Van gen naar ziekte; galactosemie en galactose-1-fosfaaturidyltransferasedeficiëntie
Open

Casuïstiek
14-01-2004
A.M. Bosch, H.R. Waterham en H.D. Bakker

Inleiding

de ziekte

Klassieke galactosemie (Mendelian Inheritance in Man, nummer 230400; www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/) is een autosomaal recessief overervend defect in de galactosestofwisseling, veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym galactose-1-fosfaaturidyltransferase (GALT), ook wel genoemd galactose-1-fosfaaturidylyltransferase. De meeste patiënten presenteren zich na inname van galactose in de neonatale periode met voedingsproblemen, hepatomegalie, leverfalen, hypotonie, cataract, hypoglykemie en sepsis. Onbehandeld is klassieke galactosemie een levensbedreigende aandoening.1 2 Bij aanwijzingen voor galactosemie wordt gestart met een galactosevrij dieet, in afwachting van de definitieve diagnose. Op de zuigelingenleeftijd is een galactosevrij dieet (sojamelk) de enige therapie, waarmee de meeste klinische verschijnselen binnen twee weken verdwijnen. Na de zuigelingenleeftijd wordt overgegaan naar een streng galactosearm dieet, onder meer omdat veel groenten en fruit geringe hoeveelheden galactose bevatten. Ondanks dit galactosearme dieet lijden veel patiënten aan complicaties, zoals vertraagde psychomotore ontwikkeling, gestoorde taal-spraakontwikkeling, dyspraxie, cognitieve defecten en hypergonadotroop hypogonadisme.3-5

De pathogenese van deze complicaties is onbekend. Zelfintoxicatie door endogene galactosesynthese uit glucose wordt als een van de mogelijkheden beschouwd.6 Ook zijn diverse afwijkingen in de stofwisseling van glycoproteïnen beschreven die een rol kunnen spelen in de langetermijncomplicaties van GALT-deficiëntie.7

In 1992 is een registratie van Nederlandse galactosemiepatiënten opgezet met het doel de behandeling van patiënten te standaardiseren. Inmiddels zijn de klinische, biochemische en genetische aspecten in kaart gebracht van alle Nederlandse galactosemiepatiënten geboren in de jaren 1992-1997.8

het gen

Het GALT-gen is gelokaliseerd op chromosoom 9p13, is 4,3 kb groot en bestaat uit 11 exonen en 10 intronen.9 In juli 2003 waren er 187 verschillende mutaties in het GALT-gen gerapporteerd (Tyfield L, Carmichael D. The galactose-1-phosphate uridyltransferase mutation analysis database; www.ich.bris.ac.uk/galtdb/). De meest voorkomende mutatie in de Europese populatie met een frequentie van circa 64 resulteert in een verandering van de glutamine op positie 188 in een arginine (Q188R) en hangt samen met een slechte prognose.10 Daarnaast zijn er andere, frequente mutaties beschreven, zoals de Duarte-variant (N314D gekoppeld met een deletie van 4 basenparen in het promotorgen; N = asparagine en D = asparaginezuur), die de activiteit van het gecodeerde enzym met 50 verlaagt, de Los Angeles-variant (N314D zonder de promotordeletie, maar gekoppeld aan een L218L-polymorfisme; L = leucine), die resulteert in een toegenomen enzymactiviteit,11 en de zogenaamde Negro-variant (S135L; S = serine), die minder ernstige symptomen teweegbrengt.12

het eiwit

Het GALT-gen codeert voor een peptide van 379 aminozuren met een moleculair gewicht van ongeveer 43 kD. Het functionele GALT-enzym bestaat uit twee van deze peptiden die samen een homodimeer vormen.

de cel

In het galactosemetabolisme zijn 3 enzymen actief: galactokinase (GALK), GALT en galactose-epimerase (GALE) (figuur).13 GALK converteert galactose in galactose-1-fosfaat, GALT zet galactose-1-fosfaat met uridinedifosfaat(UDP)-glucose om in glucose-1-fosfaat en UDP-galactose, en GALE zorgt voor de omzetting van UDP-glucose naar UDP-galactose. Deze enzymen maken deel uit van de zogenoemde Leloir-‘pathway’. Mutaties in elk van de genen coderend voor deze 3 enzymen kunnen leiden tot (sterk) verminderde activiteit van het betreffende enzym, resulterend in variabele klinische symptomen als gevolg van een defect in het metabolisme. Van deze drie galactosemieën is de GALT-deficiëntie de meest voorkomende en deze wordt ook wel klassieke galactosemie genoemd.

