Virilisatie door een ovarieel mucineus cystadenoom

Inleiding

Excessieve plasmaspiegels van androgenen bij vrouwen worden meestal veroorzaakt door overmatige productie door de bijnieren of de ovaria (tabel). Dit hyperandrogenisme openbaart zich meestal op jonge leeftijd. Zelden presenteren vrouwen zich in de menopauze met klachten die wijzen op een verstoorde androgeenhuishouding. Is dat wel het geval, dan worden die klachten meestal veroorzaakt door hormoonproducerende tumoren. In de literatuur worden meerdere casussen beschreven van ovariumtumoren die hormonaal actief zijn.1 Zeldzame tumoren als sertoli-leydig-celtumoren,2 brenner-celtumoren,3 granulosaceltumoren,4 en lipoïdceltumoren5 kunnen hyperandrogenisme veroorzaken. Er zijn ook enkele casussen bekend van benigne hormoonproducerende tumoren van de ovaria.6-8 Het gaat hier om cystadenomen. Vrijwel altijd beschouwt men bij deze zeldzame tumoren luteïnisatie van de stromale cellen in de tumor als oorzaak voor de androgeenproductie. Het achterliggende mechanisme is onduidelijk.

In dit artikel beschrijven wij de geschiedenis van een patiënte die zich op postmenopauzale leeftijd presenteerde met verschijnselen van virilisatie ten gevolge van een mucineus cystadenoom van het ovarium.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 82-jarige virgo, werd naar de polikliniek Gynaecologie verwezen, omdat zij pijn had rechtsonder in de buik. Haar voorgeschiedenis vermeldde een appendectomie en een oöforectomie. De reden voor de laatste ingreep was niet te achterhalen. De pijnklachten waren sinds een halfjaar aanwezig en namen in ernst toe. Patiënte was 30 jaar postmenopauzaal; zij had geen vaginaal bloedverlies of afscheiding. Zij bleek sinds 10 jaar een progressief mannelijk beharingspatroon te hebben en zij had een lagere stem. Hierdoor werd zij regelmatig aangesproken als man.

Bij lichamelijk onderzoek viel het mannelijk beharingspatroon van het hoofd op. De voorste haargrens was verdwenen en er was alleen nog een rand haar aan de zij- en de achterkant van het hoofd te zien: alopecia androgenetica (figuur 1). Bij abdominaal onderzoek had patiënte een drukpijnlijke, palpabele zwelling rechtsonder in de buik.

Het uitwendig onderzoek van de genitalia externa vertoonde clitoromegalie (figuur 2). Bij transabdominale echografie werd een uniloculaire, wisselend echodense cyste gezien van 20 bij 20 cm. Het laboratoriumonderzoek toonde een sterk verhoogde concentratie testosteron (17,1 nmol/l; referentiewaarden: 0,7-3,3). Schildklierfuncties en tumormarkers waren niet afwijkend (carcino-embryonaal antigeen (CEA): figuur 3). De bijnieren waren niet afwijkend. Een thoraxröntgenfoto toonde, behoudens een hernia diaphragmatica, geen bijzonderheden.

Een proeflaparotomie werd verricht, gevolgd door een abdominale uterusextirpatie en een salpingo-oöforectomie, waarbij de cyste zonder complicaties in toto kon worden verwijderd. Het postoperatieve herstel van patiënte was ongecompliceerd en zij verliet na enkele dagen in goede conditie het ziekenhuis. Tijdens de nacontrole 6 weken na de operatie bleek de testosteronconcentratie genormaliseerd (0,7 nmol/l).

Bij pathologisch onderzoek van het operatiepreparaat werd het beeld gezien van een mucineus cystadenoma ovarii met in de wand uitgebreide luteïnisatie (figuur 4). Deze als ‘geluteïniserende stromacellen imponerende elementen’ kunnen de hormonale effecten van de tumor zeer goed verklaren. Tekenen van maligniteit werden in het materiaal niet aangetroffen.

beschouwing

Bij deze postmenopauzale patiënte was er sprake van ernstig hyperandrogenisme op basis van een verhoogde testosteronconcentratie, waarschijnlijk ten gevolge van een mucineus cystadenoom, waarvoor zij een salpingo-oöforectomie onderging. De postoperatieve daling van de testosteronserumspiegel maakt een andere oorzaak zeer onwaarschijnlijk.

Vóór de menopauze produceren de ovaria 25 van de totale testosteronproductie. De overige productie vindt extraglandulair en adrenaal plaats. Bij premenopauzale vrouwen is testosteron slechts een tussenschakel. In de ovaria vindt de vorming ervan plaats in de door luteïniserend hormoon (LH) gestimuleerde thecacellen. Aansluitend wordt in de door follikelstimulerend hormoon (FSH) gestimuleerde granulosacellen testosteron gearomatiseerd tot oestradiol; dit staat bekend als de ‘two gonadotropin-two cell’-hypothese.9 Na de menopauze daalt de testosteronproductie met ongeveer 30, maar neemt de relatieve bijdrage van de ovaria toe tot bijna 50. Door het ontbreken van granulosacellen worden het door de thecacel geproduceerde testosteron en androsteendion niet meer gearomatiseerd.

In deze casus lijkt de luteïnisatie van stromacellen in de wand van het cystadenoom de oorzaak te zijn van de excessieve testosteronproductie. Hoewel uiterst zeldzaam, is een dergelijk luteïniserend cystadenoom in de literatuur eerder beschreven.6 7 Het precieze mechanisme dat leidt tot hormonale overproductie in deze tumoren is onduidelijk. Het is mogelijk dat intraovariële groeifactoren en cytokinen een lokale invloed hebben op de functie van de ovariële cellen.10 Uit onderzoek bij ratten blijkt dat thecacellen na toediening van insulineachtige groeifactor een fors verhoogde, dosisafhankelijke androgeenproductie hebben.11 Het is echter niet bekend of ovariumtumoren samengaan met verhoogde serumconcentraties van deze stoffen. Als mogelijk andere verklaring voor de hyperproductie van testosteron wordt ook genoemd de mechanische druk die een cyste uitoefent op de omringende cellen, lijkend op de druk van een groeiend follikel, in combinatie met de hoge postmenopauzale gonadotrofinespiegels.1 De samenhang tussen zwangerschap en testosteronproducerende cystadenomen wordt toegeschreven aan de verhoogde concentratie humaan choriongonadotrofine (HCG), die de productie van androgeen door thecacellen doet toenemen.8 Het effect van HCG is vergelijkbaar met dat van LH, maar er is een langere halfwaardetijd.

conclusie

Patiënte vertoonde een unieke vorm van virilisatie. Deze casus leert ons alert te zijn op het klinische beeld. De virilisatieverschijnselen bij deze vrouw zijn langzaam progressief ontstaan, wat het vroeg herkennen van het beeld waarschijnlijk heeft bemoeilijkt. Omdat virilisatie onomkeerbaar is en patiënten sociale beperkingen ondervinden, is een tijdige diagnosestelling van onmiskenbaar belang.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.