Verkorting van de therapieduur bij patiënten met longtuberculose van 9 naar 6 maanden verdedigbaar op grond van gepubliceerde gegevens
Open

Onderzoek
03-11-1996
J.H. van Loenhout-Rooyackers, J. Veen en A.L.M. Verbeek

Doel.

Nagaan of net als in andere landen ook in Nederland de behandeling van longtuberculose met goed gevoelige tuberkelbacillen in duur verkort kan worden van 9 naar 6 maanden.

Opzet.

Literatuuronderzoek.

Plaats.

GGD Regio Nijmegen.

Methode.

De relevante literatuur werd geanalyseerd, waarbij als criterium het recidiefpercentage werd gebruikt. Het onderzoek werd beperkt tot patiënten met longtuberculose bij wie de diagnose bacteriologisch was bevestigd en bij wie een humane, normaal gevoelige tuberkelbacterie was geïsoleerd. In het behandelschema dienden minimaal isoniazide, rifampicine en pyrazinamide te zijn opgenomen. Er waren geen onderzoeken met 9 maanden durende therapie. Selectie van de onderzoeken met 6 maanden therapie aan de hand van vooraf gestelde criteria werd verricht op in Medline in 1980-1991 opgenomen artikelen.

Resultaten.

De 6 maanden durende therapieschema's (44 in getal) uit 25 artikelen kwamen voor analyse in aanmerking. Behandeling gedurende 6 maanden resulteerde in een recidiefpercentage tuberculose van 2,4 (95-betrouwbaarheidsinterval: 2,0-2,8), bij een controleperiode van 12-94 maanden na beëindigen van de therapie. Toevoegen van streptomycine of ethambutol in de initiële fase, zelfmedicatie of behandeling onder toezicht, dagelijkse of intermitterende behandeling maakten geen verschil voor het uiteindelijke resultaat. Vergelijken met het in de literatuur genoemde recidiefpercentage van 1 (0,2-2,9) na 9 maanden durende therapie zonder pyrazinamide was niet mogelijk. Een recente berekening van het aantal Nederlanders met een recidieftuberculose resulteerde in een recidiefpercentage van 2,5 (1,8-3,2). Als richtlijn werd het door de American Thoracic Society genoemde recidiefpercentage van < 5 aangehouden.

Conclusie.

Op basis van de bekende recidiefpercentages zou ook in Nederland besloten kunnen worden tot verkorting van de behandelduur van 9 naar 6 maanden.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2160, 2164, 2187 en 2195.

Tuberculostatica worden van oudsher onderscheiden naar hun zogenaamde bactericide en steriliserende werking. Een vroege bacteriedodende werking onderbreekt snel de transmissie van de infectie. De steriliserende werking vernietigt de totale bacteriepopulatie, waardoor recidieven worden voorkomen. Pyrazinamide is een tuberculostaticum met een sterk steriliserende activiteit. Sinds 1978 wordt in Nederland geadviseerd om bij de behandeling van tuberculose pyrazinamide in de zogenaamde intensieve fase van behandelen te gebruiken. De behandeling van een infectie met een niet-resistente humane tuberkelbacterie duurt in Nederland 9 maanden, waarbij gedurende de eerste 2 maanden (de intensieve fase) isoniazide, rifampicine en pyrazinamide dagelijks worden gegeven. In de 7 maanden durende vervolgfase kan dan volstaan worden met dagelijks isoniazide en rifampicine. Dit therapieschema wordt samengevat als 2HRZ7HR (H = isoniazide; R = rifampicine; Z = pyrazinamide). Er zijn geen onderzoeken gedaan naar het recidiefpercentage bij dit schema. De 9-maandentherapieschema's met tenminste isoniazide en rifampicine, maar zonder pyrazinamide, gaven een recidiefpercentage van 1 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,2-2,9).1

Het lag in de lijn der verwachting dat de sterk steriliserende werking van pyrazinamide verkorting van de therapieduur mogelijk zou maken. Omdat de effectiviteit van een therapieschema niet alleen bepaald wordt door de aard van de medicatie, maar ook door de duur, zijn er sedert 1978 internationale onderzoeken verricht naar de effectiviteit van behandeling met een duur van 6 maanden of zelfs korter bij longtuberculose. Deze onderzoeken zijn vooral in landen met een hoge tuberculoseprevalentie gedaan. De American Thoracic Society geeft als criterium voor de effectiviteit van een therapieschema een recidiefpercentage < 5.2 Naarmate de therapieduur korter is, wordt de therapietrouw van de patiënt groter, is er minder kans op bijwerkingen en zijn de kosten minder. De vraag doet zich voor of ook in Nederland de vervolgfase met 3 maanden verkort zou kunnen worden. Om deze vraag te beantwoorden werd in de literatuur nagegaan wat het bacteriologisch bewezen recidiefpercentage was indien patiënten met longtuberculose (humane tuberkelbacterie zonder resistentie) behandeld werden met isoniazide, rifampicine en pyrazinamide.

