Verworven hemofilie A
Open

Casuïstiek
08-07-1997
R.E. Brouwer, M.V. Huisman, J.D.M. Feuth en F.J.M. van der Meer

Een 74-jarige man kreeg een ernstige bloedingsstoornis op basis van verworven factor-VIII-remming. Hij had een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), maar een normale protrombinetijd. De factor-VIII-waarde bedroeg 0,07 internationale eenheden en de hoeveelheid factor-VIII-remmer 8,8 Bethesda-eenheden. Minstens de helft van de gevallen van verworven hemofilie A hangt samen met de zwangerschap, de postpartumperiode, een onderliggende maligniteit of auto-immuunziekte. De bloedingsneiging kan ernstig en levensbedreigend zijn. Acute bloedingen kunnen worden behandeld met humane- of varkensfactor-VIII-concentraat, met geactiveerde-protrombinecomplex-concentraat (FEIBA) of met recombinantfactor VIIa, afhankelijk van de antilichaamtiter. Immunosuppressieve therapie zorgt ervoor dat bij minstens 60 van de patiënten de stollingsremmer verdwijnt. Bij patiënten met een spontane bloedingsneiging moet een zorgvuldige anamnese worden opgenomen, moeten stollingsproeven worden gedaan en dient een specialist te worden ingeschakeld.

Inleiding

Een nieuw ontstane bloedingsneiging is een indicatie voor stollingsonderzoek. Als aan een daarbij gevonden afwijkende laboratoriumuitslag onvoldoende aandacht wordt besteed, kan dat leiden tot vertraging in diagnostiek en behandeling. Dit kan ernstige complicaties tot gevolg hebben. Wij zagen recentelijk een patiënt met een verworven stollingsstoornis die zich bij oriënterend onderzoek uitte in een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). Verder onderzoek toonde antistoffen tegen stollingsfactor VIII, waarna de diagnose ‘verworven hemofilie A’ werd gesteld.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënt A, een 74-jarige man, die tevoren niet wegens bloedingsneiging bekend was, zocht elders medische hulp vanwege persisterende hematurie 3 weken na een transurethrale resectie van de prostaat. Ondanks sectio alta met evacuatie van stolsels en blaashalsresectie persisteerde de bloeding. Stolselvorming resulteerde 10 weken later in een blaasretentie, waarop wederom een sectio alta met lokale hemostase werd verricht. Hierna ontstonden hematomen over het gehele lichaam. Nu pas werd aandacht besteed aan een al langer bestaande verlengde APTT en werd patiënt naar ons ziekenhuis overgeplaatst.

Wij zagen een zieke, bleke man met een bloeddruk van 11060 mmHg en een polsfrequentie van 110min. Het litteken van de onderbuiklaparotomie was bloederig. Over het hele lichaam werden uitgebreide hematomen gezien. De hemoglobineconcentratie was 3,8 mmoll. Stollingsonderzoek toonde een verlengde APTT (50,6 s (normaal ? 33)) en een normale protrombinetijd. Trombocytengetal en bloedingstijd waren normaal. Verder stollingsonderzoek toonde een factor-VIII-activiteit van 0,07 internationale eenheden (normaal: 0,49-1,82). Er werden antistoffen tegen humane factor VIII aangetoond (8,8 Bethesda-eenheden; zie verder). De diagnose ‘verworven hemofilie A’ werd gesteld. De patiënt kreeg erytrocytentransfusies en het stollingsfactorconcentraat FEIBA (van ‘factor eight inhibitor bypassing activity’), een concentraat van geactiveerde-protrombinecomplex, in een dosering van 100 Ekg 2 dd. De stolsels werden operatief uit de blaas verwijderd. De volgende dag werd, omdat inmiddels een lage kruisreactiviteit tegen varkensfactor VIII was gevonden, deze factor toegediend. Het resultaat daarvan was echter onvoldoende en er werd weer overgegaan op FEIBA. Hierna traden geen noemenswaardige bloedingscomplicaties meer op. Patiënt werd echter steeds zieker: er ontstond multiorgaanfalen en hij maakte een enterokokken- en Pseudomonas-sepsis door. Ondanks maximale therapie verbeterde zijn toestand niet en 19 dagen na opname bij ons overleed hij.

