Van gen naar ziekte; dopamine-ß-hydroxylasedeficiëntie en orthostatische hypotensie
Open

Casuïstiek
08-09-2004
J. Deinum, A.H. van den Meiracker, F. Boomsma, F.J. van Ittersum, R.A. Wevers en J.W.M. Lenders

Inleiding

de ziekte

De rechtopgaande houding van de mens stelt speciale eisen aan de circulatie om in voldoende bloedtoevoer naar het brein te voorzien. Een belangrijke rol speelt daarin het autonome zenuwstelsel (figuur 1).1 Bij gaan staan zijn arteriële en veneuze vasoconstrictie noodzakelijk om een bloeddrukdaling te voorkomen. Deze vasoconstrictie van bloedvaten wordt bewerkstelligd door sympathische zenuwvezels. Indien deze om welke reden ook niet functioneren, kan de bloeddruk bij gaan staan zover dalen dat er orthostatische hypotensie optreedt en de patiënt collabeert.

Orthostatische hypotensie door uitval van sympathische zenuwvezels wordt ‘autonoom falen’ genoemd. Er zijn vele oorzaken van autonoom falen. Vaak betreft het een vorm van polyneuropathie die veelal op latere leeftijd optreedt. In het midden van de jaren tachtig van de vorige eeuw zijn kort na elkaar door Robertson et al. en door Man in 't Veld et al. in Nederland patiënten beschreven die vanaf hun vroege jeugd orthostatische klachten hebben, vaak verergerend in de puberteit als de lengtegroei plaatsvindt.2 3 Kenmerkend voor deze patiënten is een totale afwezigheid van noradrenaline en adrenaline in het plasma, terwijl dopamine in hoge concentraties aanwezig is. Op grond van het synthesepad van deze catecholaminen (figuur 2) suggereert dit dat het enzym dopamine-?-hydroxylase (D?H) afwezig is. Inderdaad is activiteit van dit enzym niet aantoonbaar in het plasma van deze patiënten. De principiële afwijking is gelegen in een afwezig biochemisch signaal (neuronale noradrenalinesynthese en -secretie) en niet in een afwezige sympathische prikkelgeleiding. Meting van de activiteit van de sympathische zenuwvezels (zogenaamde microneurografie) laat inderdaad zien dat er een normale prikkelgeleiding is.

In Nederland zijn inmiddels 6 patiënten met D?H-deficiëntie bekend, in 4 families, en elders in de wereld zijn er nog 4 patiënten. De aandoening is in de Online-database Mendelian Inheritance in Man gerubriceerd onder nummer 223360. Klinisch gezien hebben de patiënten naast de ernstige orthostatische hypotensie meestal een ptosis, een hoog palatum, perinatale hypoglykemie en brachydactylie; mannen hebben een retrograde ejaculatie. Opvallend en bevestigend voor een biochemisch defect bij een in anatomisch opzicht intact sympathisch zenuwstelsel is dat patiënten een normale zweetsecretie hebben. Zweetklieren worden sympathisch geïnnerveerd, maar dit gebeurt met acetylcholine als neurotransmitter. De intellectuele en lichamelijke ontwikkeling zijn normaal. Twee van de Nederlandse patiënten hebben een succesvolle zwangerschap doorgemaakt.

Hoewel men ervan uitgaat dat noradrenaline en dopamine belangrijke neurotransmitters zijn, blijkt bij deze patiënten dat noch een tekort van het een, noch een overmaat van het ander een nadelig effect heeft op het functioneren van het brein en ook niet leidt tot psychiatrische symptomen.

Behandeling.

Congenitale aandoeningen zijn vaak moeilijk te behandelen, maar voor D?H-deficiëntie is een succesvolle behandeling mogelijk met het oraal resorbeerbare, synthetische aminozuur L-dihydroxyfenylserine (L-DOPS; in Nederland niet geregistreerd). Dit aminozuur wordt in het lichaam door het overal aanwezig aromatisch L-aminozuurdecarboxylase omgezet in noradrenaline (zie figuur 2). Met deze behandeling nemen de orthostatische klachten sterk af.3 Noradrenaline dat zo gevormd wordt, wordt opgenomen in de sympathische zenuwuiteinden en wordt na sympathicusstimulatie door te gaan staan uitgescheiden. Dit toont eens temeer aan dat de sympathische neuronen intact zijn.