METHODEN EN DEFINITIES

Uit de periode 1980-1991 werd via Medline de relevante literatuur verzameld. Er werden 53 artikelen geanalyseerd. Hieruit werden de 6 maanden durende therapieschema's met tenminste isoniazide, rifampicine en pyrazinamide geselecteerd aan de hand van de volgende criteria.3-26

Inclusiecriteria.

Het therapieschema moest duidelijk omschreven zijn en de dosering moest adequaat zijn, dat wil zeggen isoniazide 300 mgdag of 15 mgkg lichaamsgewicht 3 maal per week; rifampicine 600 mgdag (bij een gewicht ? 50 kg), 450 mgdag (bij een gewicht ? 50 kg), pyrazinamide 1,5 of 2 gdag of 2-2,5 g intermitterend (dat wil zeggen een aantal malen per week). Aan deze medicatie mocht streptomycine (S) 1 g i.m. of ethambutol (E) 25 mgkg dagelijks gedurende de eerste 2 maanden, 15 mgkg in de vervolgfase of 30 mgkg intermitterend, zijn toegevoegd. De medicatie moest gedurende 6 maanden dagelijks of intermitterend zijn ingenomen, waarbij vermeld diende te worden of de inname al dan niet onder volledige supervisie plaatsvond. Onderzoeken met combinatietabletten werden niet in beschouwing genomen, tenzij de biologische werkzaamheid vaststond.811

De patiënten mochten voorheen niet behandeld zijn met tuberculostatica, tenzij men in het afgelopen jaar niet langer dan 2 weken was behandeld en in het verleden niet langer dan 4 maanden in totaal. Ook het therapieschema 2HRZ4HR, waarbij men in het voorafgaande half jaar 30 dagen of korter tuberculostatica gebruikt mocht hebben, werd in het onderzoek opgenomen.10 Voorheen mocht men isoniazide als profylaxe gebruikt hebben. De patiënten moesten ouder zijn dan 14 jaar en mochten geen verminderde weerstand hebben. Alleen patiënten met de diagnose ‘longtuberculose en (of) pleuritis’, die geen extrapulmonale lokalisaties hadden, werden in het onderzoek opgenomen.

De afwijkingen op de thoraxfoto moesten beschreven zijn en de diagnose moest bacteriologisch bevestigd zijn. Het Ziehl-Neelsen-preparaat mocht negatief zijn, maar de Löwenstein-kweek moest positief zijn voor Mycobacterium tuberculosis, die niet resistent mocht zijn voor de gebruikelijke tuberculostatica. Als criterium voor bacteriële geneesmiddelenresistentie gold de groei van ? 20 kolonies in tenminste één cultuur bij de volgende of hogere geneesmiddelenconcentraties: isoniazide 0,2 mgl, rifampicine 32 mgl, pyrazinamide 50 mgl (bij de juiste pH), streptomycine ? 32 mgl.

Na de aanvang van de therapie diende het al dan niet opgewekte sputum maandelijks tenminste eenmaal nagekeken te worden. De datum waarop de eerste negatieve kweek optrad van twee opeenvolgende sputa en waarbij het sputum niet opnieuw positief werd gedurende de eerste 16 weken van de therapie, werd als moment van zogenaamde sputumconversie aangegeven.

Wanneer men na 12 weken therapie 2 of meer positieve kweken vond met tenminste een maand tussenpoos, had de therapie gefaald. De therapie werd als succesvol beoordeeld als sputumconversie gedurende de eerste 16 weken van de therapie optrad, zonder dat het sputum daarna opnieuw positief werd. De kuur mocht niet of hooguit 14 opeenvolgende dagen onderbroken zijn geweest. Bovendien moest tenminste 80 van de medicatie zijn ingenomen. Na het beëindigen van een succesvolle behandeling dienden de patiënten minimaal 1 jaar onder controle te blijven, waarbij gedurende dit jaar het sputum maandelijks 1-2 maal werd nagekeken. Daarna kon volstaan worden met sputumonderzoek eenmaal per 3 of 6 maanden. Bij ‘bacteriologisch bewezen recidief’ werd uitgegaan van de definitie zoals die gehanteerd was door de auteur.