BESCHOUWING

Bij een nieuw ontstane bloedingsneiging is een zorgvuldig opgenomen anamnese belangrijk. Deze richt zich op de aard en locatie van de bloedingen (bijvoorbeeld huid-, tandvlees-, spier- of gewrichtsbloedingen). Ook het tijdsverloop is belangrijk: wanneer zijn de bloedingen ontstaan en waren er eerder bloedingscomplicaties bij operaties, bijvoorbeeld bij tonsillectomie of tandextracties? Medicijngebruik en de familieanamnese zijn eveneens van belang. Zo kan onderscheid worden gemaakt tussen een congenitale en een verworven bloedingsneiging. Vervolgens dient oriënterend stollingsonderzoek plaats te vinden. Dit bestaat uit trombocytentelling en bepaling van bloedingstijd, protrombinetijd en APTT.

Getrapt onderzoek van de bloedstelping.

De bloedstelping bestaat uit 3 fasen (primaire hemostase, secundaire hemostase en fibrinolyse). Bij de beschreven patiënt stond de fibrinevorming in de secundaire hemostase centraal. Figuur 1 toont het zogenoemde klassieke stollingsschema. Dit weerspiegelt niet exact het in vivo optredende stollingsproces, maar het is geschikt voor de interpretatie van stollingsonderzoek. De stollingscascade ontstaat doordat geactiveerde stollingsfactoren telkens een volgende factor activeren. Er is een zogenoemde intrinsieke en een extrinsieke weg, die respectievelijk met de APTT en de protrombinetijd wordt doorgemeten.

Bij een geïsoleerd verlengde APTT moet gedacht worden aan een congenitale deficiëntie van een stollingsfactor (VIII, IX, XI, XII), alsmede aan heparinegebruik, aan de aanwezigheid van lupus-anticoagulans en aan al dan niet verworven antilichamen tegen een stollingsfactor van het intrinsieke systeem. Als een patiënt geen heparine gebruikt, zal de combinatie van bloedingsneiging en geïsoleerd verlengde APTT noodzaken tot diepgaand stollingsonderzoek. Eerst wordt een mengproef verricht. Hierbij wordt patiëntenplasma gemengd met normaal plasma. De APTT van het mengsel is normaal bij een congenitale stollingsfactordeficiëntie en blijft verlengd bij een verworven remmer. Ook het lupus-anticoagulans geeft een afwijkende uitslag van de mengproef, maar daarbij treedt zelden een bloedingsneiging op – eerder een tromboseneiging.

Hierna worden de stollingsfactoren VIII, IX, XI en eventueel XII bepaald. Als 1 stollingsfactor geïsoleerd verminderd is en de bloedingsneiging verworven is, is er in het algemeen sprake van antistofvorming tegen deze factor. De antistoftiter wordt gemeten met de Bethesda-assay.1 Bij deze bepaling wordt het plasma van de patiënt gedurende 2 h geïncubeerd met eenzelfde volume normaal poolplasma. Hierna wordt de factor-VIII-activiteit gemeten. De uitslag wordt uitgedrukt in Bethesdaeenheden (BE). Er is sprake van 1 BE als het plasma van de patiënt de helft van de in het mengsel aanwezige factor VIII inactiveert. Het frequentst zijn antistoffen tegen factor VIII; men spreekt dan van verworven hemofilie A. In het algemeen zijn antistoffen tegen factor VIII van het IgG-type.2 Voor de behandeling is de eventuele aanwezigheid van kruisreactiviteit tegen varkensfactor VIII van belang.

Verworven hemofilie A is zeldzaam. De precieze frequentie is niet bekend. Geschat wordt dat in Nederland 1-3 patiënten per jaar naar een academisch centrum verwezen worden. De patiënten komen meestal met huidof spierbloedingen. In tegenstelling tot wat bij congenitale hemofilie het geval is, zijn gewrichtsbloedingen zeldzaam.3 Verworven hemofilie wordt vooral gezien boven het 50e jaar, in gelijke mate bij mannen en vrouwen. Bij circa 50 van de patiënten wordt een onderliggende aandoening gediagnosticeerd (tabel).

Behandeling.

De behandeling kan worden verdeeld in behandeling van (acute) bloedingen en in het doen verdwijnen van de remmer. In het eerste geval is de remmertiter belangrijk, alsmede eventuele kruisreactiviteit tegen varkensfactor VIII (figuur 2). Bij een lage antilichaamtiter (? 5 BE) wordt een hoge dosering humane factor VIII gegeven om de antistoffen te neutraliseren. Bij een hogere antistoftiter lukt dit in het algemeen niet meer; dan kan, mits er een lage kruisreactiviteit is, varkensfactor VIII worden gegeven.4 Als er echter een hoge kruisreactiviteit tegen varkensfactor VIII bestaat, kan van FEIBA gebruik worden gemaakt. Dit is een humaan geactiveerde-protrombinecomplex-concentraat, waarvan het precieze werkingsmechanisme niet bekend is. De effectiviteit van FEIBA is in meerdere onderzoeken aangetoond.5-7 Bij 80 van de patiënten wordt controle van de bloeding bereikt binnen 36 h. Een belangrijke bijwerking van FEIBA is zowel arteriële als veneuze trombose. Recentelijk is een alternatief voor FEIBA beschikbaar gekomen, recombinantfactor VIIa. Voordelen hiervan zijn vermijding van virusoverdracht (natuurlijke preparaten kunnen virussen bevatten), de mogelijkheid tot het bewaken van de behandeling (door meting van de factor-VIII-activiteit) en minder trombo-embolische complicaties.8

