Verdere ontwikkeling van de behandeling van acute myeloïde leukemie met autologe beenmergtransplantatie

Opinie
B. Löwenberg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:230-2
Download PDF

Chemotherapie

De behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie is in het laatste decennium in een stroomversnelling gekomen. Dank zij de toepassing van intensieve kuren van cytostatica (combinatie-chemotherapie) is het mogelijk geworden de meeste van deze patiënten in complete remissie te brengen. Dit houdt in dat de patiënt bevrijd wordt van de verschijnselen van de leukemie. Zo'n complete remissie kan alleen worden bereikt, als de periodes met beenmergdepressie die volgen op deze intensieve chemotherapiekuren en die gepaard gaan met een verhoogde kans op ernstige infecties (granulocytopenie) en bloedingen (trombocytopenie), met succes worden overbrugd. Het ligt dan ook voor de hand dat het met goed gevolg bereiken van complete remissie ook is bepaald door belangrijke ontwikkelingen op bacteriologisch gebied (o.a. nieuwe antibiotica) en de betere transfusiemethoden (‘supportive care’).

Allogene beenmergtransplantatie

Hoewel een complete remissie dus bij veel patiënten (60-80) kan worden bereikt en dit een belangrijke stap in de goede richting is, krijgen deze patiënten uiteindelijk vrijwel altijd toch een recidief. Omdat zo'n recidief nauwelijks te behandelen is, is het van groot belang het te voorkomen. Een cruciaal moment in de therapeutische strategie tegen acute myeloïde leukemie ligt daarom ten tijde van de remissie.

Het meest tot de verbeelding sprekende voorbeeld van een behandelingsschema waarmee getracht wordt de laatste ‘onzichtbare’ leukemiecellen, die toch nog gedurende de remissie zijn overgebleven, op te ruimen en zo het recidief te voorkomen, is de transplantatie van beenmerg van volledig HLA-identieke broers of zusters. Een dergelijke, allogene, beenmergtransplantatie (BMT) vindt plaats nadat de patiënt – meteen in eerste remissie – extreem hoge doses cytostatica en totale lichaamsbestraling heeft ontvangen. Omdat daarmee niet alleen de leukemie wordt bestreden, maar ook blijvende schade aan het beenmergvormende systeem wordt toegebracht, moet op een dergelijke behandeling automatisch BMT volgen. Alleen dank zij de toevoer van nieuw beenmerg wordt herstel van de normale beenmerg- en bloedaanmaak mogelijk. Sinds enige jaren is in toenemende mate duidelijk geworden dat een dergelijke behandeling bij een belangrijk gedeelte van de patiënten succes heeft. De kans op curatie varieert weliswaar (afhankelijk van een reeks individuele factoren), maar bedraagt globaal 50. Dat allogene BMT met steeds minder risico's kan worden uitgevoerd, is onlangs nog in dit tijdschrift beschreven.12 Indien voor elke patiënt een HLA-identieke donor zou bestaan en de patiënt de leeftijd van 45 jaar nog niet zou hebben bereikt, zou hem ongetwijfeld deze behandeling in het vooruitzicht worden gesteld. In de praktijk komt slechts een minderheid (nog geen 10 van de patiënten die in remissie komen) in aanmerking voor zo'n transplantatie, omdat voor vele patiënten geen passende donor bestaat of omdat zij te oud zijn voor transplantatie.

Autologe beenmergtransplantatie

Om dit probleem op te lossen, wordt gezocht naar nieuwe mogelijkheden voor de toepassing van BMT. Eén zo'n ontwikkeling van de laatste jaren waardoor deze beperkingen – voor een belangrijk deel – kunnen worden omzeild, is de autologe BMT. In essentie wordt hierbij een zelfde intensieve behandeling gegeven als bij de allogene BMT. Op een gunstig moment van de ziekte levert de patiënt zelf (autoloog) beenmerg, dat later als transplantaat dienst doet. Dit beenmerg wordt tijdelijk opgeslagen en onmiddellijk na de ‘maximale’ antileukemiebehandeling toegediend om beenmerg- en bloedcelvorming te herstellen.

Het voordeel van autologe BMT is, dat er geen passende donor behoeft te worden gezocht: de patiënt fungeert als zijn eigen donor. Omdat bij het gebruik van eigen beenmergtransplantaten de immunologische afstotingsverschijnselen geheel ontbreken, gaat de transplantatie met relatief weinig complicaties gepaard en kan ze tot een hogere leeftijd worden toegepast, wellicht tot omstreeks 60 jaar. Als gevolg hiervan is autologe BMT aan veel minder beperkingen onderhevig dan allogene BMT. Intussen begint de ervaring met autologe BMT bij patiënten met acute myeloïde leukemie snel toe te nemen. In Nederland vond in 1980 de eerste transplantatie plaats bij een patiënt met acute leukemie in eerste remissie,3 en sindsdien is deze methode door verschillende hematologische centra in Nederland gebruikt. De eerste ervaringen van buitenlandse en Nederlandse groepen bij kleine reeksen patiënten wijzen erop dat ca. 50 aldus in langdurige eerste remissie blijft.45 Een juist voltooide analyse van meer dan 150 transplantaties in Europa bevestigt dit: tot een periode van 4 jaar houdt dit goede resultaat (50 van de patiënten in blijvende remissie) stand.6 Hoewel deze gegevens nog beperkt zijn in aantal stemmen zij hoopvol. Opvallend is hoezeer deze resultaten gelijken op de zo gunstige resultaten die vanaf het begin met allogene transplantatie in eerste remissie worden behaald.

