Van gen naar ziekte; van SDHD, een defect in de ademhalingsketen, naar paragangliomen en feochromocytomen
Open

Casuïstiek
18-11-2002
P.E.M. Taschner, A.H.J.T. Bröcker-Vriends en A.G.L. van der Mey

Inleiding

de ziekte

Paragangliomen in het hoofd-halsgebied zijn goedaardige, zeer langzaam groeiende vaatrijke tumoren, die zelden maligne ontaarden. De tumoren ontstaan uit de paraganglia, weefsels van neuro-ectodermale oorsprong met vermoedelijk een chemoreceptorfunctie. De bekendste tumor ontstaat in de splitsing van de halsslagader uit het glomus caroticum. Glomus-caroticumtumoren veroorzaken een langzaam groter wordende zwelling in de hals (figuur 1). Daarnaast kunnen hoger in de hals tot aan de schedelbasis glomus-vagale-, glomus-jugulare- en glomus-tympanicumtumoren ontstaan. De glomus-jugulare- en glomus-tympanicumtumoren kunnen tijdens de diagnostiek vaak niet van elkaar worden onderscheiden en worden daarom ook als glomus-jugulotympanicumtumoren aangeduid. Als gevolg van beklemming van (en soms ingroei in) de hersenzenuwen door lokale uitbreiding van de tumor kunnen gehoorverlies met kloppend oorsuizen en, minder frequent, slikklachten of een aangezichtsverlamming ontstaan. De eerste klachten ten gevolge van glomustumoren ontstaan langzaam, meestal tussen de 20 en 40 jaar, en kunnen in ernst zeer variëren. Bij tenminste 50 van alle patiënten uit families met paragangliomen worden multipele (bilaterale) glomustumoren gevonden. Daarbij ontwikkelt ongeveer 10 van de patiënten een adrenaal of extra-adrenaal feochromocytoom. De verhoogde catecholamineproductie kan leiden tot hypertensie en ernstige complicaties tijdens operatieve ingrepen.

de genen

Erfelijke paragangliomen kunnen worden veroorzaakt door mutaties in de SDHD(PGL1)-, SDHC(PGL3)- en SDHB(PGL4)-genen, respectievelijk gelokaliseerd op chromosoom 11q23, 1q21 en 1p36.1-p35. (‘SDH’ staat voor ‘succinaat-dehydrogenase’ en de D, C en B voor de betreffende subunit; ‘PGL’ staat voor ‘paraganglioma’.) Het PGL2-gen op 11q13 is vooralsnog onbekend (McKusick V, Mendelian Inheritance in Man, nummer 168000, www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html).1-4 Het SDHD-gen bestaat uit 4, het SDHC-gen uit 6 en het SDHB-gen uit 8 exonen.

Erfelijke paragangliomen vertonen autosomaal dominante overerving. In families met SDHD- en PGL2-mutaties komt een bijzondere vorm hiervan voor: alleen kinderen die de mutatie van hun vader hebben geerfd hebben een verhoogd risico op paragangliomen.4 5 Kinderen die de mutatie van hun moeder hebben geërfd zijn wel drager, maar hebben geen verhoogd risico op paragangliomen. Dit verschijnsel, ‘genomische imprinting’ genaamd, is ook gevonden bij andere erfelijke ziekten, waarbij slechts één allel (het paternale óf het maternale) van een gen actief is.6 Door het beperkte aantal families met SDHB-mutaties is de overerving ervan nog niet geheel duidelijk. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor genomische imprinting en is in ieder geval bij maternale overerving een verhoogd risico op tumoren aangetoond. Mutaties in de SDHD- en SDHB-genen zijn ook gevonden bij patiënten met familiair en geisoleerd voorkomende adrenale en extra-adrenale feochromocytomen.3 7 8 In paragangliomen van SDHD- en SDHC-mutatiedragers blijkt het normale allel verloren te gaan, waardoor beide genen als tumorsuppressorgenen kunnen worden beschouwd.

de eiwitten

De genen betrokken bij erfelijke paragangliomen coderen voor onderdelen van het enzym succinaat-dehydrogenase, ook bekend als complex II van de mitochondriële ademhalingsketen (figuur 2).9 Dit is het enige complex waarvan alle betrokken genen op de chromosomen in de kern gelegen zijn. Bij andere complexen wordt een deel van de eiwitten door het mitochondriële DNA gecodeerd. Complex II bevat twee katalytische subeenheden, SDHA (621 aminozuren) en SDHB (252 aminozuren), en twee ankereiwitten, SDHC (140 aminozuren) en SDHD (103 aminozuren). Complex II vormt de koppeling tussen de citroenzuurcyclus en de mitochondriële ademhalingsketen. Het verzorgt de oxidatie van succinaat tot fumaraat en gebruikt de daarbij vrijkomende elektronen voor de reductie van ubiquinon tot ubiquinol, dat de elektronen weer afstaat aan complex III. Daarnaast speelt ubiquinol een belangrijke rol als natuurlijke antioxidant.