het gen

Het DBH-gen, dat codeert voor D?H, ligt op chromosoom 9 (q34) en heeft 12 exonen. Mutaties die D?H-deficiëntie veroorzaken, zijn zeldzaam. Wereldwijd zijn de genoemde 10 patiënten bekend en een onderzoek in een grote controlegroep bracht geen dragers aan het licht.4 De families waarin D?H-deficiëntie voorkomt, hebben wij onderzocht op mutaties in het DBH-gen (figuur 3).5 Het gaat om een recessieve aandoening, waarbij in Nederland 4 mutaties voorkomen (figuur 4), bij de probandi van familie B en D in dubbel heterozygote vorm.

De meest voorkomende mutatie is gelokaliseerd bij de overgang van exon 1 naar intron 1 (IVS1+2T> C; ‘IVS’ geeft het intronnummer aan; ‘+2’ geeft aan dat de substitutie 2 nucleotiden verder plaatsvond; ‘T> C’ geeft aan dat thymine is vervangen door cytosine). Deze mutatie leidt tot een defect uitsplitsen van intron 1 van het RNA, met als gevolg een sterk afwijkend ‘messenger’-RNA. Deze mutatie is ook in de Verenigde Staten beschreven.6 Interessant is de mutatie bij patiënt C, die opgetreden is in het koperbindend gedeelte van het enzym dat essentieel is voor enzymatische activiteit. Dit koperbindend gedeelte is door de evolutie heen in alle mono-oxygenasen, waartoe ook D?H behoort, onveranderd gebleven.

Er zijn 4 individuen in de families die geen D?H-deficiëntiesyndroom hebben, maar wel een niet of nauwelijks aantoonbare activiteit van het plasma-D?H (zie figuur 3). Deze individuen zijn allen heterozygoot voor een inactiverende mutatie, maar hebben daarnaast in het andere DBH-allel een thymine op plaats minus 1021. Dit hangt sterk samen met de afwezigheid van D?H in plasma, maar niet met een defecte noradrenalinesynthese (zie verder).

het eiwit

D?H is een tetrameer, dat zowel in vrije vorm voorkomt als gebonden aan membranen van de uitscheidingsblaasjes van noradrenaline- en adrenalineproducerende neuronen. D?H is een mono-oxygenase dat de omzetting van dopamine in noradrenaline katalyseert (zie figuur 2). Het heeft koper en vitamine C nodig om zijn werking te kunnen uitoefenen.7 De aanwezigheid van D?H in serum en in cerebrospinale vloeistof wordt verklaard door synaptische uitstorting samen met catecholaminen vanuit de uitscheidingsblaasjes in het terminale sympathicusaxon.

DBH-‘knock-out’-muizen.

Bij experimenteel opgewekte D?H-deficiëntie bij homozygote DBH-knock-outmuizen, bleek dat deze qua biochemisch defect vergelijkbaar waren met de patiënten en dat zij een hoge intra-uteriene sterfte hadden, mogelijk op basis van microscopische afwijkingen in de architectuur van het myocard.8 De muizen ontwikkelen zich wel normaal als hun moeders tijdens de zwangerschap L-DOPS (zie onder ‘behandeling’) krijgen toegediend. Homozygote moedermuizen kunnen niet goed voor hun nakomelingen zorgen.9 Verder zijn er subtiele afwijkingen in leervermogen, zwemvaardigheid, bloedsuikerspiegels en in cellulaire immuniteit.

de populatie

In de bevolking heeft 4 van de mensen niet of vrijwel niet aantoonbare D?H-activiteit in het plasma, zonder evidente afwijkingen in catecholaminespiegels. Bij deze mensen is dus blijkbaar geen vrij D?H aanwezig in de uitstortingsblaasjes in het sympathisch axon of de bijniermergcel. Recent is aangetoond dat het al dan niet afwezig zijn van plasma-D?H sterk samenhangt met een polymorfisme (‘–1021CT’, dat wil zeggen 1021 basenparen vóór het initiatiecodon) in het promotergedeelte van het gen.10 Personen die homozygoot zijn voor thymine (TT) op deze plaats hebben een vrijwel niet aantoonbare plasma-D?H-activiteit. Homozygoten voor cytosine (CC) hebben een hogere waarde en heterozygoten (CT) hebben een intermediaire waarde (figuur 5). Geen van de TT-individuen heeft een orthostatisch syndroom en, voorzover onderzocht zijn bij hen de plasmawaarden voor adrenaline, noradrenaline en dopamine normaal. Intrigerend is niet alleen dat deze mensen een normaal catecholaminemetabolisme lijken te hebben, maar ook dat een mutatie in een promotergedeelte een effect kan hebben op het solubiliseringsproces van een eiwit.

