Veranderd patroon van opportunistische infecties en maligniteiten bij HIV-seropositieve patiënten na de introductie van krachtige anti-HIV-combinatiebehandeling
Open

Stand van zaken
04-11-1998
J.C.C. Borleffs, M.M.E. Schneider en I.M. Hoepelman

- Krachtige combinaties van antiretrovirale middelen (zogenaamde ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART)) bieden de mogelijkheid van effectieve behandeling van een HIV-infectie.

- Door HAART is het patroon van opportunistische infecties en andere complicaties veranderd.

- De incidentie van infecties en de sterfte ten gevolge van aids vertonen een duidelijke afname.

- Andere infecties en syndromen, die tot nu toe bij aids onbekend waren, worden nu echter gezien; veel daarvan zijn terug te voeren tot de ‘door HAART geïnduceerde ontstekingsreactie’, een verschijnsel dat gebaseerd is op het herstel van het afweersysteem waardoor weer een ontstekingsreactie kan ontstaan.

- Een belangrijke vraag blijft of primaire en secundaire profylaxe voor opportunistische infecties kan worden gestaakt als het afweersysteem verbetert: er zijn incidentele berichten dat dat inderdaad mogelijk is, mits de patiënt geruime tijd boven de voor die infectie kritische grens van het aantal CD4+-cellen zit en het beloop van de CD4+-cellen zorgvuldig wordt gevolgd.

De mogelijkheden om HIV-infectie te behandelen zijn de laatste jaren toegenomen. In 1987 was zidovudine het eerste anti-HIV-middel dat geregistreerd werd. Nu, ruim een decennium later, zijn er meer dan 10 antiretrovirale middelen beschikbaar.1 De grote doorbraak op het gebied van de anti-HIV-therapie heeft zich rond 1995-1996 voorgedaan, toen naast de bestaande reversetranscriptaseremmers de zogenaamde proteaseremmers op de markt kwamen. Vanaf dat moment was het mogelijk om een effectieve behandeling te geven met middelen die een verschillend aangrijpingspunt hebben in de levenscyclus van HIV. Men is die krachtige combinatie van meerdere middelen ook wel ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART) gaan noemen.

De gunstige effecten van HAART op laboratoriumgraadmeters zijn evident. De hoeveelheid circulerend HIV-virus, in de praktijk ‘virale last’ genoemd, daalt door HAART sterk, meestal tot onder de detectiegrens van de gebruikte test, en er is een toename van het aantal CD4+-cellen. Voor de patiënt die HAART gebruikt en voor zijn of haar behandelend arts zijn er echter nog belangrijke vragen: (a) verbetert het afweersysteem nu werkelijk als het aantal CD4+-cellen stijgt; (b) treden opportunistische infecties en tumoren minder vaak op; (c) is de behandelbaarheid van die infecties toegenomen; (d) leidt het gebruik van HAART tot het ontstaan van andere infecties of syndromen, die in het pre-HAART-tijdperk niet werden gezien; (e) wat zijn de gevolgen voor het profylaxebeleid?

De antwoorden op deze vragen zijn van groot belang voor de dagelijkse zorg voor met HIV geïnfecteerde patiënten en in dit artikel gaan wij na wat er bij de huidige stand van zaken op dit gebied over te zeggen valt.

verbetert het immuunsysteem?

