Verspreiding van erfelijke ziekten door donorsperma: geen reden voor verlaging van het aantal nakomelingen per donor in Nederland
Open

Commentaar
01-07-2002
P.M.W. Janssens

Op dinsdag 26 februari 2002 werd door het Jeroen Bosch Ziekenhuis in Den Bosch het bericht naar buiten gebracht dat was gebleken dat één van hun spermadonoren een ernstige erfelijke hersenziekte had (ANP-persbericht nr. 198, 26 februari 2002). Door kunstmatige inseminatie met het zaad van deze donor (KID) waren, voordat dit bekend was, 18 nakomelingen verwekt.

De hersenziekte waar het hier om gaat, autosomaal dominante cerebellaire ataxie (ADCA), thans ook wel spinocerebellaire ataxie (SCA) genoemd, heeft verschillende uitingsvormen en is ook genetisch heterogeen.1 2 Tenminste 7 genen en nog ongeveer 12 andere loci op diverse chromosomen zijn in verband gebracht met verschillende vormen van deze ziekte, waarbij het er (in de meeste gevallen) naar uitziet dat een toename van zogenaamde trinucleotiderepeats in de verschillende genen op een of andere wijze verantwoordelijk is voor het ontstaan van de ziekte. Verdere toename van de lengte van deze repeats van generatie op generatie lijkt samen te gaan met het op jongere leeftijd verschijnen van de ziekte (ook wel anticipatie genaamd).1 2 Dit kan verklaren waarom de aanleg voor deze ziekte bij de jonge donor niet uit de familieanamnese is gebleken, terwijl bij de donor zelf de ziekte al op relatief jonge leeftijd – maar ná de periode waarin hij spermadonor was – aan het licht kwam. Bij slechts tweederde van de Nederlandse families kan een mutatie in één van de 7 bekende genen worden aangetoond; bij de overige families kan geen moleculaire verandering gevonden worden.2 De donor behoort tot de laatste categorie.3

motivering van het maximale aantal van 25 nakomelingen per donor

De betreurenswaardige gebeurtenis in Den Bosch leidde tot het stellen van verschillende vragen, onder meer de vraag of de in Nederland sinds 1992 gehanteerde limiet van maximaal 25 nakomelingen per spermadonor4 niet wat aan de hoge kant is. En daarmee samenhangend, of het uitgangspunt dat de inteelt onder de bevolking niet mag toenemen, als basis voor de berekening van deze limiet wel afdoende is, of dat ook andere overwegingen in het vaststellen van die limiet zouden moeten worden betrokken.

De limiet van maximaal 25 nakomelingen per spermadonor is vastgesteld in een multifactorieel rekenmodel, op basis van het uitgangspunt dat de kans verwaarloosbaar klein dient te zijn dat verwanten, bijvoorbeeld halfbroers en halfzusters, zonder te weten dat zij verwant zijn, kinderen met elkaar zouden kunnen krijgen.5 6 Anders geformuleerd, er zou als gevolg van KID geen toename van de inteeltcoëfficiënt van de Nederlandse bevolking mogen optreden. Inteelt (consanguïniteit) bij de voortplanting is ongewenst omdat het de kans op het tot uiting komen van recessief erfelijke aandoeningen, ten gevolge van homozygotie, bevordert. In de berekening werden verdisconteerd:5 6 de kans dat een (KID)-kind zelf kinderen zal krijgen, het gemiddelde aantal nakomelingen per gezin per jaar, het relatieve aandeel personen dat een partner vindt in het donorgebied, de leeftijdsgroep waarvan het KID-kind deel uitmaakt en de invloed van fenotypische kenmerken op de waarschijnlijkheid van partnerkeuze. Uitgegaan werd van een populatie van 800.000 inwoners die gebruikmaakt van één spermabank.5 6 In de resultaten van het rekenmodel is te zien in welke mate de kans op onvermoede consanguïene relaties voor een KID-kind toeneemt naarmate met het zaad van een donor meer kinderen zijn verwekt. Bij 25 nakomelingen per zaaddonor bleek de inteeltcoëfficiënt van de populatie overeen te komen met die van de gemiddelde bevolking, bij meer nakomelingen werd deze hoger.5 6

Of andere overwegingen dan inteelt een rol zouden moeten spelen bij bepaling van het maximaal aantal nakomelingen per spermadonor is in de publicatie gewijd aan de berekeningen bewust buiten beschouwing gelaten.5 6 Zo werd niet ingegaan op de overweging of een bepaald aantal KID-nakomelingen per donor onwenselijk zou kunnen zijn omdat een ongunstige erfelijke eigenschap, recessief of dominant, zich over een relatief te groot aantal nakomelingen zou kunnen verspreiden. Dit type vraag kwam treffend aan de orde in de ‘Bossche zaak’. Als gevolg van de limiet van 25 nakomelingen per donor kon er een relatief groot aantal nakomelingen ter wereld komen die mogelijk (met 50 kans) de ernstige erfelijke hersenziekte bij zich dragen. De vraag werd gesteld of die limiet van 25 daarom niet wat hoog is. Met andere woorden, zouden andere overwegingen dan het huidige uitgangspunt, dat de inteelt niet mag toenemen, redelijkerwijs moeten leiden tot een lagere limiet dan 25 nakomelingen per spermadonor?

