Verworven hemofilie A
Open

een zeldzame maar levensbedreigende auto-immuunziekte
Casuïstiek
21-06-2010
Eric Twiss, Gaby Franschman, Josien Regelink en Wytse Zuidema

Een 31-jarige vrouw, 5 maanden post partum, werd naar de Spoedeisende Hulp gebracht met een acute buik en een hypovolemische shock, 3 dagen nadat zij in de buik getrapt was. Zij had een ernstige bloeding bij een leverruptuur. Selectieve embolisatie van takken van de A. hepatica dextra faalde en patiënte onderging tweemaal een laparotomie. Onderzoek naar de oorzaak van de persisterende leverbloeding en van de reeds bij opname geïsoleerd verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) leidde tot de diagnose ‘verworven hemofilie A’. Patiënte werd behandeld met recombinant factor VIIa en hoge dosis corticosteroïden. Zij herstelde goed nadat de corticosteroïden waren vervangen door rituximab.

Inleiding

Verworven hemofilie A is een zeldzame verworven auto-immuunziekte. Door inhibitie van stollingsfactor VIII door polyklonale antilichamen kunnen levensbedreigende bloedingen optreden. Wij beschrijven de casus van een patiënte met trauma bij wie de diagnose pas laat in het beloop werd gesteld.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 31-jarige vrouw, werd op de Spoedeisende Hulp gepresenteerd met een acute buik. Haar voorgeschiedenis was blanco. De anamnese vermeldde dat patiënte 3 dagen tevoren in de buik was getrapt. Aanvankelijk had zij milde klachten, maar op de ochtend van presentatie ontstond een peracute, hevige pijn rechtsboven in de buik. Patiënte was misselijk en braakte; het ontlastingspatroon was onveranderd. 5 maanden eerder was zij ongecompliceerd bevallen van haar tweede kind. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een bleke vrouw met een bloeddruk van 80/65 mmHg en een hartfrequentie van 87/min. Onderzoek van het abdomen toonde subcostaal rechts drukpijn met lokale peritoneale prikkelingsverschijnselen.

In verband met een bloeddrukdaling werd met volumetherapie gestart. Bij screenend echografisch onderzoek van het abdomen werden meerdere subcapsulaire leverhematomen geconstateerd, zonder vrij intraperitoneaal vocht. Onder de werkdiagnose ‘hypovolemische shock op basis van een traumatisch leverletsel’ werd een CT-scan met intraveneus contrast verricht. Hierop zagen wij een massaal subcapsulair leverhematoom, met aanwijzingen voor een actieve bloeding (figuur 1).

Er werd een angiografie verricht waarbij takken van de A. hepatica dextra werden geëmboliseerd met spiralen ‘coils’. De bloeding leek gestabiliseerd, maar een dag later daalde de Hb-waarde opnieuw. Een tweede CT-scan toonde toename van het hematoom, alsmede een contrastlekkage (‘contrast blush’) als teken van actieve bloeding, maar bij herhaalde angiografie werd geen arterieel contrastextravasaat geconstateerd.

Wij vermoedden persisterend bloedverlies uit het veneuze dan wel portale systeem, waarop een laparotomie werd verricht. Enkele actieve bloedingen in de rechter leverkwab werden doorstoken en lokaal werd hemostatisch materiaal aangebracht (Nycomed, Zürich, Zwitserland). Daarnaast werd de lever getamponneerd met gazen en werd geprobeerd de stolling te corrigeren met versgevroren plasma (FFP). Een dag later verrichtten wij een geplande relaparotomie waarbij de gazen werden verwijderd en opnieuw enkele actieve bloedingen werden doorstoken. Het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door persisterend bloedverlies langs de insteekopening van een centraalveneuze lijn, recidiverend bloedverlies uit de laparotomiewond en een indrukwekkend hematoom in het linker bovenbeen na een intramusculaire injectie.

Bij opname bleek haar geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) verlengd te zijn (58 s). Gedurende de opname raakte ook de protrombinetijd (PT) verlengd tot een maximale waarde van 1,71 INR. Hierdoor dachten wij aanvankelijk aan een verbruikscoagulopathie. De PT steeg niet verder, maar de APTT nam de volgende dagen toe tot een maximale waarde van 136 s. In verband met de voortdurende bloeding werd 9 dagen na opname de hematoloog geconsulteerd wegens het vermoeden van een stollingsstoornis.

