Van gen naar ziekte; slechthorendheid en connexine 26

Inleiding

de ziekte

Eén op de 700 à 1000 kinderen heeft een dubbelzijdige binnenoorslechthorendheid of -doofheid. In de meerderheid van de gevallen is de oorzaak erfelijk. De erfgang is meestal autosomaal recessief. De niet-syndromale gevallen zijn veelvuldiger dan de syndromale. De autosomaal recessief overervende niet-syndromale vormen worden sinds enige jaren op basis van genkoppeling en mutatieanalyse benoemd met de code ‘DFNB’ (‘deafness non-syndromic’; B staat voor ‘autosomaal recessief’) gevolgd door het cijfer dat bepaald is door de volgorde in tijd van ontdekking. Het gen van DFNB1 is connexine 26 (CX26; in de literatuur ook aangeduid als GJB2). De eerste fenotypische studies op basis van mutatieanalyse laten zien dat het perceptieve gehoorverlies kan variëren van een geringe slechthorendheid tot volledige doofheid. Progressie van het gehoorverlies is waargenomen.

het gen

In 1997 werd bekend dat CX26 het verantwoordelijke gen is voor DFNB1.1 Het is een klein gen, gelegen op chromosoom 13q11, en beslaat ongeveer 5,5 kb. Er zijn 2 exonen, waarvan alleen het laatste de coderende sequenties bevat. Het ‘messenger’-RNA is 2,4 kb lang en wordt vertaald in een eiwit van 226 aminozuren. Het gen behoort tot de familie van connexinen, die momenteel al meer dan 12 genen bevat.2

het eiwit

CX26 codeert voor het connexine-26-eiwit, een membraaneiwit met 4 transmembraandomeinen. Zes ketens van het eiwit vormen een hexameer, ‘connexon’ genaamd. Twee connexons in de membraan van aangrenzende cellen vormen een cel-celkanaal (‘gap junction’), waardoor transport van kleine moleculen en ionen tussen cellen mogelijk is. Verschillende soorten connexinen kunnen in de hexameer met elkaar samengaan en verschillende soorten hexameren kunnen een gap junction vormen (figuur). De samenstelling van de kanalen bepaalt welke moleculen of ionen doorgelaten worden.3

de cel

Recent is de hypothese gelanceerd dat connexine 26 essentieel is voor het handhaven van de hoge K⁺-spiegel in de endolymfe van het binnenoor. Geluid wordt via de gehoorbeentjes omgezet in trillingen van de perilymfe in de scala tympani en de scala vestibuli, en vandaaruit doorgegeven als trillingen van de endolymfe in de scala media en van de basilaire membraan, die scala tympani en scala media scheidt. De sensorische cellen van het oor, de haarcellen, zitten verankerd in deze basilaire membraan en raken met hun stereocilia de tectoriale membraan. De tectoriale membraan steekt uit in de endolymfe. Door het schuiven van de tectoriale membraan bewegen de stereocilia in een bepaalde richting. Afhankelijk van die richting worden de K⁺-kanalen in de apicale membraan meer of minder opengezet. K⁺-influx leidt tot depolarisatie en dat leidt tot opening van Ca²⁺-kanalen, vervolgens tot neurotransmittervrijmaking, en uiteindelijk tot activatie van ganglionuiteinden postsynaptisch van de haarcellen. Het systeem wordt geregenereerd doordat de K⁺-ionen worden afgegeven aan de steuncellen van de haarcellen.3 De K⁺-ionen worden dan via gap junctions van cel naar cel doorgegeven, waarbij een aantal verschillende celtypen gepasseerd wordt, om uiteindelijk weer in de endolymfe terecht te komen (zie de figuur). Het connexine-26-eiwit komt voor in die cellen van het binnenoor die betrokken zijn bij dit K⁺-ionentransport en het is dus waarschijnlijk dat connexine 26 deel uitmaakt van de gap junctions tussen deze cellen.4

de populatie

Mutaties in CX26 zijn de meest voorkomende oorzaak van autosomale recessieve doofheid bij patiënten over de hele wereld. Geschat wordt dat in de helft van de gevallen waarbij er erfelijke doofheid is, CX26 een rol speelt. Mutaties in CX26 zijn divers, maar de 35delG-mutatie komt frequent voor in Europa. Deze mutatie leidt tot een verkort, niet-functioneel eiwit. Bij 2/89 (1:44,5) controlepersonen uit de Nederlandse bevolking werd deze mutatie op een allel teruggevonden,5 vergelijkbaar met de dragerschapsfrequentie voor adrenogenitaal syndroom. Daarnaast zijn er nog zo'n 43 mutaties in CX26 beschreven, die veel minder frequent voorkomen. Mutaties die tot nu toe in de Nederlandse populatie gevonden zijn, zijn weergegeven in de tabel.

diagnostiek

In Nijmegen wordt bij de afdeling DNA-diagnostiek van het Universitair Medisch Centrum St Radboud sinds een paar jaar diagnostiek voor mutaties in het CX26-gen aangeboden. Van de 90 onderzochte patiënten hadden 20 (22) 2 mutaties in het CX26-gen. Bij 70 van deze mutaties betrof het de 35delG-mutatie. Hieruit blijkt dat mutatieanalyse van CX26 een goed begin is voor de moleculaire diagnostiek bij een patiënt met non-syndromale prelinguale slechthorendheid of doofheid.