eventuele andere overwegingen – individueel perspectief

Vanuit het individu gezien, de vrouw (ofwel het echtpaar) die voortplanting door middel van KID zoekt, of vanuit de KID-nakomeling, maakt het niet uit wat de limiet op het aantal nakomelingen per donor is. Dit uiteraard zolang het aantal nakomelingen niet zodanig hoog is dat KID-nakomelingen te maken krijgen met een kans op inteelt die groter is dan die van willekeurige anderen uit de bevolking (wat bij toepassing van de limiet van 25 niet zo is). De individuele recipiënt of KID-nakomeling heeft namelijk geen weet van de andere nakomelingen die zijn voortgebracht met het in haar (zijn) geval gebruikte donorzaad. Voor het individu telt daarom alleen de veiligheid van het gebruikte sperma – zowel genetisch als microbieel. In de huidige praktijk4 7 worden spermadonoren pas geaccepteerd na een individuele beoordeling door een medicus, waarbij de donor wordt onderworpen aan een anamnese met gerichte vragen over zijn gezondheid, geneesmiddelengebruik, medische geschiedenis, motieven voor semendonorschap, leefwijze en de huidige en voormalige aandoeningen in zijn familie. Gegeven de expliciete aandacht voor erfelijke aandoeningen4 (en ook gezien de verplichte serologische onderzoeken naar seksueel en via bloed overdraagbare aandoeningen4 7) kan men stellen dat donorsperma tenminste even veilig is als het sperma van een willekeurige man uit de Nederlandse bevolking. De kans op een erfelijke aandoening bij een KID-nakomeling mag daarom vergelijkbaar worden geacht met die bij een willekeurig kind uit de bevolking.

eventuele andere overwegingen – populatiegenetisch perspectief

Ook vanuit de groep of populatie gezien is er weinig reden de limiet voor het aantal nakomelingen per spermadonor lager te maken dan 25. Het totale aantal erfelijke aandoeningen, de zogenaamde genetische belasting, in de populatie is feitelijk onafhankelijk van welke limiet dan ook. Het enige verschil is dat er bij toepassing van een lagere limiet meer verschillende soorten erfelijke afwijkingen naar de nakomelingen (zouden kunnen) worden doorgegeven dan bij toepassing van een hogere limiet, oftewel meer variatie.

Aangenomen dat de vraag naar het aantal nakomelingen (vanuit de wensouders) een constante is, brengt een hoge nakomelingenlimiet het gebruik van minder donoren met zich mee dan het gebruik van een lage limiet. Het gebruik van minder donoren resulteert in een kleinere ‘steekproef’ uit de pool latent bij de donoren aanwezige erfelijke aandoeningen dan het gebruik van meer donoren. Dit levert een grotere kans op een onevenwichtige verdeling van doorgegeven erfelijke aandoeningen in de groep KID-nakomelingen. Het valt echter niet te voorspellen of die selectie gunstig of ongunstig uitvalt. Daarbij dient te worden aangetekend dat de toename over de gehele populatie van welk genetisch defect dan ook bijna altijd marginaal zal zijn, of de nakomelingenlimiet nu 25 is of lager. Dit volgt uit het feit dat over de gehele bevolking gezien relatief zeer weinig kinderen voortkomen uit KID-behandelingen, namelijk circa 0,5 (volgens schattingen van de NBVKI zijn er circa 500-1000 KID-nakomelingen per jaar, terwijl het aantal nakomelingen uit de gehele Nederlandse bevolking circa 200.000 is).8

In Nederland zijn er circa 500 patiënten met ADCA.2 Als gevolg van het gebruik van sperma van de Bossche donor zouden daar in de eerste generatie KID-nakomelingen maximaal 0,5 × 18 = 9 (gemiddeld; SD: 3; volgens Poisson-verdeling) bij komen, oftewel circa 2. Alleen voor uiterst zeldzame erfelijke ziekten waaraan in Nederland hooguit een tiental patiënten lijdt, zou de relatieve toename door toepassing van een nakomelingenlimiet van 25 in een ongelukkige situatie vrij groot kunnen uitvallen. Het lijkt echter weinig realistisch een toe te passen limiet op een dergelijke theoretische, uiterst onwaarschijnlijke mogelijkheid te baseren.