Geselecteerde artikelen.

Aan de hand van de vermelde criteria werden 25 artikelen geselecteerd met in totaal 44 therapieschema's.3-26 In elk artikel werden meer combinaties van tuberculostatica met elkaar vergeleken. De selectie maakte het mogelijk om conclusies te trekken als waren alle onderzoeken onderdeel van een groot onderzoek.27-30 Vervolgens werden de recidiefpercentages naar onderzoek onderverdeeld in (a) duur van de controleperiode na het beëindigen van de therapie, (b) medicatie-inname: zelfmedicatie en medicatie gegeven onder volledig toezicht, waarbij bovendien onderscheid werd gemaakt tussen dagelijkse medicatie en intermitterende therapie, (c) verschillende therapiegroepen. Hoewel elk therapieschema isoniazide, rifampicine en pyrazinamide bevatte, waren er toch onderlinge verschillen (tabel 1).

Data-analyse.

Het recidiefpercentage van elk therapieschema, zoals vermeld in het artikel of zoals berekend kon worden uit de absolute aantallen, werd genoteerd. Het 95-betrouwbaarheidsinterval werd uit het artikel overgenomen of alsnog berekend.31

RESULTATEN

In totaal werden 25 artikelen met 44 6 maanden durende therapieschema's geanalyseerd (tabel 2),3-26 waarbij geaccepteerd werd dat een aantal artikelen niet geheel voldeed aan alle vooraf gestelde criteria. Zo werd in sommige artikelen niet aangegeven dat het gevoeligheidspatroon bepaald was.4-621 Het sputumonderzoek in het eerste jaar na het beëindigen van de therapie vond in sommige artikelen eenmaal per 3 maanden plaats.46921 In 1 artikel vond het onderzoek plaats onder primitieve omstandigheden, met als gevolg dat de controle in het tweede jaar na het beëindigen van de therapie niet iedere 3-6 maanden plaats kon vinden.7 In 4 artikelen werd de procedure niet vermeld.451124

De 44 therapieschema's werden gerangschikt in 10 therapiegroepen (zie tabel 1) en naar de duur van de controleperiode na het beëindigen van de therapie (zie tabel 2). De 95-BI's van de recidiefpercentages van de 44 therapieschema's overlapten elkaar (figuur). De recidiefkans leek toe te nemen naarmate de controleperiode langer werd. Bij de onderzoeken met een controleperiode van respectievelijk 18, 24, 30 en 36 maanden bleek dat 50 van de recidieven optrad in het eerste half jaar en dat het 75e percentiel viel binnen 1 jaar na het beëindigen van de therapie (tabel 3).

Na 6 maanden therapie kregen 116 van de 4833 patiënten een recidief, 2,4 (2,0-2,8). Het recidiefpercentage van de schema's gegeven onder volledige supervisie verschilde niet van dat van de zelfmedicatieschema's. Het totale aantal bacteriologisch bewezen recidieven na het beëindigen van de therapie van de 15 therapieschema's, waarbij de medicatie dagelijks zelf werd ingenomen, bedroeg 281515 (1,8; 1,1-5,5). Het recidiefpercentage van de 6 therapieschema's, waarbij de medicatie dagelijks onder volledige toezicht werd ingenomen, bedroeg 15 650 (2,3; 1,3-3,7). Het recidiefpercentage van de 23 schema's waarbij de medicatie intermitterend onder volledige supervisie werd ingenomen, bedroeg 712565 (2,8; 2,2-3,5). Slechts eenmaal was er sprake van zelfmedicatie bij een intermitterende therapie.21 Deze patiënten werden gedurende 48 maanden na het beëindigen van de therapie onder controle gehouden. Het recidiefpercentage bedroeg 2103 (2; 0,2-7,0).

BESCHOUWING

Sedert de introductie van pyrazinamide in 1978 zijn geen onderzoeken verschenen naar de effectiviteit van het therapieschema 2HRZ7HR. Daarom was op basis van de literatuur een vergelijking van 2HRZ4HR en 2HRZ7HR, een in Nederland gebruikelijk schema, niet mogelijk. Wel zijn er onderzoeken gedaan naar 6 maanden of korter durende therapieschema's. Gezien de sterk steriliserende werking van pyrazinamide zou verkorting van de therapieduur mogelijk moeten zijn. Een 9 maanden durende therapie zonder pyrazinamide, maar met isoniazide, rifampicine en eventueel met ethambutol of streptomycine gaf bij 3 van 298 patiënten een tuberculoserecidief, met een bacteriologisch bewezen recidiefpercentage van 1 (0,2-2,9) (tabel 4).1 Hoewel in de literatuur vaak gerefereerd wordt aan deze door Fox vermelde onderzoeken was een vergelijking niet mogelijk. Het betrof voor het merendeel niet-gepubliceerde gegevens van kleine aantallen patiënten.