HAART leidt tot een stijging van het aantal CD4+-cellen. Figuur 1 toont de verandering van het aantal CD4+-cellen bij patiënten die deelnemen aan het zogenaamde Cheese-onderzoek (de afkorting staat voor ‘Comparative trial in HIV-infected patients evaluating efficacy and safety of saquinavir-enhanced oral formulation and indinavir given as part of a triple therapy’).2 In dit Nederlandse onderzoek wordt het effect van twee combinatiebehandelingen met elkaar vergeleken. In beide gevallen zijn dat combinaties van 2 reversetranscriptaseremmers en 1 proteaseremmer. Omdat het effect op het aantal CD4+-cellen van beide behandelopties min of meer hetzelfde is, zijn in figuur 1 de gegevens samengevoegd. De figuur laat duidelijk zien dat het aantal CD4+-cellen in de loop van de behandeling toeneemt. De stijging wordt voornamelijk, zeker in het begin van de behandeling, veroorzaakt door een stijging van de ‘memory’-cellen. Dat zou een aanwijzing kunnen zijn dat de afweerreactie tegen pathogenen waar het lichaam ooit mee in contact is geweest, verbetert. De stijging van het aantal naïeve cellen (cellen die niet samenhangen met een eerder antigeencontact) verloopt echter trager. Het is daarom de vraag of bij deze patiënten het afweersysteem eveneens verbetert ten opzichte van ziekteverwekkers die voor het lichaam nieuw zijn.

verminderen infecties en tumoren?

In een recent artikel zijn de gegevens van een retrospectief onderzoek naar sterfte en morbiditeit onder aidspatiënten beschreven.3 In een populatie van aidspatiënten met een sterk verlaagd aantal CD4+-cellen in 9 verschillende ziekenhuizen in de Verenigde Staten zijn over de periode januari 1994-juni 1997 deze graadmeters geanalyseerd. Het bleek dat de sterfte sinds begin 1996, toen de toepassing van HAART mogelijk werd, duidelijk gedaald was ten opzichte van de tijd daarvoor (figuur 2a). De onderzoekers hebben ook gekeken naar het optreden van 3 veel voorkomende opportunistische infecties, namelijk cytomegalovirus(CMV)-retinitis, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) en gedissemineerde Mycobacterium avium-complex(MAC)-infectie. Voor alle drie infecties vonden zij een sterke daling van de incidentie vanaf 1996 (figuur 2b). Deze analysen wijzen sterk op een verband tussen de toepassing van krachtige anti-HIV-behandeling en een daling van sterfte en morbiditeit. Aanvullend onderzoek naar het gebruik van PCP- en MAC-profylaxe liet zien dat deze interventies geen invloed hadden op het beloop.3

Ook in Nederland is het effect van de krachtige anti-HIV-behandeling op de incidentie van opportunistische infecties en op secundaire maligniteiten merkbaar. De registratiegegevens van de Inspectie voor de Gezondheidszorg laten een daling van opportunistische infecties, Kaposi-sarcoom en lymfoom zien in 1997 (figuur 3). Een beperking van de Nederlandse gegevens is dat de aanmelding van indicatorziekten bij de Inspectie gebeurt op basis van vrijwilligheid en waarschijnlijk dus niet volledig is. Toch komt de trend van de ontwikkelingen overeen met de genoemde gegevens uit de Verenigde Staten.

zijn opportunistische infecties beter te behandelen?

De kennis over de invloed van HAART op het beloop en de behandelbaarheid van opportunistische aandoeningen is nog beperkt en veelal gebaseerd op casuïstische mededelingen. Het gunstige effect van HAART op het beloop van een ernstige diarree ten gevolge van een infectie met Cryptosporidium of Microsporidium is onlangs beschreven.45 Deze infecties komen uitsluitend voor bij patiënten met een ernstige immuundeficiëntie. Er bestaat behalve symptomatische therapie geen goede behandelmogelijkheid voor deze infecties. In beide onderzoeken wordt een goede respons van de diarree op de krachtige anti-HIV-therapie beschreven, die gepaard ging met een verbetering van de uitslagen van virologische en immunologische graadmeters.45

Casuïstische mededelingen zijn er gedaan over het gunstige beloop van Kaposi-sarcoom6 en progressieve multifocale leuko-encefalopathie na het instellen van HAART.7 Ook therapieresistente Candida-infecties van de orofarynx kunnen in remissie komen na de aanvang van HAART.8

doen zich nieuwe infecties of syndromen voor?

