Verloop en behandeling van diabetische nefropathie
Open

Stand van zaken
25-02-1986
L. van Gaal, M. Moeremans, I. de Leeuw en J. Bekaert

INLEIDING

Nierinsufficiëntie draagt in belangrijke mate bij tot de sterfte en morbiditeit van diabetes mellitus. Wij zullen hier vooral het ontstaan en de evolutie van de diabetische nefropathie bespreken, maar de diabeticus heeft behalve de kans deze typische aandoening te krijgen ook een verhoogde kans op een chronische nierziekte, o.a. door verhoogde vatbaarheid voor urineweginfecties, door blaasparalyse als gevolg van neuropathie, of in de vorm van vasculaire nefropathie als gevolg van atheromatose. Viberti definieert de diabetische nefropathie als een nieraandoening die ontstaat nadat minstens 10 jaar diabetes mellitus heeft bestaan en die zich uit door proteïnurie en hypertensie en meestal gepaard gaat met retinopathie, met uitsluiting van andere nierziekten, urineweginfectie en (of) hartfalen.1 Men schat dat 30 à 40 type I-diabetici na 20 jaar aan diabetesnefropathie lijdt; na 40 jaar loopt dit op tot 45. Voor type II-diabetes is het moeilijk juiste cijfers te bepalen door de laattijdige diagnose.

ONTSTAANSMECHANISME

Meer en meer wordt aanvaard dat de toegenomen glomerulaire filtratie en de verhoogde doorbloeding de basis vormen van de eerste veranderingen in de nieren bij diabetes, gevolgd door laattijdige veranderingen in het mesangium en het basale membraan. Tenslotte speelt ook de toename van de arteriële bloeddruk een grote rol.23 Geruime tijd werden de veranderingen in het basale membraan als dé oorzaak beschouwd. De zogenaamde verdikking van het basale membraan is een ingewikkelder proces gebleken sinds men de ultrastructuur ervan beter is gaan onderzoeken en aangetoond werd dat wijzigingen van de grootte van de poriën en de negatieve lading van het verminderde filtratie-oppervlak een essentiële rol spelen. Wat de structuur betreft moet hier worden vermeld dat een mechanisme gelijkend op de niet-enzymatische glycosylering van hemoglobine en andere serumproteïnen ook is vastgesteld in het glomerulaire basale membraan. Het gaat hier om een keto-aminebinding van glucose met het basale membraan.45 Daaruit volgt dat een goede biologische regeling van de diabetes ten zeerste zal bijdragen aan het intact houden van het basale membraan. Duidelijke bewijzen ontbreken om met zekerheid te kunnen stellen dat een goede diabetesregeling nierverwikkelingen kan voorkomen. Iedere diabetoloog en nefroloog kent gevallen van perfect gereguleerde diabetici met ernstige nierverwikkelingen en vaatletsels.

Het klinische verloop kan grosso modo ingedeeld worden in 5 stadia, respectievelijk K0 tot K5, waarin K staat voor kidney (figuur en tabel 1).

Stadium zonder nieraantasting (K0).

De meeste diabetici verkeren op het ogenblik van de diagnose in het volgende stadium: K1. Bij goede regeling kan de initieel vastgestelde hyperfiltratie weer normaal worden. In dit stadium zijn er functionele, noch morfologische afwijkingen vast te stellen.

‘Stress- en exercise-induced’ microproteïnurie (K1).

Met verfijnde laboratoriummethoden (RIA) kan men kleine hoeveelheden eiwit aantonen in de urine, vooral tijdens perioden van slechte diabetesregeling. De Albustix-detectielimiet (0,3 g) wordt echter niet bereikt. Gestimuleerd door lichaamsbeweging neemt de proteïnurie echter duidelijk toe.16 De glomerulusfiltratie is met 40 toegenomen als de diagnose pas is gesteld. Er is een geringe toename der renale plasmaflow met hieruit voortvloeiend een duidelijk toegenomen filtratiefractie.7 In dit stadium zijn er nog geen ultrastructurele wijzigingen aantoonbaar in het basale membraan. Het gaat om een hemodynamisch verschijnsel dat daarom ook volledig reversibel is. Als oorzaken voor het verschijnsel zijn genoemd: expansie van het cellulaire compartiment door de hyperglykemie, groeihormoon, glucagon, hyperosmolariteit, hypoxie en veranderd vaatantwoord op vaso-actieve hormonen zoals angiotensine II en catecholaminen.8 Het is aangetoond dat de structurele veranderingen (GFR, RPF en niervolumina) en de initiële of inspanningsgebonden microproteïnurie in stadium 1 reversibel zijn wanneer de glykemie goed onder controle kan worden gehouden.9

Constante microproteïnurie (K2).

