Samenvatting
Achtergrond
‘Vanishing white matter’ (VWM) is een genetische aandoening die bekend staat als een ziekte van de kinderleeftijd. Inmiddels is duidelijk dat deze ziekte zich ook op volwassen leeftijd kan manifesteren.
Casus
Een 47-jarige vrouw, een 48-jarige vrouw en een 52-jarige man ontwikkelden op volwassen leeftijd verschijnselen uiteenlopend van motorische onhandigheid tot dementie. De 2 vrouwen en de zus van de mannelijke patiënt hadden prematuur ovarieel falen. MRI toonde wittestofafwijkingen en atrofie. Met genetisch onderzoek werd de diagnose ‘VWM’ bevestigd.
Conclusie
In dit artikel beschrijven wij de eerste 3 in Nederland geïdentificeerde patiënten met VWM die zich op volwassen leeftijd manifesteerde. Naast de specifieke cerebrale wittestofafwijkingen, die zichtbaar zijn op MRI, is een primair of secundair ovarieel falen een belangrijke aanwijzing voor de diagnose.
artikel
Inleiding
Ziekten van de cerebrale witte stof op de kinderleeftijd hebben vaak een genetische oorzaak. Sommige ‘kinderziekten’ kunnen ook pas op de volwassen leeftijd tot uiting komen. Een van de vaakst voorkomende genetische leuko-encefalopathieën op de kinderleeftijd is ‘vanishing white matter’ (verdwijnende witte stof, VWM).1 In dit artikel beschrijven wij de eerste 3 genetisch bevestigde patiënten in Nederland bij wie VWM zich op volwassen leeftijd voordeed.
Ziektegeschiedenissen
Patiënt A, een 48-jarige vrouw, had de laatste jaren moeite met het aanleren van nieuwe informatie. Ze vergat vaak boodschappen en kon ontwikkelingen op haar werk niet meer bijbenen. Er waren geen andere bijzonderheden opgevallen. Haar voorgeschiedenis vermeldde prematuur ovarieel falen op 28-jarige leeftijd en 2 heupfracturen samenhangend met osteoporose. De familieanamnese was negatief voor relevante neurologische aandoeningen.
Bij onderzoek reageerde patiënte traag. Neuropsychologisch onderzoek toonde behoudens een matige concentratie, geen cognitieve stoornissen. Lichamelijk onderzoek toonde levendige spierrekkingsreflexen zonder pathologische reflexen.
Vanwege de verdenking op een neurodegeneratieve ziekte werd een MRI van de hersenen verricht (figuur). Op basis van de amenorroe en de bevindingen op de MRI-scan werd gedacht aan VWM. De diagnose ‘VWM’ werd bevestigd toen een homozygote mutatie werd gevonden in het EIF2B5-gen (p.Arg113His), resulterend in vervanging van het aminozuur arginine door histidine op plaats 113 in de ε-subunit van de eukaryotische translatie-initiatiefactor 2B (eIF2Bε).
Patiënt B was vanaf haar 27e levensjaar toenemend initiatiefloos. Haar handvaardigheid verslechterde en het looppatroon werd instabiel. Bij presentatie in ons centrum op haar 47e was zij rolstoelgebonden en incontinent voor urine. Het geheugen was slecht en er waren gedragsproblemen: ze was emotioneler en snel boos. Haar voorgeschiedenis vermeldde prematuur ovarieel falen op 38-jarige leeftijd. De familieanamnese was blanco voor neurologische aandoeningen.
Neurologisch onderzoek toonde ataxie en hypertonie van armen en benen, levendige spierrekkingsreflexen met pseudobulbaire ontremmingsreflexen en een spastisch looppatroon.
MRI toonde atrofie en uitgebreide wittestofafwijkingen en was reden tot genetisch onderzoek naar VWM. 2 pathogene mutaties in het EIF2B5-gen (p.Thr91Ala en p.Tyr583X in eIF2Bε) bevestigden de diagnose.
Patiënt C, een 52-jarige man, had sinds de adolescentie gedragsproblemen en verminderde concentratie. Hij had vele kortdurende werkbetrekkingen en relatieconflicten gehad. Hij werd geleidelijk trager, impulsiever en vergeetachtig. Het lopen verslechterde en hij kon zich buitenshuis alleen in een rolstoel verplaatsen. Zijn zus was op 29-jarige leeftijd in de overgang gekomen, maar verder was de familieanamnese blanco.