Sinds de introductie van HAART wordt er behalve over een afname ook over een toename van infecties gerapporteerd. Aan de ene kant zijn er berichten dat onderhoudsbehandeling na een doorgemaakte CMV-retinitis niet meer nodig is,9 aan de andere kant is juist het ontstaan van een CMV-retinitis tijdens krachtige anti-HIV-therapie inmiddels veelvuldig beschreven.10 Vergelijkbare berichten zijn er over mycobacteriële infecties,11 hepatitis B,12 en hepatitis C.13 14

Figuur 4 toont het beloop van het aantal CD4+-cellen bij 5 patiënten vanaf het moment dat zij behandeld werden met krachtige anti-HIV-middelen tot het moment dat zij een CMV-retinitis kregen.10 Alle patiënten hadden bij aanvang van de therapie een sterk verlaagd aantal CD4+-cellen. Deze 5 patiënten kregen de retinitis op een moment dat hun aantal CD4+-cellen gestegen was tot 200 × 106/l of meer. Dat is een opmerkelijke bevinding, want CMV-retinitis treedt meestal op bij patiënten met CD4+-celaantal < 50-100 × 106/l.

Een verklaring voor deze bevinding kan zijn dat het immunologische herstel beperkter is dan de stijging van het aantal CD4+-cellen doet veronderstellen. Wellicht zitten er toch hiaten in het T-celrepertoire, waardoor een adequate specifieke anti-CMV-cytotoxiciteit afwezig is. Het kan ook zijn dat het herstel van dat T-celrepertoire een proces is dat veel langer duurt dan de stij ging van het aantal CD4+-cellen suggereert. Wat daarvoor pleit, is dat een recidief van CMV-retinitis sinds de toepassing van HAART uitzonderlijk is. Dit is in tegenstelling tot een aantal jaren geleden, toen recidieven bijna altijd binnen 3 tot 9 maanden optraden ondanks suppressietherapie. Tenslotte is er nog een andere verklaring voor het optreden van CMV-retinitis bij deze patiënten. Het kan zijn dat zij op het moment dat met de anti-HIV-therapie werd begonnen een subklinische of nog asymptomatische CMV-retinitis hadden. Het is voorstelbaar dat het herstel van de immuunrespons door de therapie er juist toe leidt dat een sterke ontstekingsreactie kan ontstaan met een tijdelijke verergering van het ziektebeeld. Zo'n paradoxale reactie tegen een tot dan toe subklinische ontsteking is dan dus in feite een gevolg van een verbeterde mogelijkheid van het afweersysteem om te reageren. Het optreden van de CMV-retinitis zoals bij deze patiënten, is een voorbeeld van een zogenaamde ‘door HAART geïnduceerde ontstekingsreactie’. Een dergelijke reactie is vóór de introductie van HAART nooit beschreven en moet dan ook gezien worden als een uiting van een wezenlijke toename van de cellulaire immuunrespons onder invloed van HAART.

Een ander voorbeeld van een door HAART geïnduceerde ontstekingsreactie is onlangs beschreven:11 bij 5 patiënten ontwikkelde zich snel na het intensiveren van de anti-HIV-therapie met een proteaseremmer een klinisch syndroom dat bestond uit koorts, lymfadenopathie en leukocytose. Alle patiënten bleken een M. avium-infectie te hebben. Waarschijnlijk hadden zij een subklinische MAC-infectie op het moment dat de anti-HIV-therapie geoptimaliseerd werd. Het manifest worden van de MAC-infectie was dan het gevolg van het herstel van het afweersysteem met daardoor de mogelijkheid om een ontstekingsreactie tegen MAC te genereren.