De microproteïnurie is in dit stadium voortdurend aantoonbaar; het betreft een glomerulaire proteïnurie: het gaat louter om albuminurie. De ?-2-microglobuline- en lysozyme-clearance is normaal, wat wijst op een intacte tubulusfunctie. De selectiviteitsindex, d.i. de verhouding tussen IgG en albuminen-excretie, is kleiner of gelijk aan één. Albuminen zijn negatief geladen eiwitten evenals de eiwitten in de poriën van het basale membraan. Als eerste afwijking ziet men het verlies van de negatieve lading van deze basale-membraaneiwitten zodat het negatief geladen albumine er gemakkelijker doorheen zal gefilterd worden. De grootte van de poriën (circa 50 Å), blijft ongewijzigd. Ook in deze fase zouden de veranderingen omkeerbaar zijn.

Albustix-positief-stadium (K3).

Zodra de proteïnurie de 0,5 g24 u overschrijdt, evolueert de glomerulopathie naar het volledige ‘nefrotische syndroom’.

Het uremisch syndroom (K4).

Dit stadium volgt 1 à 4 jaar na het nefrotische syndroom. Hypertensie, oedemen, zoutretentie, digestieve symptomen ontwikkelen zich verder samen met een voortschrijdende retinopathie en neuropathie naarmate de creatinineklaring slechter wordt.

MODERNE THERAPIE VAN DIABETES IN VERSCHILLENDE EVOLUTIESTADIA

Het is uitermate belangrijk om, rekening houdend met de natuurlijke evolutie van diabetische nefropathie, in elk stadium de juiste therapeutische maatregelen te nemen. De preventie van complicaties moet beginnen zodra de diabetes is vastgesteld. Dit vormt een probleem bij type II-diabetici, die meestal slechts ontdekt worden naar aanleiding van complicaties.

Stadium K1.

Zowel in rust als tijdens lichaamsbeweging vindt men een hoge micro-albuminurie voor de behandeling met insuline wordt ingesteld. Zowel de basale als de abnormaal hoge ‘post-exercise’-albuminurie verdwijnt geheel na 6 tot 15 dagen insulinebehandeling.9 Voor patiënten met diabetes type I wordt tegenwoordig een optimale glykemiecontrole voorgestaan binnen de door Skyler et al. voorgestelde grenzen voor het pre- en postprandiale bloedsuikergehalte (tabel 2).10 Dit kan worden bereikt door ‘optimised conventional treatment’ (OCT)11 of door ‘continuous subcutaneous insuline infusion’(CSII). De vier basisprincipes tot het bereiken van een optimale regeling zijn:

1. aangepaste insulinetherapie: ofwel OCT, ofwel CSII;

2. nutritieplanning: een basis maaltijdenplan met extra voedsel bij extra energieverbruik of omgekeerd extra insuline of extra activiteit voor extra voedsel, het invoeren van tussensnacks en het gebruik van vezelrijke koolhydraten;

3. energieverbruik: regelmatige en geplande lichamelijke activiteit heeft niet alleen een gunstige invloed op de bloedsuikerregulatie, de arteriële bloeddruk en het vetmetabolisme en dergelijke, maar haalt tevens de diabeticus uit de sfeer van invaliditeit en bewijst zijn of haar onafhankelijkheid. Afhankelijk van de plaats van de injectie wordt insuline al dan niet vlugger geabsorbeerd;

4. diabetes-educatie: de bloedsuikercontrole door de patiënt zelf biedt de voldoende gemotiveerde en geëduceerde diabeticus de kans tot therapiewijziging aangepast aan de dagelijkse situatie.13

Stadium K2.

Viberti et al. en Koivisto et al. vonden dat, zelfs na een periode van 3 weken CSII, de microproteïnurie en urinaire IgG-excretie nog duidelijk afnemen, gepaard gaande met een perfecte bloedsuikerregeling en een HbA1 < 8.912 Ook de proteïnurie door inspanning verdwijnt na deze rigoureuze therapie. Nutritioneel lijkt in dit stadium een eiwitinnamebeperking van 1 gkg ideaal gewicht te volstaan. De vroegtijdige opsporing en behandeling van deze microproteïnurie lijkt dan ook een essentiële maatregel ter voorkoming van irreversibele diabetische glomerulosclerose. Hoewel van CSII is aangetoond dat dit de beste perspectieven biedt voor het omkeren van deze reversibele proteïnurie, lijkt deze therapie om technische, praktische en vooral socio-economische redenen voor algemeen gebruik utopisch. Het beste alternatief voor het bereiken van strikte regulatie lijkt de OCT te zijn.

Stadium K3.

In dit stadium zou perfecte bloedsuikerregulatie de afwijkingen niet meer kunnen doen teruggaan. Dat neemt niet weg dat een strikte controle noodzakelijk is, want de insulinetherapie moet wegens een verminderde insuline-clearance worden aangepast (intermediair werkende insuline, multipele snelle insuline-injecties). Urinecontrole volstaat niet meer voor de monitoring en in dit stadium moet definitief worden overgeschakeld op bloedglucose-self-monitoring. De dagelijkse proteïne-inname wordt beperkt tot 40 g aangevuld met het dagelijkse urinaire eiwitverlies. Zoutinname wordt gelimiteerd tot 2 gdag, tenzij diuretica een hoger urinair natriumverlies veroorzaken. Verder adviseert men vetbeperking om atherosclerose en hyperlipidemie te voorkomen. Door de eiwit- en vetbeperking stijgt het gehalte aan koolhydraten, die het best gebruikt kunnen worden in de vorm van traag resorbeerbare koolhydraten en vezels.