Uit een uitgebreide anamnese gericht op eerdere stollingsproblematiek bleek een sterk toegenomen bloedingsneiging sinds de partus 5 maanden eerder; deze uitte zich in een gewrichts- en een spierbloeding. De mengproef, waarbij plasma van de patiënt in een 1:1-verhouding gemengd wordt met normaal plasma, toonde een remmer in het APTT-systeem. Specieel stollingsonderzoek toonde een remmer gericht tegen factor VIII, die leidde tot een sterk verlaagde activiteit van factor VIII (1% van normaal). Ter kwantificering van deze remmer werden de zogenoemde Bethesda-eenheden (BE) bepaald. 1 BE is de hoeveelheid remmer die na 2 h incubatie 50% van de stollingsactiviteit van factor VIII in het normale gepoolde plasma inactiveert. Bij > 5 BE spreekt men van een sterke remmer. Bij patiënte bleek de hoeveelheid remmer 24 BE/l te bedragen.

Wij concludeerden dat patiënte een verworven factor VIII-deficiëntie had (‘acquired haemophilia A’, afgekort als AHA). Zij werd behandeld met recombinant stollingsfactor VIIa (eptacog alfa). Aanvankelijk werd dit gegeven in een dosering van 90 μg/kg elke 3 uur. In verband met een toename van het spierletsel onder deze therapie werd na 3 doses overgegaan tot een continu infuus (17,5 μg/kg/h);1 hierna stabiliseerde het beeld. De continue toediening van recombinant factor VII werd 2 weken voortgezet, totdat het been weer voldoende belastbaar was. Poliklinisch kreeg zij nog 2 maanden lang profylactisch een dosis van 90 μg/kg vóór elke fysiotherapeutische behandeling.

Na het stellen van de diagnose kreeg zij tevens prednison in een dosering van 1 mg/kg/dag. Ondanks de aanwezigheid van een sterke remmer kozen wij voor monotherapie met steroïden ter onderdrukking van de pathologische immuunrespons. Er traden geen nieuwe bloedingscomplicaties meer op en patiënte kon na 3 weken worden ontslagen. In totaal waren tot op dat moment 12 eenheden erytrocytenconcentraat, 13 eenheden FFP en 1 eenheid trombocytenconcentraat toegediend.

De behandeling met prednison had na 5 weken nog geen resultaat. In verband met bijwerkingen die het verdere herstel verhinderden, werd de prednison snel afgebouwd. Daarop gingen wij over tot behandeling met rituximab. Daarna ging het patiënte zeer goed. Door fysiotherapeutische begeleiding herstelde zij restloos van het spierletsel en 2 maanden na de toediening van rituximab was de activiteit van factor VIII gestegen tot 36%; de remmer was gezakt tot 2,6 BE (figuur 2).

Beschouwing

Epidemiologie De incidentie van AHA is 1,5 per miljoen/jaar.2 Bij de helft van de patiënten kan een onderliggende aandoening worden aangetoond.2,3 Er is een bifasische leeftijdsdistributie met een kleine piek tussen 20 en 30 jaar en een grotere piek tussen 60 en 80 jaar. Bij de eerste piek gaat het vooral om jonge vrouwen met post partum-AHA.2,4 De geschatte incidentie is 1 per 350.000 zwangerschappen.2 Deze patiënten presenteren zich meestal tijdens de bevalling of tot 1 jaar post partum. Bij 80% van hen ontstaat de post partum-AHA tijdens de eerste zwangerschap.

Maternale antilichamen tegen factor VIII passeren de placenta en kunnen de foetale stolling remmen, met letale intracraniële hematomen bij de foetus als gevolg.5 Recidieven bij volgende zwangerschappen zijn zeldzaam.6-8 De mediane tijd tussen het begin van een bloeding en het stellen van de diagnose bedraagt 3 dagen, waarbij de spreiding 0-69 dagen bedraagt. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten verstrijkt dus veel tijd voordat de diagnose wordt gesteld.9 AHA houdt vaak verband met onderliggende aandoeningen, vooral auto-immuunziekten en maligniteiten.2 In de helft van de gevallen kan echter geen oorzaak worden aangetoond.2,8

Kliniek Patiënten presenteren zich meestal met spier- en gewrichtsbloedingen. Ook tractus-digestivusbloedingen worden vaak gerapporteerd.10 De incidentie van fatale bloedingen, met inbegrip van bloedingen na invasieve procedures, is gedaald van 22% naar ongeveer 8% dankzij een betere beschikbaarheid van hemostatica en betere kennis over de aandoening.2,10,11 Fatale bloedingen kunnen zich op ieder moment van de ziekte manifesteren. De activiteit van factor VIII en de antilichaamtiter zijn slechte voorspellers van het bloedingsrisico.2,12

Men dient te denken aan de diagnose ‘AHA’ bij een geïsoleerd verlengde APTT of een APTT die naar verhouding sterker verlengd is dan de PT. Bij aanvullend stollingsonderzoek vindt men een remmer en een verlaagde activiteit van factor VIII.