belang van de donor

Is er dan misschien vanuit het belang van de donor gezien reden de limiet van 25 nakomelingen naar beneden toe bij te stellen? Met invoering van de Wet Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting, waardoor de anonimiteitswaarborg voor spermadonoren komt te vervallen, kan de donor te zijner tijd immers ook te maken krijgen met nakomelingen verwekt met zijn sperma. Daarmee wordt ook hij, anders dan toen er nog een strikte anonimiteitswaarborg bestond, een belanghebbende. Het aantal nakomelingen waarmee de donor te zijner tijd te maken zou kunnen krijgen, zal voor hem vrijwel zeker een rol spelen. Hoeveel KID-nakomelingen op zoek zullen gaan naar hun biologische verwekker is echter nog volstrekt onduidelijk, ook omdat niet alle KID-nakomelingen bekend zijn met hun verwekkingsgeschiedenis of onvoldoende reden hebben om hun verwekker te leren kennen. Verder zal het per donor sterk verschillen in hoeverre hij met biologische nakomelingen wil worden geconfronteerd. Het beste lijkt het daarom dat met elke donor apart afspraken worden gemaakt hoeveel nakomelingen hij van zijn sperma wenselijk vindt, met een maximum van 25. Bij een dergelijke benadering is er geen reden de nakomelingenlimiet voor de algehele spermadonatie bij te stellen.

aanbeveling

Op basis van de eis dat de (kans op) inteelt onder de bevolking niet mag toenemen, is eerder vastgesteld dat 25 nakomelingen per spermadonor een veilige limiet is.5 6 Mijn betoog in deze bijdrage voert tot de slotsom dat er op basis van populatiegenetische overwegingen geen reden is deze limiet naar beneden bij te stellen. Voor de totale groep KID-nakomelingen heeft het aantal nakomelingen per donor namelijk uitsluitend invloed op de diversiteit van erfelijke aandoeningen, niet op de mate waarin ze tezamen genomen voorkomen. Doordat de groep KID-nakomelingen verhoudingsgewijs zeer klein is, blijft de bijdrage vanuit de KID-groep aan het totale aantal patiënten met erfelijke aandoeningen in de Nederlandse bevolking hoe dan ook uiterst gering. Voor de individuele recipiënte of KID-nakomeling maakt verder de hoogte van de norm van nakomelingen per spermadonor ook geen verschil, zolang de kans op inteelt maar acceptabel laag is. De nakomelingen van de donor bij anderen zijn hen namelijk niet bekend en kunnen dus geen rol spelen. Voor het individu telt alleen de veiligheid van de persoonlijk gebruikte donor. En tenslotte kan men de nakomelingenlimiet nog vanuit het belang van de donor bezien. Ook dit levert echter geen reden voor algehele verlaging van de limiet.

Of KID-nakomelingen erfelijke aandoeningen zullen krijgen, en zo ja welke, wordt uitsluitend door het toeval bepaald (evenals bij alle andere kinderen). Bij mannen die als spermadonor optreden, zijn er namelijk geen erfelijke aandoeningen, dominant of recessief, zichtbaar of vermoed op basis van de familieanamnese. Anders waren deze mannen niet als donor geaccepteerd. Dominant erfelijke aandoeningen waarvoor donoren aanleg zouden kunnen hebben, kunnen bij een adequaat uitgevoerde beoordeling daarom alleen van het type zijn dat zich pas op latere leeftijd openbaart; of zij drager van bepaalde recessief erfelijke aandoeningen zijn, is per definitie niet fenotypisch vast te stellen. Duidelijk moge verder zijn dat het testen op duizenden potentieel aanwezige recessieve aandoeningen (vooralsnog) ondoenlijk en onbetaalbaar is, verondersteld dat dit als wenselijk zou worden beschouwd – de ethische aspecten van een dergelijke screening zijn nog lang niet uitgekristalliseerd.

De conclusie is daarom dat er geen reden is voor verlaging van het aantal toegestane nakomelingen per donor in Nederland.

