprong samen met coronairsclerose.56 Postmenopauzaal stijgen de LDL-cholesterolconcentratie57 en de bloeddruk en verslechtert de endotheelfunctie.58 Het verdient aanbeveling om cardiovasculaire risicofactoren te controleren na de (iatrogene) menopauze.

conclusie

Behalve over het klassieke beeld van coronairlijden wordt steeds meer bekend over aspecifieke presentaties en over vrouwspecifieke accenten bij preventie, diagnostiek en behandeling. Bewustwording van man-vrouwverschillen in klinisch beeld en voortschrijdend inzicht in de anatomische en pathofysiologische verschillen die daaraan ten grondslag liggen, kunnen leiden tot een betere prognose van hart- en vaatziekten, zowel voor vrouwen als voor mannen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Mosca L, Ferris A, Fabunmi R, Robertson RM. Tracking women’s awareness of heart disease: an American Heart Association National Study. American Heart Association. Circulation. 2004;109:573-9.

  2. Barakat K, Wilkinson P, Suliman A, Ranjadayalan K, Timmis A. Acute myocardial infarction in women: contribution of treatment variables to adverse outcome. Am Heart J. 2000;140:740-6.

  3. Arnold AL, Milner KA, Vaccarino V. Sex and race differences in electrocardiogram use (the National hospital ambulatory medical care survey). Am J Cardiol. 2001;88:1037-40.

  4. Vaccarino V, Rathore SS, Wenger NK, Frederick PD, Abramson JL, Barron HV, et al. Sex and racial differences in the management of acute myocardial infarction, 1994 through 2002. N Engl J Med. 2005;353:671-82.

  5. Daly C, Clemens F, Lopez Sandon JL, Tavizzi L, Boersma E, Danchin N, et al. Gender differences in the management and clinical outcome of stable angina. Circulation. 2006;113:490-8.

  6. Kudenchuk PJ, Maynard C, Martin JS, Wirkus M, Weaver WD. Comparison of presentation, treatment, and outcome of acute myocardial infarction in men versus women (The Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry). Am J Cardiol. 1996;78:9-14.

  7. Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, Weaver WD, White HD, Werf F van de, et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes IIb Investigators. N Engl J Med. 1999;341:226-32.

  8. Moriel M, Behar S, Tzivoni D, Hod H, Boyko V, Gottlieb S. Management and outcomes of elderly women and men with acute coronary syndromes in 2000 and 2002. Arch Intern Med. 2005;165:1521-6.

  9. De Luca G, Suryapranata H, Dambrink JH, Ottervanger JP, Hof AW van ’t, Zijlstra F, et al. Sex-related differences in outcome after ST-segment elevation myocardial infarction treated by primary angioplasty: data from the Zwolle Myocardial Infarction Study. Am Heart J. 2004;148:852-6.

  10. Kim SG, Apple S, Mintz GS, McMillan T, Canos DA, Maehara A, et al. The importance of gender on coronary artery size: in-vivo assessment by intravascular ultrasound. Clin Cardiol. 2004;5:291-4.

  11. Sheifer SE, Canos MR, Weinfurt KP, Arora UK, Mendelsohn FO, Gersh BJ, et al. Sex differences in coronary artery size assessed by intravascular ultrasound. Am Heart J. 2000;139:649-53.

  12. Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with ‘normal’ coronary arteries: a changing philosophy. JAMA. 2005;293:477-84.

  13. Quyyumi AA. Women and ischemic heart disease: pathofysiologic implications from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study and future research steps. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3 Suppl):S66-71.

  14. Reis SE, Holubkov R, Conrad Smith AJ, Kelsey SF, Sharaf BL, Reichek N, et al. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: results from the NHLBI WISE study. Am Heart J. 2001;141:735-41.

  15. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN, et al. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation. 2004;109:2993-9.

  16. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005;111:3481-8.

  17. Arbustini E, dal Bello B, Morbini P, Burke AP, Bocciarelli M, Specchia G, et al. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart. 1999;82:269-72.

  18. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-75.

  19. Hellings WE, Verhoeven BA, Moll FL, Broek TV, Pasterkamp G. Pathophysiology of gender difference in prognosis of asymptomatic carotid stenosis: research and future implications. Stroke. 2006;37:235-9.

  20. Burke AP, Farb A, Malcolm G, Virmani R. Effect of menopause on plaque morphologic characteristics in coronary atherosclerosis. Am Heart J. 2001;141(2 Suppl):S58-62.

  21. Wingrove CS, Garr E, Godsland IF, Stevenson JC. 17beta-oestradiol enhances release of matrix metalloproteinase-2 from human vascular smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta. 1998;1406:169-74.

  22. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Pepine CJ, Reis SE, Bittner V, Kelsey SF, et al. Insights from the NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Part I: gender differences in traditional and novel risk factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic strategies. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3 Suppl): S4-S20.

  23. Chen W, Woods SL, Puntillo KA. Gender differences in symptoms associated with acute myocardial infarction: a review of the research. Heart Lung. 2005;34:240-7.

  24. Philpott S, Boynton PM, Feder G, Hemingway H. Gender differences in descriptions of angina symptoms and health problems immediately prior to angiography: the ACRE study. Appropriateness of Coronary Revascularisation study. Soc Sci Med. 2001;52:1565-75.

  25. McSweeney JC, Cody M, O’Sullivan P, Elberson K, Moser DK, Garvin BJ. Women’s early warning symptoms of acute myocardial infarction. Circulation. 2003;108:2619-23.

  26. Torbal A de, Boersma E, Kors JA, Herpen G van, Deckers JW, Kuip DA van der, et al. Incidence of recognized and unrecognized myocardial infarction in men and women aged 55 and older: the Rotterdam Study. Eur Heart J. 2006;27:729-36.

