Van gen naar ziekte; basaalcelnaevussyndroom
Open

Casuïstiek
14-01-2005
T.G.J. de Meij, M.J.H. Baars, J.J.P. Gille, W.W.M. Hack, K. Haasnoot en J.M. van Hagen

Inleiding

de ziekte

Het basaalcelnaevussyndroom (NBCCS, Gorlin-syndroom; Mendelian Inheritance in Man, nummer 109400) is een autosomaal dominante aandoening waarbij vele organen, maar met name de huid, het skelet en het centrale zenuwstelsel betrokken kunnen zijn.1 De kenmerkendste klinische symptomen zijn multipele basaalcelcarcinomen (73 van de patiënten met NBCCS) en diverse andere tumoren (in het bijzonder medulloblastoom en ovariumfibroom), odontogene keratocysten van de kaak (74), putjes van handpalmen en voetzolen (87), calcificatie van de falx cerebri (65) en ribafwijkingen (38).2 3 In figuur 1 is een aantal van deze karakteristieken weergegeven. Vanwege het toegenomen risico op maligniteiten is het van belang de diagnose ‘NBCCS’ in een vroegtijdig stadium te stellen.4 Door de grote variabiliteit in expressie kan dit moeilijk zijn. Daarom zijn er diagnostische criteria opgesteld (tabel 1).3

het gen

In 1996 werd ontdekt dat mutaties in het ‘patched homolog’(PTCH)-gen, dat ligt op chromosoom 9q22.3, NBCCS kunnen veroorzaken.5 6 Hierdoor werd het mogelijk om door middel van DNA-onderzoek de diagnose ‘NBCCS’ te bevestigen. Het PTCH-gen bestaat uit 23 exonen en codeert voor een eiwit van 1447 aminozuren. Hoewel er geen overtuigend bewijs voor is, is het niet uitgesloten dat mutaties in een ander gen dan PTCH ook NBCCS kunnen veroorzaken.7

het eiwit

Het humane PTCH-eiwit vertoont sterke homologie met het eiwit ‘patched’ in de fruitvlieg, Drosophila. Patched speelt in Drosophila als receptor van het eiwit ‘hedgehog’ een belangrijke rol bij de ontwikkeling en differentiatie. In de evolutie zijn deze eiwitten sterk geconserveerd gebleven.

PTCH is een transcelmembraaneiwit dat functioneert als een receptor voor ‘sonic hedgehog’, een van de humane homologen van ‘hedgehog’. PTCH remt de expressie van genen (zoals ‘glioma-associated oncogene homolog’(GLI)-1 en GLI2), die door ‘sonic hedgehog’ geactiveerd worden.8 Indien beide kopieën van het PTCH-gen door mutaties worden uitgeschakeld, vindt er een ontremming plaats van deze genexpressie. PTCH volgt dus het klassieke tumorsuppressormodel. Bij patiënten met NBCCS is in alle lichaamscellen reeds één genkopie uitgeschakeld. Basaalcelcarcinomen kunnen ontstaan wanneer door bijvoorbeeld ultraviolet licht de tweede genkopie wordt uitgeschakeld.

de cel

Er bestaat een redelijk goede correlatie tussen de plaatsen in het embryo waar het PTCH-gen tot expressie komt (bijvoorbeeld de farynxbogen, neurale buis en somieten) en de organen die bij NBCCS afwijkingen vertonen.5

de populatie

De prevalentie van NBCCS varieert van 1:56.000 tot 1:164.000.2 4 Naast een grote inter- en intrafamiliaire variabiliteit valt tevens het verschil in expressie tussen de verschillende bevolkingsgroepen op. Zo heeft 80 van de blanke tegenover 38 van de Afrikaanse personen met NBCCS in Amerika tenminste 1 basaalcelcarcinoom.3

diagnostiek

Indien bij een patiënt aanwijzingen voor NBCCS bestaan, dienen eerst zorgvuldig lichamelijk onderzoek en röntgenonderzoek te worden verricht. Indien wordt voldaan aan de klinische criteria, kan DNA-onderzoek worden ingezet. Geadviseerd wordt om de patiënt verder te controleren door middel van het screeningsschema (tabel 2). Ook voor familieleden van aangedane patiënten kan dit schema worden gebruikt, dat wil zeggen na selectie volgens het stroomdiagram in figuur 2. Van belang is dat zowel patiënten met bewezen NBCCS als personen met een verhoogd risico op het krijgen daarvan gecontroleerd dienen te worden aan de hand van het screeningsschema. Intensieve follow-up van niet-aangedane familieleden van patiënten bij wie een mutatie werd aangetoond, kan vermeden worden.

In Nederland wordt DNA-onderzoek naar NBCCS verricht in het laboratorium voor DNA- en eiwitdiagnostiek van de afdeling Klinische Genetica van het VU Medisch Centrum in Amsterdam. Alle coderende exonen van het gen, inclusief de intron-exonovergangen, worden gescreend op mutaties door middel van denaturerende ‘high performance’-vloeistofchromatografie. Fragmenten met een afwijking worden door middel van DNA-sequencing verder onderzocht om de exacte DNA-verandering op te helderen.

Indien met DNA-diagnostiek geen mutatie wordt gevonden, sluit dit NBCCS echter niet uit. Met de gebruikte techniek van mutatiescreening kunnen bepaalde typen mutaties (bijvoorbeeld grote deleties) niet worden aangetoond. De mogelijkheid bestaat dat mutaties in een ander gen dan PTCH ook NBCCS kunnen veroorzaken. Er bestaat geen genotype-fenotypecorrelatie.7

Aangaande het beleid bij patiënten die verdacht worden van NBCCS, maar die niet voldoen aan de criteria, bestaat geen internationale consensus. Met name is niet bekend hoe te handelen bij patiënten met multipele basaalcelcarcinomen zonder andere verschijnselen van NBCCS. Over deze patiënten kan overlegd worden met een klinisch-genetisch centrum.

Prof.dr.T.M.Starink en dr.T.J.Stoof, dermatologen, en prof.dr.I.van der Waal, kaakchirurg, VU Medisch Centrum, verzorgden de figuren en de onderschriften.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Gorlin RJ. Nevoid basal-cell carcinoma syndrome. Medicine (Baltimore) 1987;66:98-113.

  2. Shanley S, Ratcliffe J, Hockey A, Haan E, Oley C, Ravine D, et al. Nevoid basal cell carcinoma syndrome: review of 118 affected individuals. Am J Med Genet 1994;50:282-90.

  3. Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, Yang ML, Kase R, DiGiovanna JJ, et al. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell syndrome. Am J Med Genet 1997;69:299-308.

  4. Evans DGR, Ladusans EJ, Rimmer S, Burnell LD, Thakker N, Farndon PA. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome: results of a population based study. J Med Genet 1993;30:460-4.

  5. Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulos PG, Gailani MR, Shanley S, Chidambaram A, et al. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell 1996;85:841-51.

  6. Johnson RL, Rothman AL, Xie J, Goodrich LV, Bare JW, Bonifas JM, et al. Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science 1996;272:1668-71.

  7. Wicking C, Shanley S, Smyth I, Gillies S, Negus K, Graham S, et al. Most germ-line mutations in the nevoid basal cell carcinoma syndrome lead to a premature termination of the PATCHED protein, and no genotype-phenotype correlations are evident. Am J Hum Genet 1997;60:21-6.

  8. Eichberger T, Regl G, Ikram MS, Neill GW, Philpott MP, Aberger F, et al. FOXEl, a new transcriptional target of GLI2 is expressed in human epidermis and basal cell carcinoma. J Invest Dermatol 2004;122:1180-7.