de populatie

De dragerschapsfrequenties zijn het hoogst in de blanke populatie en zijn in deze populatie 0,29 voor het Q188R-allel, 6,0 voor het Duarte-allel en 2,8 voor het Los Angeles-allel.14 In de jaren 1992-1997 werden in Nederland 36 kinderen met klassieke galactosemie gediagnosticeerd, wat een incidentie van 1:33.000 betekent (6/200.000 pasgeborenen/jaar). Dit blijkt hoger dan in eerdere publicaties, waarin het vóórkomen van galactosemie in Nederland gemiddeld op 1:57.000 levendgeborenen werd gesteld.8

diagnostiek

De meeste Nederlandse patiënten worden gediagnosticeerd in de eerste twee levensweken op basis van de klinische symptomen8 en laboratoriumonderzoek, waarbij een verhoogde galactose- en galactitoluitscheiding in de urine en een verhoogd galactose-1-fosfaatniveau in erytrocyten worden aangetroffen. De deficiëntie van het enzym GALT wordt meestal aangetoond in erytrocyten, maar dit kan ook in andere celtypen gedaan worden. Antenatale diagnostiek is mogelijk. Sedert 1997 wordt DNA-diagnostiek voor galactosemie verricht in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Inmiddels is bij 117 patiënten tussen de 0 en 45 jaar mutatieanalyse verricht. Bij hen werd het vaakst de Q188R-mutatie aangetroffen (138/234 allelen; 59), overeenkomstig de bevindingen in de literatuur.10

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Holton JB, Walter JH, Tyfield LA. Galactosemia. In:Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecularbases of inherited diseases. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p.1553-87.

  2. Bakker HD. Denk bij zieke kinderen bij wie uiteindelijkgeen bevredigende diagnose wordt gesteld, aan een erfelijkestofwisselingsziekte. Ned TijdschrGeneeskd 1993;137:937-40.

  3. Waggoner DD, Buist NRM, Donnell GN. Long-term prognosis ingalactosemia: results of a survey of 350 cases. J Inherit Metab Dis1990;13:802-18.

  4. Schweitzer S, Shin Y, Jakobs C, Brodehl J. Long-termoutcome in 134 patients with galactosemia. Eur J Pediatr1995;152:36-43.

  5. Segal S. Galactosemia today: the enigma and the challenge.J Inherit Metab Dis 1998;21:445-71.

  6. Berry GT, Nissim I, Lin Z, Mazur AT, Gibson JB, Segal S.Endogenous synthesis of galactose in normal men and patients with hereditarygalactosaemia. Lancet 1995;346:1073-4.

  7. Jaeken J, Kint J, Spaapen LJM. Serum lysosomal enzymeabnormalities in galactosaemia. Lancet 1992;340:1472-3.

  8. Bosch AM, Klerk JBC de, Poll-The BT, Spronsen FJ van,Wanders RJA, Bakker HD. Galactosemie in Nederland, opnieuw beschouwd.Tijdschr Kindergeneeskd 2003;71:49-53.

  9. Leslie ND, Immerman EB, Flach JE, Florez M, Fridovich-KeilJ, Elsas LJ. The human galactose-1-phosphate uridyltransferase gene. Genomics1992;14:474-80.

  10. Tyfield L, Reichardt J, Fridovich-Keil J, Croke DT, Elsas2nd JL, Strobl W, et al. Classical galactosemia and mutations at thegalactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) gene. Hum Mutat 1999;13:417-30.

  11. Lai K, Langley SD, Singh RH, Dembure PP, Hjelm LN, Elsas2nd LJ. A prevalent mutation for galactosemia among black Americans. JPediatr 1996;128:89-95.

  12. Langley SD, Lai K, Dembure PP, Hjelm LN, Elsas LJ.Molecular basis for Duarte and Los Angeles variant galactosemia. Am J HumGenet 1997;60:366-72.

  13. Novelli G, Reichardt JKV. Molecular basis of disorders ofhuman galactose metabolism: past, present, and future. Mol Genet Metab2000;71:62-5.

  14. Suzuki M, West C, Beutler E. Large-scale molecularscreening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum Genet2001; 109:210-5.