De American Thoracic Society geeft als richtlijn voor behandeling een recidiefpercentage < 5.2 Omdat een behandeling van 4 maanden met tenminste isoniazide, rifampicine en pyrazinamide van patiënten met Ziehl-Neelsen-positief sputum en een positieve Löwenstein-kweek een recidiefpercentage liet zien van 12 (9-16),1 werden door ons alleen 6 maanden durende therapieschema's geselecteerd. In totaal kregen 116 van de 4833 patiënten een recidief, een percentage van 2,4 (2,0-2,8), kleiner dan 5.

In Nederland is nooit een absolute norm gesteld voor het recidiefpercentage. Op basis van in-vitro-onderzoeken door Grosset werd in 1978 besloten pyrazinamide routinematig aan het behandelschema toe te voegen,32 uitgaande van de veronderstelling dat het reeds geringe aantal recidieven nog verder verminderd kon worden. Een prospectief onderzoek werd in Nederland nooit verricht. Een retrospectief onderzoek aan de hand van statusonderzoek zou mogelijk zijn, maar is zeer tijdrovend. Wel kon berekend worden, met behulp van de tuberculoseregistratiekaarten van de Geneeskundige Hoofdinspectie uit de periode 1984-1990, dat het percentage Nederlanders met een recidief-longtuberculose (humane tuberkelbacterie), waarbij het recidief binnen 5 jaar na de vorige behandeling voor longtuberculose (eveneens humane bacterie) optrad 441792 (2,5; 1,8-3,2) was.31

Het is niet geheel uit te sluiten dat recidivering het gevolg is van een reïnfectie. In landen met een hoge tuberculoseprevalentie is de kans daarop groter. Styblo heeft rekenkundig aangetoond dat in landen met een lage tuberculoseprevalentie, zoals Nederland, bejaarden voor de eerste maal een actieve tuberculose krijgen als gevolg van een in hun jeugd opgelopen infectie.33 Bij hen is dus sprake van een endogene reïnfectie. De kans op een waargenomen exogene reïnfectie in landen met een hoge tuberculoseprevalentie is groter naarmate de controleperiode na het beëindigen van de therapie langer wordt. De meeste hier besproken onderzoeken vonden plaats in landen met een hoge tuberculoseprevalentie, zodat de kans op een exogene reïnfectie voor de artikelen vergelijkbaar is. De gevonden recidiefpercentages waren waarschijnlijk hoger dan men zou verwachten op basis van endogene reactivering alleen.34

Doordat in de hier besproken onderzoeken niet altijd de maand werd aangegeven, waarin het recidief optrad, kon een betrouwbare regressielijn in de meeste onderzoeken niet berekend worden. In de onderzoeken met een controleperiode van 18-36 maanden trad 75 van de recidieven op in het eerste jaar na het beëindigen van de therapie. Algemeen wordt voor prospectieve onderzoeken een controleperiode van 24-30 maanden voldoende geacht.35 Tegenwoordig is nadere determinatie van de tuberkelstammen met de methode van restrictiefragmentlengte-polymorfisme (RFLP) mogelijk, waardoor soms onderscheid gemaakt zal kunnen worden tussen een endogene of exogene reïnfectie.

Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide vormen de hoeksteen van de tuberculostatische therapie, waarbij verschillende combinatieschema's worden gehanteerd. Op basis van dit onderzoek kunnen wij geen voorkeur uitspreken voor één van de therapieschema's. In de onderzochte patiëntenpopulatie bleek het toevoegen van streptomycine en (of) ethambutol niet van meerwaarde (zie tabel 1 en de figuur). Ook bleek zelfmedicatie niet meer recidieven te geven dan therapie onder volledige supervisie. Deze bevinding kwam niet overeen met de algemene verwachting. Men dient zich echter wel te realiseren dat patiënten die deelnamen aan deze onderzoeken intensief begeleid werden. Evenmin werd verschil gevonden tussen dagelijkse en intermitterende therapie.

