Van gen naar ziekte; deletie van het DAZ-gen op het Y-chromosoom en oligo- of azoöspermie

Inleiding

de ziekte

In Nederland is ongeveer 15 van de paren na één jaar onbeschermde coïtus niet zwanger. In ongeveer de helft van de gevallen is er sprake van een mannelijke factor. Er kan dan oligozoöspermie bestaan of zelfs azoöspermie. Met name bij een ernstige oligozoöspermie (minder dan 1 miljoen goed bewegende zaadcellen per ejaculaat volgens de criteria van de WHO) of azoöspermie (geen zaadcellen in het ejaculaat) is de kans op spontane zwangerschap erg laag of afwezig. De introductie van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) maakt zwangerschappen mogelijk bij de aanwezigheid van slechts enkele bewegende zaadcellen. ICSI is een variant op de behandeling met in-vitrofertilisatie (IVF), waarbij na de follikelpunctie een zaadcel direct in de eicel wordt gebracht door middel van een micropipet. Ongeveer de helft van de paren die starten met een ICSI-behandeling wordt na één of meerdere cycli uiteindelijk zwanger.

het gen

Het DAZ-gen (‘deleted in azoospermia’) is gelegen op het Y-chromosoom in de regio q11.23. Moleculair onderzoek naar het bestaan van microdeleties van het Y-chromosoom bij mannen met azoöspermie leidde tot de identificatie van het DAZ-gen.1 Later bleek dat dit gen ook een rol speelt bij mannen met ernstige oligozoöspermie.2 Tot op heden zijn, behoudens deleties van het gehele DAZ-gen, geen andere mutaties beschreven.

Het DAZ-gen is een lid van een familie bestaande uit 6 à 10 genen, alle gelegen op het Y-chromosoom. Een homoloog autosomaal gen (DAZ.L1, voorheen genaamd DAZ-like autosomal (DAZla)) is gelegen op chromosoom 3 van de mens. Het is niet bekend of mutaties in het humane DAZ.L1-gen kunnen leiden tot oligo- of azoöspermie. De DAZ-genfamilie bestaat uit 7 tot 24 delen DNA met eenzelfde basenpaarvolgorde, genaamd ‘DAZ-repeat’. Een DAZ-repeat bestaat uit 72 basenparen.3

In bijna alle gevallen is er een de-novodeletie, dat wil zeggen een nieuw ontstane mutatie in de kiembaan van de patiënt.

het eiwit

Het DAZ-gen codeert voor een testisspecifieke proteïne met een RNA-bindend motief. Het DAZ-eiwit bestaat uit de eerder genoemde 7-24 kopieën (DAZ-repeat), wat op eiwitniveau leidt tot een zich herhalende groep van 24 aminozuren.1 De biologische functie van de DAZ-repeat is nog onduidelijk.

de cel

De expressie van DAZ en DAZ.L1 is beperkt tot de testis en beide eiwitten zijn met name in het cytoplasma aanwezig. Het DAZ-eiwit is aantoonbaar in de tubuli seminiferi en in de staart van spermacellen.4 Bij een eiwit met een RNA-bindende functie zou men het eiwit in de celkern, waar het RNA overvloedig aanwezig is, verwachten. De RNA-bindende functie van DAZ is echter nog nooit aangetoond en mogelijk gaat DAZ andere interacties aan met eiwitten of heeft het een stabiliserende invloed op het RNA in het cytoplasma.3 Transcriptie van DAZ vindt plaats in de premeiotische geslachtscellen en met name in spermatogonia. Het DAZ-gen is hier waarschijnlijk van belang voor het afwikkelen van de eerste stages van de spermatogenese.4

Histologisch onderzoek bij mannen met een DAZ-deletie toont een variabel beeld van ‘Sertoli-cell-only’-syndroom, met een complete afwezigheid van geslachtscellen tot oligozoöspermie.5 De reden van deze variabele expressie is tot op heden niet duidelijk.

de populatie

De frequentie van DAZ-gendeleties bij mannen met oligozoöspermie of azoöspermie varieert in de literatuur van 2 tot 29. Dit grote verschil zal vooral te wijten zijn aan verschil in de selectie van patiëntengroepen en aan verschil in detectiemethoden. Hoe lager het aantal zaadcellen, hoe meer kans op een deletie. De frequentie van deleties in het DAZ-gen in de algemene populatie is niet precies bekend, maar kan wel worden geschat. Op grond van deze schatting zal 1 op de 10.000 een deletie van het DAZ-gen hebben.6

Vervolgens is de vraag of deze frequentie zal toenemen als deze mannen vader kunnen worden door het toepassen van ICSI. Uitgaande van een realistisch scenario, gebaseerd op de huidige ICSI-praktijk, blijkt de toename in een mathematisch model mee te vallen. Bij de huidige succespercentages zal na 5 generaties een plateau worden bereikt, waarbij de frequentie is toegenomen van 1 naar 2 op de 10.000 mannen.6

diagnostiek

De identificatie van DAZ-gendeletie vindt meestal plaats door het Y-chromosoom te screenen op de aanwezigheid van microdeleties. In het kader van de diagnostiek worden drie regio's van het Y-chromosoom getest op microdeleties, genaamd ‘azoöspermiefactor (AZF) a, b en c’. In deze laatste regio is het DAZ-gen gelokaliseerd. Met meerdere polymerasekettingreacties wordt de aan- of afwezigheid van DNA in deze regio geanalyseerd (figuur). DNA-diagnostiek naar DAZ-gendeleties (ook ‘AZFc-microdeletie’ genaamd) is mogelijk in bijna alle aan academische ziekenhuizen verbonden DNA-laboratoria in Nederland.

Het is raadzaam om, wanneer een Y-chromosoommicrodeletie is vastgesteld, DNA-onderzoek bij de vader of een broer van patiënt te verrichten. Dit om te verifiëren of de betreffende microdeletie bij de patiënt opnieuw is ontstaan. Wanneer een DAZ-deletie is vastgesteld, is een erfelijkheidsadvies geïndiceerd. Genetisch eigen zonen van deze mannen zullen de DAZ-gendeletie van hun vader erven en zeer waarschijnlijk ook een fertiliteitsstoornis. Na bespreking van de verschillende mogelijkheden (ICSI, donorinseminatie, adoptie en accepteren van de kinderloosheid) kan het paar goed geïnformeerd een keuze maken ten aanzien van zijn kinderwens.