internationale richtlijnen

De Europese noch de Amerikaanse richtlijnen voor donorinseminatie laten zich uit over het toelaatbare aantal nakomelingen per spermadonor. Dit wordt overgelaten aan de lokale uitvoerende instanties.9 10 Verschillende nationale beroepsorganisaties en soms ook overheden hebben zodoende limieten aan het aantal nakomelingen per spermadonor gesteld. In het Verenigd Koninkrijk, bijvoorbeeld, is de limiet volgens de richtlijnen van de Human Fertilisation and Embryology Authority sinds 1993 op 10 gesteld; in Frankrijk ligt daarentegen vanaf 1995 de limiet wettelijk op 5.11 12 Het is echter belangrijk op te merken dat deze limieten, die duidelijk lager zijn dan het aantal van 25 dat in Nederland wordt gehanteerd, feitelijk niet zijn gebaseerd op ‘harde’ populatiegenetische/demografische berekeningen. Ook zijn ze niet afhankelijk gemaakt van de specifieke situatie waarin de KID plaatsvindt, bijvoorbeeld de etnische groep of de populatiegrootte waarvoor de spermabank werkt – feitelijk de rationeelste benadering. De wijze waarop getalsnormen zoals de juist genoemde tot stand zijn gekomen, is veelal arbitrair; de uitgangspunten die hierbij zijn gebruikt, laten zich het beste omschrijven als gevoelsmatige, sociaal-psychologische of culturele.11 13 14 Bijvoorbeeld het aantal kinderen dat de modale westerse man heden ten dage ten hoogste verwekt. Hoe valide sociaal-psychologische of culturele argumenten ook mogen zijn, vanuit medisch-wetenschappelijk oogpunt is het te betreuren dat de her en der gehanteerde getalsnormen niet harder zijn onderbouwd – kritiek die eerder door vakspecialisten is geuit.15 16

Het behoeft weinig toelichting dat toepassing van onvoldoende gemotiveerde lage limieten voor het aantal nakomelingen per donor, gezien het reële tekort aan spermadonoren, niet erg welkom is. Het tekort aan donoren is uiteraard niet in het belang van de vele wensouders. Ondanks alle emotionele beladenheid van het onderwerp is er daarom veel voor te zeggen de normstelling zoveel als mogelijk op harde gegevens en rationele uitgangspunten te baseren.

Dr.J.C.Oosterwijk, klinisch geneticus (Groningen), prof.dr. H.P.H.Kremer, neuroloog (Nijmegen) en F.L.A.Willekens, klinisch chemicus (Arnhem) gaven commentaar op het manuscript.

Literatuur

  1. Koeppen AH. The hereditary ataxias. J Neuropathol ExpNeurol 1998;57:531-43.

  2. Warrenburg BPC van de. Autosomaal dominante cerebellaireataxieën in Nederland: een nationale inventarisatie.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:962-7.

  3. Sheldon T. Children at risk after sperm donor developslate onset genetic disease. BMJ 2002;324:631.

  4. Bruyn JK de, Nederlands-Belgische Vereniging voorKunstmatige Inseminatie, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie enGynaecologie en Vereniging voor Klinische Genetica Nederland. Adviesmedisch-technische aspecten van kunstmatige donorinseminatie. Utrecht:Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing; 1992.

  5. Boer A de, Oosterwijk JC. De invloed van kunstmatigeinseminatie met donorsperma (KID) op consanguïniteit in Nederland. In:Bruyn JK de, Nederlands-Belgische Vereniging voor Kunstmatige Inseminatie,Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en Vereniging voorKlinische Genetica Nederland. Advies medisch-technische aspecten vankunstmatige donorinseminatie. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor deIntercollegiale Toetsing; 1992.

  6. Boer A de, Oosterwijk JC, Rigters-Aris CAE. Determinationof a maximum number of artificial inseminations by donor children per spermdonor. Fertil Steril 1995;63:419-21.

  7. Janssens PMW, Bruyn JK de. De spermabank: cryopreservatievan menselijk semen met diverse toepassingen. Ned Tijdschr Klin Chem2001;26:301-8.

  8. Bruyn JK de. Spermabanken in Nederland 1990-1997. Rapportover onderzoek door de Nederlands-Belgische Vereniging voor KunstmatigeInseminatie naar aanleiding van vragen van de minister van VWS. Leiden:NBVKI/VWS; 1998.

  9. Barratt C, Englert Y, Gottlieb C, Jouannet P. Gametedonation guidelines. The Corsendonk consensus document for the EuropeanUnion. Hum Reprod 1998;13:500-1.

  10. American Society for Reproductive Medicine. Guidelinesfor therapeutic donor insemination: sperm. Fertil Steril 1998;70 Suppl3:1S-4S.

  11. Le Lannou D, Thépot F, Jouannet P. Multicentreapproaches to donor insemination in the French CECOS Federation: nationwideevaluation, donor matching, screening for genetic diseases and consanguinity.Centre d'Études et de Conservation des Oeufs et du Sperme humain.Hum Reprod 1998;13 Suppl 2:35-54.

  12. Egeland T, Hoff-Olsen P, Magnus O. Excessive use of asingle donor? And inadvertent consanguinity letter. Fertil Steril1997;67:1181-5.

  13. Deech R. Legal and ethical responsibilities of gametebanks. Hum Reprod 1998;13 Suppl 2:80-9.

  14. Critser JK. Current status of semen banking in the USA.Hum Reprod 1998;13 Suppl 2:55-69.

  15. McDonough PG. Excessive use of a single donor? Andinadvertent consanguinity. Fertil Steril 1997;67:1181-5.

  16. Serre JL. L’IAD (insémination artificiellepar donneur) en danger. La Recherche 1995;280:10-1.