Gezien deze bevindingen lijkt het verantwoord in Nederland bij patiënten met longtuberculose veroorzaakt door een niet-resistente M. tuberculosis de vervolgfase van de therapie met 3 maanden te bekorten. Voorwaarde is dat de patiënt intensief begeleid kan worden. Deze situatie bestaat in Nederland dankzij het uitgebreide netwerk van GGD'en, van waaruit begeleiding door de sociaal-verpleegkundige in ziekenhuis en thuissituatie kan plaatsvinden. Een voordeel is dat de bereidheid van de patiënt om de medicatie trouw in te nemen groter wordt naarmate de therapieduur korter is. De toename van tuberculose die sedert 1987 in Nederland wordt gezien, kan worden toegeschreven aan de toenemende stroom van personen, afkomstig uit landen met een hoge tuberculoseprevalentie. Aangezien in deze landen resistentie tegen de gebruikelijke tuberculostatica meer voorkomt dan in Nederland, kan behandeling met meer dan 3 middelen in de intensieve fase noodzakelijk zijn. Wanneer echter uit de gevoeligheidsbepaling blijkt dat de stam een M. tuberculosis is, die goed gevoelig is voor isoniazide, rifampicine en pyrazinamide, zouden wij willen voorstellen de behandeling te beperken tot 2HRZ4HR. Een landelijk advies hierover is inmiddels uitgebracht.36

Wij danken prof.dr.C.L.A.van Herwaarden, longarts, Academisch Ziekenhuis Nijmegen en Universitair Longcentrum Dekkerswald, prof.dr.J.W.M.van der Meer, internist-infectioloog, Academisch Ziekenhuis Nijmegen en P.Oude Vrielink, arts-epidemioloog, GGD Regio Nijmegen, voor hun bijdrage aan dit artikel.

Literatuur

  1. Fox W. Whither short-course chemotherapy? Br J Dis Chest1981;75: 331-57.

  2. American Thoracic Society. Guidelines for short-coursetuberculosis chemotherapy. Am Rev Respir Dis 1980;121:611-4.

  3. Hong Kong Chest ServiceBritish Medical ResearchCouncil. Controlled trial of four thrice-weekly regimens and a daily regimenall given for 6 months for pulmonary tuberculosis. Lancet1981;i:171-4.

  4. Onadeko BO, Awotedu AA, Ogunbanjo BO, Aderinto EB.Controlled clinical trial of three short-course regimens of chemotherapy forpulmonary tuberculosis in Nigeria – a preliminary report. Tubercle1986;67:189-95.

  5. Angel JH. BTA short-course chemotherapy studies. Chest1981;80: 722-4.

  6. Miles SH, Maat RB. A successful supervised outpatientshort-course tuberculosis treatment program in an open refugee camp on theThai-Cambodian border. Am Rev Respir Dis 1984;130:827-30.

  7. Algerian working groupBritish Medical ResearchCouncil cooperative study. Controlled clinical trial comparing a 6-month anda 12-month regimen in the treatment of pulmonary tuberculosis in the AlgerianSahara. Am Rev Respir Dis 1984;129:921-8.

  8. Singapore Tuberculosis ServiceBritish MedicalResearch Council. Assessment of a daily combined preparation of isoniazid,rifampin, and pyrazinamide in a controlled trial of three 6-month regimensfor smear-positive pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1991;143:707-12.

  9. Combs DL, O'Brien RJ, Geiter LJ. USPHS TuberculosisShort-Course Chemotherapy Trial 21: effectiveness, toxicity, andacceptability. The report of final results. Ann Intern Med1990;112:397-406.

  10. Brändli 0, Haegi V, Villiger B, Bohn W, Baumann HR,Zäch R. Kurzzeittherapie der Lungentuberkulose mit einer fixenKombination von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid. Verlaufsbeobachtungüber 2 Jahre. Schweiz Med Wochenschr 1989;119:299-305.

  11. Ormerod LP, McCarthy OR, Rudd RM, Horsfield N. Shortcourse chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Respir Med 1991;85:291-4.

  12. East and Central AfricanBritish Medical ResearchCouncil. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy(three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis: final report.Tubercle 1986;67:5-15.

  13. East and Central AfricanBritish Medical ResearchCouncil. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy(three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis. Tubercle1983;64:153-66.

  14. Snider DE, Graczyk J, Bek E, Rogowski J. Supervisedsix-months treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis usingisoniazid, rifampin, and pyrazinamide with and without streptomycin. Am RevRespir Dis 1984;130:1091-4.