Bij neurologisch onderzoek was hij traag en ontremd. Bij de ‘Mini mental state examination’ (MMSE) was zijn score 21/30 en bij de ‘Frontal assessment battery’ (FAB) 9/18. Er was een ataxie van alle ledenmaten zonder piramidale, sensibele of extrapiramidale stoornissen.
De afwijkingen op de MRI-scan – atrofie en wittestofafwijkingen –, het klinisch beeld en de vroege amenorroe bij zijn zus deden VWM vermoeden. Bij genetisch onderzoek werden 2 mutaties in het EIF2B3-gen gevonden (p.Arg286X en p.Val298Gly in eIF2Bγ).
Beschouwing
VWM werd oorspronkelijk beschreven als een ziekte van de kinderleeftijd.1,2 Het is een autosomaal recessief overervende aandoening.3 Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door een aanvankelijk normale ontwikkeling, gevolgd door langzame neurologische achteruitgang met cerebellaire ataxie, spasticiteit en cognitieve verslechtering. Vaak treedt snelle verslechtering op bij infecties en gering hoofdtrauma.2 De naam ‘vanishing white matter’ duidt op het verdwijnen van witte stof. Bij MRI is het signaal van de witte stof afwijkend; in de loop van de tijd wordt dit signaal steeds meer gelijk aan het signaal van liquor.
Inmiddels blijkt dat VWM zich ook op latere leeftijd kan manifesteren. Bij 15% van de beschreven patiënten beginnen de symptomen na het 16e levensjaar.4 De ziekte is nog weinig bekend bij neurologen en andere specialisten die met deze patiënten geconfronteerd worden. Waarschijnlijk wordt VWM op volwassen leeftijd ondergediagnosticeerd. We zetten enkele kenmerken van volwassen patiënten op een rij.
Klinisch beeld
Meestal gaat een begin op volwassen leeftijd gepaard met een veel langzamer ziektebeloop dan op de kinderleeftijd.2 De symptomen zijn heterogeen.
In een patiëntenserie werden 15 patiënten beschreven die op de volwassen leeftijd symptomen kregen; 3 mannen en 12 vrouwen.4 De gemiddelde leeftijd bij presentatie was 32 jaar (uitersten: 16-62). De meeste van hen (n = 11) presenteerden zich met neurologische verschijnselen, meestal een spastische gang, maar ook met cerebellaire ataxie of cognitieve functiestoornissen. Psychose en depressie waren elk bij 1 patiënt het eerste symptoom. Hoewel prematuur ovarieel falen bij meer dan de helft van de volwassen vrouwelijke patiënten met VWM voorkomt, was dat niet vaak de eerste uiting van de ziekte bij de patiënten uit deze serie.4 Bij prematuur ovarieel falen is vanwege een gebrek aan oestrogeen het risico op osteoporotische fracturen verhoogd.
Bijna de helft van de patiënten had incidentele epileptische aanvallen. Tijdens een gemiddelde follow-up van 11 jaar (uitersten: 2-22 jaar) trad bij de meerderheid cognitieve verslechtering op; aan het eind van de follow-up was drie kwart ernstig lichamelijk gehandicapt of bedlegerig. 2 patiënten overleden na een licht schedelhersenletsel gevolgd door hersenoedeem of status epilepticus.4
Mri
De diagnose ‘VWM’ kan vaak op het MRI-beeld gesteld worden.5 Er zijn uitgebreide T2-hyperintense en T1-hypointense afwijkingen van de hele cerebrale witte stof. Meestal zijn er op zogenoemde ‘fluid-attenuated inversion recovery’(FLAIR)-opnames cysteuze gebieden te zien door het verdwijnen van de witte stof. De cysteuze gebieden hebben een laag signaal, bijna of geheel gelijk aan liquor, terwijl de afwijkende maar aanwezige witte stof een hoog signaal heeft.2 Vaak is in de cysteus veranderde witte stof een streeppatroon zichtbaar door overgebleven weefselstrengen.2
Met name bij volwassenen kunnen cysten echter ontbreken en kan de afwijkende witte stof er vooral atrofisch uitzien. Hierbij kan het onderscheid met andere erfelijke ziekten moeilijk zijn. Vooral metachromatische leukodystrofie is vanwege het relatief frequente voorkomen dan een belangrijke differentiaaldiagnostische overweging. Vanwege de behandelconsequenties dient vitamine B12-deficiëntie overwogen te worden. Overigens geldt dat vrijwel alle wittestofziekten in het eindstadium op elkaar lijken.6