Ter eliminatie van de remmer is immuunsuppressie meestal noodzakelijk. Bij minstens 60 van de patiënten wordt langdurige remissie bereikt met wisselende combinaties van onder andere prednison, vincristine, azathioprine en cyclofosfamide.3910 Hoge doses gammaglobuline (1 gkg) geven wisselende resultaten.1112 De prognose van verworven hemofilie A wisselt. Bij de patiëntengroep van zwangeren en vrouwen post partum treedt, evenals bij kinderen en bij patiënten zonder onderliggende aandoening, vaak spontane remissie op na 12-18 maanden.313-15 Eenvijfde van de patiënten overlijdt echter direct of indirect aan de gevolgen van bloedingen.

CONCLUSIE

Bij patiënten met een verworven bloedingsneiging is verder onderzoek noodzakelijk. Verwijzing naar een specialist dient snel plaats te vinden. Bij een verlengde APTT dient verworven hemofilie A overwogen te worden. Uitstel van de diagnose en (te) laat starten van de behandeling kan ernstige gevolgen hebben. Wanneer tijdig aan dit ziektebeeld wordt gedacht is vaak adequate behandeling mogelijk, zowel in acute situaties als op langere termijn.

Literatuur

  1. Kasper CK, Aledort L, Aronson D, Counts R, Edson JR, Eys Jvan, et al. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIIIinhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975;34:612.

  2. Lavergne JM, Meyer D, Reisner H. Characterization of humanantifactor VIII antibodies purified by immune complex formation. Blood1976;48:931-9.

  3. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilicpatients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost1981;45:200-3.

  4. Gatti L, Mannucci PM. Use of porcine factor VIII in themanagement of seventeen patients with factor VIII antibodies. Thromb Haemost1984;51:379-84.

  5. Lusher JM, Shapiro SS, Palascak JE, Rao AV, Levine PH,Blatt PM. Efficacy of prothrombin-complex concentrates in hemophiliacs withantibodies to factor VIII. N Engl J Med 1980;303:421-5.

  6. Hilgartner MW, Knatterud GL. The use of factor eightinhibitor bypassing activity (FEIBA immuno) product for treatment of bleedingepisodes in hemophiliacs with inhibitors. Blood 1983;61:36-40.

  7. Hilgartner MW, Aledort L, Andes A, Gill J. Efficacy andsafety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophiliapatients. FEIBA Study Group.Transfusion 1990;30:626-30.

  8. Hay CRM, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquiredhaemophilia with recombinant factor VIIa abstract. Hemophilia1996;2:157.

  9. Lian EC, Larcada AF, Chiu AY. Combinationimmunosuppressive therapy after factor VIII infusion for acquired factor VIIIinhibitor. Ann Intern Med 1989;110:774-8.

  10. Green D, Rademaker AW, Briët E. A prospective,randomized trial of prednisone and cyclophosphamide in the treatment ofpatients with factor VIII autoantibodies. Thromb Haemost1993;70:753-7.

  11. Green D. High dose intravenous gammaglobulin forspontaneous inhibitors of factor VIII:C abstract. Blood 1988;72Suppl:297a.

  12. Heyman MR, Chakravarthy A, Edelman BB, Needleman SW,Schiffer CA. Failure of high-dose i.v. gammaglobulin in the treatment ofspontaneously acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol1988;28:191-4.

  13. Coller BS, Hultin MB, Hoyer LW, Miller F, Dobbs JV, DosikMH, et al. Normal pregnancy in a patient with a prior postpartum factor VIIIinhibitor. Blood 1981;58:619-24.

  14. Voke J, Letsky E. Pregnancy and antibody to factor VIII.J Clin Pathol 1977;30:928-32.

  15. Michiels JJ, Bosch LJ, Plas PM van der, Abels J. FactorVIII inhibitor postpartum. Scand J Haematol1978;20:97-107.