Figuur 5 toont een voorbeeld van een patiënt met progressie van een lymfadenitis door Mycobacterium tuberculosis ten gevolge van een door HAART geïnduceerde ontstekingsreactie. Deze patiënt kreeg krachtige anti-HIV-behandeling enkele weken nadat behandeling met tuberculostatica was gestart. Ruim 2 maanden na aanvang van de therapie had hij een sterke progressie van zijn lymfadenopathie. Uitgebreid onderzoek naar een andere oorzaak voor de lymfadenitis (atypische mycobacteriën als verwekkers of resistentie van de verwekker tegen de gebruikte tuberculostatica) leverde geen andere aanvullende oorzaak op.

wat zijn de gevolgen voor het profylaxebeleid?

In Nederland wordt profylaxe voorgeschreven ter voorkoming van PCP, Toxoplasma gondii-encefalitis en tuberculose. Wanneer het aantal CD4+-cellen tot onder de 200 × 106/l daalt, is er een indicatie voor PCP-profylaxe. Bij een verdere daling tot onder de 50-75 × 106/l komt er een indicatie tot toxoplasmoseprofylaxe bij. Co-trimoxazol is het middel van eerste keuze voor PCP-profylaxe. Door de sulfacomponent is dit middel ook effectief als toxoplasmoseprofylaxe. Wat betreft de tuberculose is er voor iedere HIV-seropositieve patiënt die een positieve Mantoux-reactie heeft of afkomstig is uit een gebied met een hoge tuberculoseprevalentie of intraveneus drugs gebruikt, een indicatie tot het geven van profylaxe met isoniazide. In de Verenigde Staten wordt verder geadviseerd om bij < 75 × 106 CD4+-cellen/l tevens MAC-profylaxe voor te schrijven, maar in Nederland is dat geen algemeen beleid.15

De belangrijke vraag is of profylaxe weer gestaakt kan worden als het aantal CD4+-cellen boven de voor elke infectie kritische grens is gekomen. Voor bijvoorbeeld PCP-profylaxe ligt die grens zoals gezegd op 200 × 106 CD4+-cellen/l. Uit het voorgaande moge duidelijk zijn geworden dat het echter nog niet vaststaat of 250 of 300 × 106 CD4+-cellen/l bij iemand wiens afweer langzaam maar zeker wordt afgebroken, hetzelfde betekent als bij iemand wiens afweer zich vanuit een ernstig beschadigde situatie weer verbetert. Een stijging van het aantal CD4+-cellen is immers geen garantie voor een voldoende herstel van het afweersysteem.

Het staken van (primaire of secundaire) profylaxe bij een voldoende stijging van het aantal CD4+-cellen is voor CMV en P. carinii beschreven: er zijn gunstige berichten over het staken van CMV-onderhoudsbehandeling bij patiënten die een flinke stijging van hun aantal CD4+-cellen te zien geven.9 Het staken van PCP-profylaxe bij patiënten met > 200 × 106 CD4+-cellen/l is onderwerp van een prospectief onderzoek van Schneider et al.: met een gemiddelde follow-up van 6,4 maanden laten de eerste resultaten van dat onderzoek zien dat het staken gerechtvaardigd is bij patiënten wier CD4+-celaantal bij 2 achtereenvolgende metingen > 200 × 106/l is geweest.16 De beperkte ervaring met het staken van profylaxe maakt dat het op dit moment nog te vroeg is voor algemene richtlijnen en dat men het slechts bij individuele patiënten kan overwegen die onder adequate controle zijn.

conclusie

In het tijdperk van de nieuwe mogelijkheden van krachtige anti-HIV-behandeling is het patroon van opportunistische infecties en andere complicaties veranderd. Er zijn voldoende aanwijzingen dat het afweersysteem verbetert, ofschoon nog veel onduidelijk is over de mate waarin. De incidentie van opportunistische infecties en de sterfte ten gevolge van aids vertonen een opvallende afname. De behandelbaarheid van infecties lijkt te verbeteren, maar de meeste berichten zijn beperkt tot casuïstiek. Andere infecties en syndromen, die tot nu toe onbekend waren, komen voor. Een belangrijk deel daarvan is terug te voeren tot de door HAART geïnduceerde ontstekingsreactie, een verschijnsel dat gebaseerd is op het herstel van het afweersysteem waardoor een ontstekingsreactie kan ontstaan. Wat betreft de preventie van opportunistische infecties zijn er incidentele berichten dat primaire en secundaire profylaxe gestaakt kan worden mits de patiënt geruime tijd boven de voor die infectie kritische grens van zijn of haar CD4+-cellen zit en het beloop van de CD4+-cellen zorgvuldig wordt gevolgd.