de cel

De ademhalingsketen bevindt zich in de binnenmembraan van mitochondriën, de energiefabrieken van de cel. Normaal levert de ademhalingsketen een groot deel van de nodige energie via oxidatieve fosforylering, waarbij zuurstof verbruikt wordt. Bij totale afwezigheid van complex II kan een cel alleen via glycolyse in zijn energiebehoefte voorzien. Deze situatie ontstaat in paragangliomacellen van SDHD-mutatiedragers, waarin het normale allel verloren is gegaan en, naar op grond van het overervingspatroon wordt aangenomen, door maternale imprinting alleen het gemuteerde paternale allel actief is. In andere weefsels is gevonden dat beide allelen actief zijn, zodat de genomische imprinting weefselspecifiek lijkt en problemen met de energievoorziening waarschijnlijk tot de paraganglia beperkt blijven.1 Als beide allelen in aanleg gemuteerd zijn, zou een systemische complex-II-deficiëntie met een ernstig neurologisch ziektebeeld kunnen ontstaan, zoals het syndroom van Leigh bij patiënten die homozygoot of samengesteld heterozygoot voor SDHA-mutaties zijn (‘samengesteld heterozygoot’ houdt in dat beide allelen van een gen gemuteerd zijn, maar dat de mutaties verschillend zijn).10 Voorzover bekend hebben SDHA-mutatiedragers geen verhoogd risico op tumoren. De oorzaak van dit fenotypisch verschil kan verband houden met de rol van de verschillende subeenheden bij het detecteren van de zuurstof- en kooldioxidespanning door paraganglioncellen.10

de populatie

In de bevolking krijgt ongeveer 1 op de 100.000 personen een paraganglioom. In een onderzoek werd in de meeste Nederlandse families met paragangliomen een SDHD-mutatie gevonden.11 Het familiaire karakter van paragangliomen wordt door het specifieke overervingspatroon in veel gevallen niet onderkend. In Nederland zijn bij 40 van de patiënten die geen aangedane familieleden hebben dezelfde mutaties aangetoond als bij de patiënten met een familiaire vorm van glomustumoren. Het merendeel van de overige ‘geïsoleerde’ patiënten heeft waarschijnlijk een niet-erfelijke vorm. Dragers van een paternale mutatie hebben ongeveer 60 risico op het ontwikkelen van een klinisch manifest paraganglioom. Daarbij hebben zij een verhoogd risico op het ontwikkelen van multipele (bilaterale) glomustumoren, een belangrijk aspect voor het therapeutisch beleid. Er zijn 5 verschillende SDHD-mutaties in Nederlandse families gevonden, maar nog geen SDHC- en SDHB-mutaties. In het buitenland zijn SDHB- en SDHC-mutaties verantwoordelijk voor een klein deel van de (familiaire) paragangliomen en feochromocytomen. In één grote Nederlandse familie is koppeling met het PGL2-locus aangetoond.4

diagnostiek

Presymptomatische DNA-diagnostiek voor het SDHD-gen wordt in Leiden aangeboden aan leden van families met paragangliomen. Dragers van een paternale mutatie wordt periodiek onderzoek door de kno-arts geadviseerd, waarbij tevens een MRI-scan vervaardigd wordt. Het is van belang om de tumor in een zo vroeg mogelijk stadium te ontdekken. Vooral bij de glomus-vagale-en glomus-jugulotympanicumtumoren aan de schedelbasis is het juiste moment van ingrijpen soms lastig te bepalen, aangezien operatief ingrijpen niet zonder risico's (waaronder hersenzenuwuitval) is. Daarnaast vinden periodiek bloeddrukcontrole en meting van catecholaminemetabolieten in de urine plaats. Voor bewezen niet-mutatiedragers is geen periodiek onderzoek (meer) aangewezen.12 Het is de vraag of er een indicatie voor DNA-onderzoek is indien het om een maternale mutatie gaat. Hierbij heeft de drager immers geen verhoogd risico op paragangliomen, maar kan dit risico wel worden doorgegeven aan de volgende generaties.

Literatuur

  1. Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, Lawrence EC,Myssiorek D, Bosch A, et al. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex IIgene, in hereditary paraganglioma. Science 2000;287:848-51.

  2. Niemann S, Muller U. Mutations in SDHC cause autosomaldominant paraganglioma, type 3. Nat Genet 2000;26:268-70.

  3. Astuti D, Latif F, Dallol A, Dahia PL, Douglas F, GeorgeE, et al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB causesusceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. AmJ Hum Genet 2001;69:49-54.

  4. Mariman EC, Beersum SE van, Cremers CW, Struycken PM,Ropers HH. Fine mapping of a putatively imprinted gene for familialnon-chromaffin paragangliomas to chromosome 11q13.1: evidence for geneticheterogeneity. Hum Genet 1995;95:56-62.

  5. Mey AG van der, Maaswinkel-Mooy PD, Cornelisse CJ, SchmidtPH, Kamp JJ van de. Genomic imprinting in hereditary glomus tumours: evidencefor new genetic theory. Lancet 1989;2(8675): 1291-4.

  6. Ferguson-Smith AC, Surani MA. Imprinting and theepigenetic asymmetry between parental genomes. Science2001;293:1086-9.

  7. Gimm O, Armanios M, Dziema H, Neumann HP, Eng C. Somaticand occult germ-line mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, innonfamilial pheochromocytoma. Cancer Res 2000;60:6822-5.

  8. Taschner PEM, Douwes Dekker PB, Jansen JC, Baysal BE,Bosch A, Minderhout IH van, et al. Mutations in the SDHD gene are not onlyinvolved in hereditary paragangliomas in the head and neck region, but alsoin adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas abstract. Am J HumGenet 2000;67:87.

  9. Scheffler IE. Molecular genetics of succinate: quinoneoxidoreductase in eukaryotes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol1998;60:267-315.

  10. Baysal BE, Rubinstein WS, Taschner PEM. Phenotypicdichotomy in mitochondrial complex II genetic disorders. J Mol Med 2001;79:495-503.

  11. Taschner PEM, Jansen JC, Baysal BE, Bosch A, RosenbergEH, Bröcker-Vriends AHJT, et al. Nearly all hereditary paragangliomas inthe Netherlands are caused by two founder mutations in the SDHD gene. GenesChromosomes Cancer 2001;31:274-81.

  12. Jansen JC. Paragangliomas of the head and neckproefschrift. Leiden: Universiteit Leiden;2001.