  15. Snider jr DE, Zierski M, Graczyk J, Bek E, Farer LS.Short-course tuberculosis chemotherapy studies conducted in Poland during thepast decade. Eur J Respir Dis 1986;68:12-8.

  16. Hong Kong Chest ServiceBritish Medical ResearchCouncil. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month,threetimes-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis,including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, andpyrazinamide. Results at 30 months. Am Rev Respir Dis1991;143:700-6.

  17. British Thoracic Society. A controlled trial of 6months‘ chemotherapy in pulmonary tuberculosis. Final report: resultsduring the 36 months after the end of chemotherapy and beyond. Br J Dis Chest1984;78:330-6.

  18. British Thoracic Association. A controlled trial of sixmonths chemotherapy in pulmonary tuberculosis. Second report: results during24 months after the end of chemotherapy. Am Rev Respir Dis1982;126:460-2.

  19. Cohn DL, Catlin BJ, Peterson KL, Judson FN, Sbarbaro JA.A 62-dose, 6-month therapy for pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. Atwice-weekly, directly observed, and cost-effective regimen. Ann Intern Med1990;112:407-15.

  20. Eule H, Beck H, Evers H, Fischer P, Kwiatkowski H, MerkelST, et al. Tägliche ultrakurze Chemotherapie und intermittierendeKurzzeit-Chemotherapie mit 4 Medikamenten bei erstbehandelten ansteckendenLungentuberkulosen. Ergebnisse einer multizentrischen kooperativen Studie. ZErkr Atmungsorgane 1986;167:29-41.

  21. Hong Kong Chest ServiceBritish Medical ResearchCouncil. Five-year follow-up of a controlled trial of five 6-month regimensof chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987;136:1339-42.

  22. Singapore Tuberculosis ServiceBritish MedicalResearch Council. Five-year follow-up of a clinical trial of three 6-monthregimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase inthe treatment of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1988;137:1147-50.

  23. Baba H, Shinkai A, Izuchi R, Azuma Y. Controlled clinicaltrial of four 6-month regimens of chemotherapy for pulmonary tuberculosis.Bull Int Union Tuberc 1984;59:26-9.

  24. Hong Kong Chest ServiceTuberculosis Research Centre,Madras British Medical Research Council. A controlled trial of 3-month,4-month, and 6-month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negativepulmonary tuberculosis. Results at 5 years. Am Rev Respir Dis1989;139:871-6.

  25. Singapore Tuberculosis ServiceBritish MedicalResearch Council. Long-term follow-up of a clinical trial of six-month andfour-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonarytuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986;133:779-83.

  26. Singapore Tuberculosis ServiceBritish MedicalResearch Council. Clinical trial of six-month and four-month regimens ofchemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30months. Tubercle 1981;62:95-102.

  27. Bouter LM, Riet G ter. Meta-analyse van therapeutischeexperimenten. I. Bronnen van vertekening in literatuuronderzoek. Tijdschr SocGezondheidsz 1990;68:179-85.

  28. Riet G ter, Bouter LM. Meta-analyse van therapeutischeexperimenten. II. Voorstel tot een protocol. Tijdschr Soc Gezondheidsz1990;68:186-9.

  29. Lubsen J. Meta-analyse: een commentaar. Tijdschr SocGezondheidsz 1990;68:190.

  30. Sacks HS, Berrier J, Reitman D, Ancona-Berk VA, ChalmersTC. Meta-analyses of randomized controlled trials. N Engl J Med 1987;316:450-5.

  31. Lentner C. Wissenschaftliche Tabellen. Basel,Zwitserland: Ciba-Geigy, 1968.

  32. Grosset JH. Present status of chemotherapy fortuberculosis. Rev Inf Dis 1989;11:S347-S52.

  33. Mitchison DA. The Garrod lecture. Understanding thechemotherapy of tuberculosis; current problems. J Antimicrob Chemother1992;29:477-93.

  34. Canetti G, Sutherland I, Svandova E. Endogenousreactivation and exogenous reinfection. Their relative importance in theoutbreak of nonprimary tuberculosis. Bull Int Union Tuberc1972;47:122-3.

  35. Loenhout-Rooyackers JH van. Verslag van een management enbeleidsstage. Sociale geneeskunde, tak algemene gezondheidszorg groep IX-X,1990-1993. Utrecht: Stichting Sociale Gezondheidszorg, 1993.

  36. Werkgroep Therapiebeleid. De behandeling vanlongtuberculose. Met hoeveel middelen en hoe lang? Den Haag: KNCV,1996.