Aangezien verondersteld wordt dat een aantal psychiatrische syndromen gepaard gaat met een afwijkend dopaminemetabolisme, is veel onderzoek verricht naar D?H-plasmaspiegels en DBH-polymorfismen als determinanten van schizofrenie, verslavingsgedrag en affectieve stoornissen. Veel van dit onderzoek is verricht voordat het 1021-genotype herkend werd als een belangrijke determinant van plasma-D?H, zodat de waarde van de resultaten onduidelijk is. De resultaten van onderzoek naar een rol voor D?H in psychiatrische ziektebeelden zijn wisselend.

diagnostiek

Voor de diagnostiek is de afwezigheid van D?H-activiteit in plasma weliswaar noodzakelijk, maar niet voldoende om de diagnose ‘D?H-deficiëntie’ te stellen (4 van de bevolking heeft immers een vrijwel niet aantoonbaar plasma-D?H). Voor het stellen van de diagnose bij een patiënt met orthostatische hypotensie moet eerst vastgesteld worden of er sprake is van autonoom falen. Hiervoor wordt de bloeddrukrespons tijdens de Valsalva-manoeuvre gebruikt (figuur 6). Indien de bloeddrukrespons afwijkend is, is er uitval van het sympathisch zenuwstelsel. De volgende stap is de meting van de plasmanoradrenaline- en -dopaminewaarden. Een onmeetbare plasmanoradrenalineconcentratie in combinatie met een verhoogde plasmadopamineconcentratie is pathognomonisch voor D?H-deficiëntie. Indien vervolgens geen activiteit van D?H in plasma kan worden aangetoond, staat de diagnose ‘D?H-deficiëntie’ vast.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Lieshout JJ van. Cardiovascular reflexes in orthostaticdisorders. Amsterdam: Rodopi; 1989.

  2. Robertson D, Goldberg MR, Onrot J, Hollister AS, Wiley R,Thompson jr JG, et al. Isolated failure of autonomic noradrenergicneurotransmission. Evidence for impaired beta-hydroxylation of dopamine. NEngl J Med 1986;314:1494-7.

  3. Man in 't Veld AJ, Boomsma F, Meiracker AH van den,Schalekamp MA. Effect of unnatural noradrenaline precursor on sympatheticcontrol and orthostatic hypotension in dopamine-beta-hydroxylase deficiency.Lancet 1987;2(8569):1172-5.

  4. Zabetian CP, Romero R, Robertson D, Sharma S, Padbury JF,Kuivaniemi H, et al. A revised allele frequency estimate and haplotypeanalysis of the DBH deficiency mutation IVS1+2T –> C in African- andEuropean-Americans. Am J Med Genet 2003;123A:190-2.

  5. Deinum J, Steenbergen-Spanjers GCH, Jansen M, et al. DBHgene variants that cause low plasma dopamine beta hydroxylase with or withouta severe orthostatic syndrome. J Med Genet 2004;41:e38.

  6. Kim CH, Zabetian CP, Cubells JF, Cho S, Biaggioni I, etal. Mutations in the dopamine beta-hydroxylase gene are associated with humannorepinephrine deficiency. Am J Med Genet 2002;108:140-7.

  7. Rush RA, Geffen LB. Dopamine beta-hydroxylase in healthand disease. Crit Rev Clin Lab Sci 1980;12:241-77.

  8. Thomas SA, Matsumoto AM, Palmiter RD. Noradrenaline isessential for mouse fetal development. Nature 1995;374:643-6.

  9. Thomas SA, Palmiter RD. Impaired maternal behavior in micelacking norepinephrine and epinephrine. Cell 1997;91:583-92.

  10. Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG, Elston RC, IchinoseH, Nagatsu T, et al. A quantitative-trait analysis of human plasma-dopaminebeta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism atthe DBH locus. Am J Hum Genet 2001;68:515-22.