Het enige wat de evolutie in dit stadium kan afremmen is drastische antihypertensietherapie. Parving et al. toonden aan dat de daling van de glomerulusfiltratie met 2 mlminmaand door adequate bloeddrukcontrole verminderd kan worden tot een daling van 0,5 mlmin maand.3 Als middelen van eerste keuze staan ?-blokkers, lisdiuretica en vasodilatatoren ter beschikking. Verder zijn er nog aspecifieke maatregelen zoals het vermijden van iatrogene nierbeschadiging in de vorm van contrastmedia, nefrotoxische antibiotica en analgetica en het beperken van uretrale manipulaties. Gezien het duidelijke verband tussen nefropathie en ischemische coronaire hartaandoeningen dient het belang van rookverbod beklemtoond te worden.

Stadium K4.

In samenhang met de vorm van dialysebehandeling dienen specifieke diabetologische maatregelen te worden genomen. Hemodialyse en continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) vereisen een totaal verschillende benadering voor de nutritionele aanpassing en insulinetoediening. Niertransplantatie vereist pre- en postoperatief een extreem strikte bloedsuikerregeling, die het best slaagt met behulp van CSII. In dit stadium kan er zich een gamma verwikkelingen voordoen die alle geneeskundige subdisciplines omvat: cardiale, neurologische, oftalmologische problemen, vasculaire (fistel!) problemen, renale osteodystrofie, malnutritie, etc.

Hoewel een gecombineerde nier- en pancreastransplantatie de beste perspectieven opent voor de toekomst, zijn de meest recente gegevens ontoereikend om definitieve besluiten hieromtrent te mogen nemen.

CONCLUSIE

Waar vroeger de toekomst voor de diabeticus met nefropathie bijzonder somber was (50 overleed binnen 7 jaar na het begin van de macroproteïnurie), zijn er nu toch meer hoopgevende perspectieven. De mogelijkheden tot optimale diabetescontrole zijn enorm toegenomen en het therapeutische arsenaal voor hypertensiebehandeling breidt zich nog steeds uit. Waar men vroeger weigerachtig was een diabeticus in dialyse te nemen, vormen zij nu een kwart van de dialysepopulatie. Het invoeren van ciclosporine A heeft de mogelijkheden tot transplantatie ook voor de diabeticus meer opengesteld; gecombineerde nier-pancreastransplantatie, alhoewel nog in zijn kinderschoenen, zal ongetwijfeld de komende decennia een grote ontwikkeling kennen.

Literatuur

  1. Viberti GC. Early functional and morfological changes indiabetic nephropathy. Clin Nephrol 1979; 12: 47-53.

  2. Mogensen CE. Diabetes mellitus and the kidney. Kidney Int1982; 21: 673-91.

  3. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen P. Early andaggressive antihypertensive treatment reduces the rate of decline in kidneyfunction in diabetic nephropathy. Lancet 1983; i: 1175.

  4. Monnier M, Cerami A. Non-enzymatic glycosylation andbrowning of proteins in diabetes. Clin Endocrinol Metab 1982; 11:579-90.

  5. Schober E, Pollak A, Coradello H, Lubec C. Glycosylationof glomerular basement membrane in type 1 diabetic children. Diabetologia1982; 23: 485-7.

  6. Vittinghus E, Mogensen CE. Graded exercise and proteinexcretion in diabetic man and the effect of insulin treatment. Kidney Int1982; 21: 725-9.

  7. Mogensen CE, Steffes MW, Deckert T, Christiaensen J.Functional and morfological renal manifestations in diabetes mellitus.Diabetologia 1981; 21: 89-93.

  8. Mogensen CE, Andersen MJ. Increased kidney size andglomerular filtration rate in early juvenile diabetes. Diabetes 1973; 22:706-12.

  9. Viberti GC, Pickup J, Bilius R, Keen H. Correction ofexercise induced micro-albuminuria in insuline dependent diabetes after 3weeks of subcutaneous insuline infusion. Diabetes 1981; 30: 818-23.

  10. Skyler JS, Skyler DL, Seigller DE, O'Sullivan MS.Algorithms for adjustment of insulin dosage by patients who monitor bloodglucose. Diabetes Care 1981; 4: 311-8.

  11. Leeuw I de. Optimized conventional treatment. In: Keen H,Legrain M, eds. Prevention and treatment of diabetic nephropathy. MTP Press1983: 123-6.

  12. Koivisto V, Huttunen N, Vierikko P. Continuoussubcutaneous insulin infusion corrects exercise induced albuminuria injuvenile diabetes. Br Med J 1981; 282: 778-9.

  13. Gaal L van, Vanroelen W, Leeuw I de, Bekaert J. Diabeteseducatie. Theoretische en praktische beschouwingen. Tijdschr Geneeskd 1983;13: 811-4.