Genetica
De genmutaties die met VWM geassocieerd zijn, werden eerder in dit tijdschrift beschreven.5 Kort samengevat ligt de oorzaak van VWM in mutaties in 1 van de 5 genen die coderen voor de 5 subunits (α, β, γ, δ en ε) van de eukaryotische translatie-initiatiefactor 2B (eIF2B). Het eiwitcomplex eIF2B heeft een belangrijke rol in de eiwitsynthese en de verlaging hiervan bij periodes van cellulaire stress zoals koorts. Een defect in de cellulaire stressrespons verklaart de snelle achteruitgang na koorts, een gering trauma of insult die bij 40% van de volwassen patiënten in het ziektebeloop optreedt.4
Er is een relatie tussen de mutatie en het klinisch beeld. Mutaties in EIF2B5 komen het vaakst voor, bij ongeveer 70% van de patiënten.5,7 De mutatie van patiënte A, resulterend in vervanging van aminozuur arginine door histidine op positie 113 (p.Arg113His) in EIF2Bε, is de meest voorkomende mutatie. Bij deze mutatie is de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert hoger (gemiddeld 19 jaar) en het ziektebeloop minder ernstig dan bij andere mutaties.2,7,8 Onder patiënten met dezelfde mutaties kunnen de leeftijd waarop de symptomen beginnen en het klinisch beeld variëren. Vermoedelijk spelen nog onbekende genetische en omgevingsfactoren een rol.9
Beleid
Er is geen curatieve therapie voor VWM. Om het risico op hoofdtrauma’s te verkleinen wordt geadviseerd contactsporten te vermijden. Bij ziekte dienen laagdrempelig paracetamol en antibiotica gegeven te worden om temperatuurverhoging zoveel mogelijk te voorkomen.2 Na een epileptisch insult wordt met anti-epileptica gestart. Het effect van profylactische anti-epileptica is onbekend.
Conclusie
De leeftijd waarop symptomen van ‘vanishing white matter’ optreden, varieert sterk. Omdat VWM zich ook na de kinderleeftijd voor het eerst kan manifesteren, zullen niet alleen kinderartsen en kinderneurologen in aanraking komen met patiënten die VWM hebben. Waarschijnlijk komt VWM als oorzaak voor onbegrepen wittestofafwijkingen bij volwassenen vaker voor dan tot nu werd onderkend. Naast de specifieke MRI-afwijkingen is prematuur ovarieel falen een belangrijke aanwijzing voor VWM.
Leerpunten
-
‘Vanishing white matter’ is een genetische wittestofafwijking die zich gewoonlijk op de kinderleeftijd manifesteert.
-
Bij 15% van de beschreven patiënten treden verschijnselen van de ziekte pas na het 16e levensjaar op.
-
Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door een aanvankelijk normale ontwikkeling, gevolgd door langzame neurologische achteruitgang met cerebellaire ataxie, spasticiteit en cognitieve verslechtering.
-
De diagnose kan vaak gesteld worden op het MRI-beeld.
-
Er is geen curatieve therapie, maar bij ziekte dienen patiënten laagdrempelig paracetamol en antibiotica te krijgen om temperatuursverhoging te vermijden.
Literatuur
Van der Knaap MS, Breiter SN, Naidu S, Hart AA, Valk J. Defining and categorizing leukoencephalopathies of unknown origin: MR imaging approach. Radiology. 1999;213:121-33 Medline.
Van der Knaap M, Valk J. Leukoencephalopathy with vanishing white matter. In: Van der Knaap M, Valk J (eds). Magnetic resonance of myelination and myelin disorders. 3e druk, hoofdstuk 65. Berlijn/Heidelberg: Springer-Verlag GmbH; 2005, p. 481-95.
Leegwater PA, Vermeulen G, Könst AA, et al. Subunits of the translation initiation factor eIF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nat Genet. 2001;29:383-8 Medline. doi:10.1038/ng764
Labauge P, Horzinski L, Ayrignac X, et al. Natural history of adult-onset eIF2B-related disorders: a multi-centric survey of 16 cases. Brain. 2009;132:2161-9 Medline. doi:10.1093/brain/awp171
Pronk JC. Leegwater PAJ en van der Knaap MS. Van gen naar ziekte; een stoornis in de regulatie van de eiwitproductie leidend tot ‘vanishing white matter’. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1933-6 Medline.
Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009;72:750-9 Medline. doi:10.1212/01.wnl.0000343049.00540.c8
Van der Lei HD, van Berkel CG, van Wieringen WN, et al. Genotype–phenotype correlation in vanishing white matter disease. Neurology. 2010;75:1555-9 Medline. doi:10.1212/WNL.0b013e3181f962ae
Van der Knaap MS, Leegwater PA, van Berkel CG, et al. Arg113His mutation in eIF2Bepsilon as cause of leukoencephalopathy in adults. Neurology. 2004;62:1598-600 Medline. doi:10.1212/01.WNL.0000123118.86746.FC
Damon-Perriere N, Menegon P, Olivier A, et al. Intra-familial phenotypic heterogeneity in adult onset vanishing white matter disease. Clin Neurol Neurosurg. 2008;110:1068-71 Medline. doi:10.1016/j.clineuro.2008.08.003
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Vanishing white matter
Ik mis in dat artikel de voorgeschiedenis aan geslikte medicatie.
Veel van de geciteerde symptomen komen wondergoed overeen met de bijwerkingen van stoffen die het zenuwstelsel verwoesten.
Bovendien toonde ik in september 2011 aan dat valproinezuur (zogezegd profylactisch tegen epilepsie) uiteindelijk als reagens wordt toegediend wat het lichaam in staat stelt een stof te maken, met de metabolieten van tryptofaan) die positief test op methamfetamine.
Vandaar ook het off-label gebruik van depakine als "mood stabilisator". Die gunstige werking op het humeur ontstaat natuurlijk door de gevarenreflex van het lichaam op stoffen die neuronen kapot maken.Daarom mijn vraag aan de auteurs: graag een opgave van de medicatie die vooraf door de 3 patienten (chronisch) werd geslikt.
Fernand Haesbrouck, apotheker
Vanishing white matter (antwoord auteurs)
Geachte collega,
Patiënte A gebruikte sinds haar heupfractuur een combinatie van alendroninezuur/colecalciferol 70mg/70mcg 1/week. Patiënt B gebruikte vanwege gedragsproblemen en stemmingsstoornissen tranylcypromine en lithiumcarbonaat. Patient C gebruikte simvastatine, pantoprazol voor de maag en venlafaxine vanwege stemmingsproblemen. Geen van de patiënten gebruikte natriumvalproaat.
De symptomen van de aandoening zijn bij alle drie de patiënten ver voor het gebruik van deze medicatie begonnen. Daarnaast is een dergelijk klinisch beeld met deze specifieke afwijkingen op de MRI naar aanleiding van een van deze middelen niet bekend. Hiernaast laten de gevonden genetisch afwijkingen bij onze patiënten weinig twijfel bestaan over de etiologie.
Met vriendelijke groet,
F. de Beer, mede namens de andere auteurs.
Familieonderzoek bij VWMD
De heldere presentatie in dit artikel van de mogelijkheden van differentiaaldiagnostiek bij later in het leven optredende neuro-psychiatrische ziekten, zoals VWMD, is niet alleen van belang voor een patient, maar ook voor diens familie.Bij een recessief erfelijke, laat beginnende ziekte, hebben siblings van patienten een hoog risico[25%, d.w.z. 1 op 4] op dezelfde aandoening.Voor symptoomloze siblings zal DNA mutatieanalyse eerst aan de orde zijn, als zij ingelicht zijn over de voorspellende betekenis van een Dna test of beeldvormend onderzoek van de hersenen, etc.
Helaas blijven deze aspecten onbesproken.De vraag is dan ook, of een vermelding van een prematuur ovarieel falen bij een sibling van een VWM patient direct tot de diagnose VWM mag leiden, zonder dat een bevestigend onderzoek wordt vermeld. Er zijn vele oorzaken van genetisch bepaald ovarieel falen, bovendien.
Het redactionele verlangen naar korte publicaties mag er niet toe leiden, dat de normale zorgvuldigheid in de geneeskunde verloren gaat.
M.F.Niermeijer, em hoogleraar klinische genetica
Vanishing White Matter (antwoord auteurs)
Dank voor uw reactie. Vanishing White Matter heeft zeker consequenties voor broers en zussen.
Bij de zus van patiënt C is de diagnose ook niet gesteld. De a priori kans is inmiddels wel groot, maar er is een differentiaal diagnose voor prematuur ovarieel falen. Er is bij haar geen genetische diagnostiek verricht.
Er is geen curatieve behandeling en daarmee ook weinig reden om de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen. Wij adviseren daarom niet om bij deze aandoening standaard familie onderzoek te verrichten. Er kan in individuele gevallen natuurlijk wel de wens op bevestiging of uitsluiting van de aandoening bestaan. Uiteraard zal genetische diagnostiek dan nogmaals worden overwogen, zo ook als zus van patiënte C dit zelf wenst.
F. de Beer, mede namens de ander auteurs.