Er zijn intussen eveneens gunstige resultaten verkregen bij patiënten met acute myeloïde leukemie in een latere fase van de ziekte. Het betreft patiënten die reeds een recidief hadden, maar toch nog in remissie konden worden gebracht en vervolgens alsnog met autoloog beenmerg konden worden behandeld.67 Dit is zo belangwekkend, omdat patiënten die eenmaal een recidief hebben gekregen een uiterst slechte prognose hebben en doorgaans een minimale kans om zonder leukemie verder te leven.

Het lijkt derhalve dat bij patiënten met acute myeloïde leukemie zowel autologe als allogene BMT een langdurige overleving boekt bij een belangrijk deel (50) van de patiënten. Dergelijke resultaten waren enkele jaren geleden nog ondenkbaar. Daartegenover moet niet worden vergeten dat beide methoden bij de overige 50 dus falen en wat dat betreft zijn beide vatbaar voor verdere verbetering.

Ten aanzien van de mislukkingen zijn er grote verschillen tussen autologe en allogene BMT. De allogene BMT faalt vooral als gevolg van complicaties van de behandeling (infecties en ‘graft-versus-host’-ziekte); in een kleiner percentage van de gevallen mislukt de behandeling door recidief van de leukemie. De oorzaken van het falen van de autologe BMT vloeien daarentegen vooral voort uit een recidief van leukemie en in mindere mate uit complicaties. Dit laatste is natuurlijk niet verrassend. Bij autologe BMT wordt gebruik gemaakt van transplantaten die afkomstig zijn van patiënten die de ziekte subklinisch dragen en de kans dat met het eigen beenmerg opnieuw leukemie wordt teruggegeven is groter dan bij transplantatie met beenmerg van een gezonde donor. Bovendien wordt de patiënt na een allogene BMT enigszins beschermd tegen een recidief door de – immunologische – afstotingsreactie vanuit het transplantaat die tegen de patiënt is gericht en tegelijkertijd ook tegen de laatste in het lichaam nog verscholen leukemiecellen van de patiënt.

De resultaten van autologe en allogene BMT zijn uiteindelijk toch min of meer gelijk. Op dit moment wordt in Nederland in verschillende hematologische centra een prospectief onderzoek uitgevoerd bij patiënten met acute myeloïde leukemie, waarbij de waarde van beide vormen van behandeling rechtstreeks wordt vergeleken. Binnen twee jaar zal daardoor meer duidelijkheid bestaan over hoe de resultaten van beide methoden zich verhouden.

De toekomst van autologe beenmergtransplantatie

Nu de ervaringen met autologe BMT snel zullen toenemen, kan men zich afvragen hoe recidieven beter kunnen worden voorkomen. Hiervoor dienen zich twee mogelijkheden aan: (1) verbetering van de chemotherapieschema's die onmiddellijk aan de transplantatie voorafgaan en die leukemie definitief moeten uitschakelen en (2) ontdoen van de autologe beenmergtransplantaten van de restanten leukemiecellen. Hierover wordt op dit moment in diverse laboratoria onderzoek verricht.

Met de nieuwe inzichten van de laatste jaren in de toepassing van autologe BMT bij patiënten met acute myeloïde leukemie, is het potentiële belang van deze methode geaccentueerd. Het nut van dit therapeutisch principe bij patiënten met kwaadaardige ziekten in ruimere zin is intussen volop in onderzoek. Autologe BMT staat in de belangstelling bij de behandeling van patiënten met maligne lymfoom (non-Hodgkinlymfoom en ziekte van Hodgkin), waarbij reeds gunstige bevindingen worden gerapporteerd, en ook bij sommige maligne solide tumoren. Door autologe BMT onder zorgvuldig geselecteerde omstandigheden toe te passen, zou het mogelijk moeten zijn om vooral de patiënten die thans reeds dicht bij de grens van genezing kunnen worden gebracht, ‘over de streep te trekken’ en werkelijk te genezen.

Literatuur
  1. Löwenberg B, Sizoo W, Wagemaker G, Sintnicolaas K,Hendriks WDH, Hagenbeek A. Preventie van‘graft-versus-host’-ziekte na allogene beenmergtransplantatie bijpatiënten met leukemie. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 872-6.

  2. Gast GC de, Verdonck LF, Kempen-Harteveld ML van,Gerritsen H, Dekker AW. Preventie van ‘graft-versus-host’-ziektena allogene beenmergtransplantatie door verwijdering van T-cellen.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:868-71.

  3. Löwenberg B, Abels J, Bekkum DW van, et al.Transplantation of non-purified autologous bone marrow in patients with AMLin first remission. Cancer 1984; 54: 2840-3.

  4. Burnett AK, Tansey P, Watkins R, et al. Transplantation ofunpurged autologous bone marrow in acute myeloid leukemia in first remission.Lancet 1984; ii: 1068-70.

  5. Löwenberg B, Hagenbeek A, Sizoo W, Gast GC de,Verdonck LF. Bone marrow transplantation strategies in acute leukemia. Lancet1984; ii: 1400-1.

  6. Gorin NC, Aegerter P, Hervé P, et al. Autologousbone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in remission: areport of 212 cases from the European bone marrow transplantation group. Terperse.

  7. Yeager AM, Kaizer H, Santos GW, et al. Autologous bonemarrow transplantation in patients with acute non-lymphocytic leukemia, usingex vivo marrow treatment with 4-hydroperoxycyclophosphamide. N Engl J Med1986; 315; 141-7.

Auteursinformatie

Dr.Daniël den Hoed KliniekRotterdamsch Radio-Therapeutisch Instituut, afd. Hematologie, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam.

Dr.B.Löwenberg, internist.

Gerelateerde artikelen

Reacties