Literatuur

  1. Borleffs JCC, Esseveld F, Hoepelman IM, Boucher CAB. AIDS;nieuwe ontwikkelingen. II. Behandeling van HIV-infectie.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:1036-43.

  2. Borleffs JCC, Boucher CAB, Bravenboer B, Burger D, CohenJS, Hoetelmans R, et al. Saquinavir-soft gelatine capsules versus indinaviras part of AZT and 3TC containing triple therapy. Clin Inf Dis1997;25:396.

  3. Palella jr FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, FuhrerJ, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients withadvanced human immunodeficiency virus infection. HIVE Outpatient StudyInvestigators. N Engl J Med 1998;338:853-60.

  4. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatmentof HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combinationantiretroviral therapy. Lancet 1998;351:256-61.

  5. Foudraine NA, Weverling GJ, Gool T van, Roos MT, Wolf Fde, Koopmans PP, et al. Improvement of chronic diarrhoea in patients withadvanced HIV-1 infection during potent antiretroviral therapy. AIDS1998;12:35-41.

  6. Murphy M, Armstrong D, Sepkowitz KA, Ahkami RN, MyskowskiPL. Regression of AIDS-related Kaposi's sarcoma following treatment withan HIV-1 protease inhibitor. AIDS 1997;11:261-2.

  7. Elliot B, Aromin I, Gold R, Flanigan T, Mileno M. 2.5 yearremission of AIDS-associated progressive multifocal leucoencephalopathy withcombined antiretroviral therapy. Lancet 1997;349:850.

  8. Hood S, Bonington A, Evans J, Denning D. Reduction inoropharyngeal candidiasis following introduction of protease inhibitors. AIDS1998;12:447-8.

  9. Whitcup SM, Fortin E, Nussenblatt RB, Polis MA, MuccioliC, Belfort jr R. Therapeutic effect of combination antiretroviral therapy oncytomegalovirus retinitis. JAMA 1997;277:1519-20.

  10. Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, O’Donell JJ,Sattler F, Rao N, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highlyactive antiretroviral therapy. Lancet 1997;349:1443-5.

  11. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, Barlam TF, ReimannKA, Letvin NL, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiationof protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet1998;351:252-5.

  12. Carr A, Cooper DA. Restoration of immunity to chronichepatitis B infection in HIV-infected patient on protease inhibitor. Lancet1997;349:995-6.

  13. Vento S, Garofano T, Renzini C, Casali F, Ferraro T,Concia E. Enhancement of hepatitis C virus replication and liver damage inHIV-coinfected patients on antiretroviral combination therapy. AIDS1998;12:116-7.

  14. Richter C, Visser O, Napel CHH ten.Hepatitis-C-‘reactivering’ tijdens behandeling voor HIV-infectiemet een proteaseremmer: CD8/CD4-re-entry-syndroom?Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:933.

  15. Schneider MME, Reiss P, Borleffs JCC, Rozenberg-Arska M,Hoepelman IM. Mycobacterium avium-infectie bij HIV-geïnfecteerdepatiënten: epidemiologie, diagnose, profylaxe en behandeling.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:80-3.

  16. Schneider MME, Borleffs JCC, Jaspers CAJJ, Hoepelman IM.Staken van Pneumocystis carinii-pneumonieprofylaxe bij HIV-geïnfecteerdepatiënten met een gestegen CD4-celaantal (> 200/mm³) als gevolgvan krachtige antiretrovirale therapie.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:931.