  27. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52.

  28. Zhao D, Freeman DH, deFilippi CR. A meta-analysis of gender differences in exercise stress testing. Circulation. 1995;94:497.

  29. Mieres JH, Shaw LJ, Arai A, Budoff MJ, Flamm SD, Hundley WG, et al. Role of noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected coronary artery disease: consensus statement from the Cardiac Imaging Committee, Council on Clinical Cardiology, and the Cardiovascular Imaging and Intervention Committee, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, American Heart Association. Circulation. 2005;111:682-96.

  30. Sanfilippo AJ, Abdollah H, Knott C, Link C, Hopman W. Defining low risk for coronary heart disease among women with chest pain syndrome: a prospective evaluation. J Womens Health (Larchmt). 2005;14:240-7.

  31. Miller DD. Noninvasive diagnosis of CAD in women. J Myocardial Ischemia. 1995;7:263-8.

  32. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a TACTICS-TIMI 18 (Treat Angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 18) substudy. Circulation. 2004;109:580-6.

  33. Elsaesser A, Hamm CW. Acute coronary syndrome: the risk of being female. Circulation. 2004;109:565-7.

  34. Roeters van Lennep JE, Zwinderman AH, Roeters van Lennep HW, Westerveld HE, Plokker HW, Voors AA, et al. Gender differences in diagnosis and treatment of coronary artery disease from 1981 to 1997. No evidence for the Yentl syndrome. Eur Heart J. 2000;21:911-8.

  35. Mosca L, Merz NB, Blumenthal RS, Cziraky MJ, Fabunmi RP, Sarawate C, et al. Opportunity for intervention to achieve American Heart Association guidelines for optimal lipid levels in high-risk women in a managed care setting. Circulation. 2005;111:488-93.

  36. Miller M, Byington R, Hunninghake D, Pitt B, Furberg CD. Sex bias and underutilization of lipid-lowering therapy in patients with coronary artery disease at academic medical centers in the United States and Canada. Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) Investigators. Arch Intern Med. 2000;160:343-7.

  37. Bhargava R, Sandhu G, Armstrong M, Nasiri H, Sah A, Levin E. Gender bias in the use of lipid lowering therapy. Circulation. 2006;112:817.

  38. Lagro-Janssen ALM, Heugten PW van, Vogels EA. Angina pectoris en myocardinfarct: verschillen tussen mannen en vrouwen in risicoprofiel en prognose en in verwijzingen door de huisarts. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:518-22.

  39. Fox AA, Nussmeier NA. Does gender influence the likelihood or types of complications following cardiac surgery? Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;8:283-95.

  40. Guru V, Fremes SE, Austin PC, Blackstone EH, Tu JV. Gender differences in outcomes after hospital discharge from coronary artery bypass grafting. Circulation. 2006;113:507-16.

  41. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White K, et al. Acute coronary syndromes without chest pain, an underdiagnosed and undertreated high-risk group: insights from the global registry of acute coronary events. Chest. 2004;126:461-9.

  42. Hughes S, Gross B. Shortened delay from acute myocardial infarction symptom onset to emergency room presentation associated with public health campaign targeted to women. Circulation. 2005;111:E45.

  43. Barrett-Connor E, Giardina EG, Gitt AK, Gudat U, Steinberg HO, Tschoepe D. Women and heart disease: the role of diabetes and hyperglycemia. Arch Intern Med. 2004;164:934-42.

  44. Natarajan S, Liao Y, Sinha D, Cao G, McGee DL, Lipsitz SR. Sex differences in the effect of diabetes duration on coronary heart disease mortality. Arch Intern Med. 2005;165:430-5.

  45. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM, Solomon CG, Willett WC, Manson JE. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1129-34.

  46. Haffner SM, Miettinen H, Stern MP. Relatively more atherogenic coronary heart disease risk factors in prediabetic women than in prediabetic men. Diabetologia. 1997;40:711-7.

  47. Iglseder B, Cip P, Malaimare L, Ladurner G, Paulweber B. The metabolic syndrome is a stronger risk factor for early carotid atherosclerosis in women than in men. Stroke. 2005;36:1212-7.

  48. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, Nijpels G, Stehouwer CDA, Bouter LM, et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn study. Circulation. 2005;112:666-73.

  49. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2002;25:1862-8.

  50. Laven JSE, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv. 2002;57:755-67.

  51. Ehrmann DA, Liljenquist DR, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN, et al. Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. PCOS Troglitazone Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:48-53.

  52. Witteman JCM, redacteur. Vrouwen en hart- en vaatziekten in Nederland. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; 1994. p. 36-7.

  53. Smith GC, Pell JP, Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet. 2001;357:2002-6.

  54. Wolf M, Hubel CA, Lam C, Sampson M, Ecker JL, Ness RB, et al. Preeclampsia and future cardiovascular disease: potential role of altered angiogenesis and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6239-43.

  55. Schouw YT van der, Graaf Y van der, Steuerberg EW, Eijkemans JC, Banga JD. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality. Lancet. 1996;347:714-8.

  56. Bairey Merz CN, Johnson BD, Sharaf BL, Bittner V, Berga SL, Braunstein GD, et al. Hypoestrogenemia of hypothalamic origin and coronary artery disease in premenopausal women: a report from the NHLBI-sponsored WISE study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:413-9.

  57. Matthews KA, Meilahn E, Kuller LH, Kelsey SF, Caggiula AW, Wing RR. Menopause and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 1989;321:641-6.

  58. Walters JF, Hampton SM, Deanfield JE, Donald AE, Skene DJ, Ferns GA. Circadian variation in endothelial function is attenuated in postmenopausal women. Maturitas. 2006;54:294-303.