Behandeling en prognose Doorslaggevend bewijs voor de effectiviteit van de behandeling van AHA ontbreekt vooralsnog.3,13-15 Behandeladviezen gebaseerd op de opinie van experts zijn vooral gericht op stollingscorrectie met recombinant geactiveerde factor VII of geactiveerd protrombine complex en suppressie van de immuunrespons met hoge doseringen corticosteroïden, eventueel gecombineerd met cyclofosfamide en als dit onvoldoende effect heeft, behandeling met rituximab.1,3,10 Hiernaast dient men eventuele onderliggende aandoeningen te behandelen en niet-essentiële invasieve procedures te vermijden.

Conclusie

AHA is een zeldzame, maar levensbedreigende aandoening. Door de lage incidentie wordt de diagnose vaak pas laat gesteld. Bij deze patiënte had een aanzienlijke tijdswinst kunnen worden behaald als bij haar eerder een adequate stollingsanamnese was afgenomen. Verder was hier onvoldoende aandacht voor de afwijkende stollingsparameters. Traumapatiënten met AHA worden aan grote risico’s blootgesteld als zij aan invasieve diagnostiek of chirurgische behandeling worden onderworpen voordat de stolling is gecorrigeerd. In dit kader dient men vooral intramusculaire injecties te vermijden. AHA gaat gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarom is het van groot belang dat zorgprofessionals zich kritisch opstellen als de bloedingsanamnese of de laboratoriumdiagnostiek duiden op afwijkingen.

Leerpunten

  • Verworven hemofilie A is een zeldzame auto-immuunziekte waarbij stollingsfactor VIII wordt geremd door polyklonale antilichamen.

  • Men dient aan verworven hemofilie A te denken bij patiënten met bloedingen en een geïsoleerd verlengde geactiveerde partiële trombineplastinetijd (APTT).

  • De behandeling bestaat uit stollingscorrectie met recombinant geactiveerde factor VII of geactiveerd protrombine complex en immuunsuppressie met hoge doseringen corticosteroïden.

Literatuur

  1. Levi M, Friederich Ph, van der Meer J. Behandeling en preventie van bloedingen met recombinant-geactiveerde-factor VII, niet alleen bij hemofilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2534-7 Medline.

  2. Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al. Acquired haemophilia A in the UK: a two year national surveillance study by UK Haemophilia Centre Doctor’s Organisation. Blood. 2007;109:1870-7 Medline. doi:10.1182/blood-2006-06-029850

  3. Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-75 Medline. doi:10.3324/haematol.2008.001743

  4. Bouvry P, Recloux P. Acquired hemophilia. Haematologica. 1994;79:550-6 Medline.

  5. Lulla RR, Allen GA, Zakarija A, Green D. Transplacental transfer of postpartum inhibitors to factor VIII. Haemophilia. 2010;16:14-7. doi:10.1111/j.1365-2516.2009.02049. x

  6. Solymoss S. Postpartum acquired factor VIII inhibitors: results of a survey. Am J Hematol. 1998;59:1-4 Medline. doi:10.1002/(SICI)1096-8652(199809)59:1<1::AID-AJH1>3.0.CO;2-T

  7. Hay CRM, Brown SA, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol. 2006;133:591-605 Medline. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06087.x

  8. Hauser I, Schneider B, Lechner K. Post-partum factor VIII inhibitors. A review of the literature with special reference to the value of steroid and immunosuppressive treatment. Thromb Haemost. 1995;73:1-5 Medline.

  9. Levesque H, Tengborg L, Marco P, Baudo F, Collins P, Knobl P, Huth-Kühne A, Nemes L; Acquired haemophilia: descriptive data of the European acquired haemophilia registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2009;7(Suppl):We604.

  10. Collins PW, Percy CL. Advances in the understanding of acquired haemophilia A: implications for clinical practice. Br J Haematol. 2010;148:183-94 Medline. doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07915.x

  11. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981;45:200-3 Medline.

  12. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003;121:21-35 Medline. doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04162.x

  13. Grünewald M, Beneke H, Güthner C, Germowitz A, Brommer A, Griesshammer M. Acquired haemophilia: experiences with a standardized approach. Haemophilia. 2001;7:164-9 Medline. doi:10.1046/j.1365-2516.2001.00488.x

  14. Green D. The management of acquired haemophilia. Haemophilia. 2006;12(Suppl 5):32-6. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01383.x

  15. Croom KF, McCormack PL. Recombinant factor VIIa (eptacog α): a review of its use in congenital hemophilia with inhibitors, acquired hemophilia, and other congenital bleeding disorders. BioDrugs. 2008;22:121-36 Medline. doi:10.2165/00063030-200822020-00005