Uitbraak van amoebiasis in een Nederlands gezin; tropen onverwacht dichtbij

Inleiding

Entamoeba histolytica en Entamoeba dispar zijn morfologisch identieke, eencellige, intestinale parasieten waarmee wereldwijd miljoenen mensen zijn geïnfecteerd. Ongeveer 90 van deze infecties wordt veroorzaakt door E. dispar, een niet-invasieve protozoënsoort die als een onschuldige commensaal in de darm van de mens leeft. Uitsluitend E. histolytica, verantwoordelijk voor de overige 10, heeft de potentie om amoebendysenterie, amoebenleverabces en amoeboom te veroorzaken. Geschat wordt dat jaarlijks wereldwijd 40.000-100.000 personen aan amoebiasis overlijden.1 2 Een door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gesteunde groep van experts raadt daarom aan om, in geval van dragerschap van amoebencysten, E. histolytica specifiek te identificeren en, indien aanwezig, te behandelen.3 4 Behandeling van een E. dispar-infectie is niet nodig.

Infectie met E. histolytica treedt op bij inname van, door menselijke feces verontreinigd, voedsel of water dat de cystenvorm van de parasiet bevat. In het terminale ileum en het colon komen uit de cysten trofozoïeten vrij (figuur 1). Deze trofozoïeten kunnen erytrocyten fagocyteren (hematofage trofozoïeten) en kunnen colitis veroorzaken, met vaak bloederige diarree tot gevolg. In sommige gevallen breken de trofozoïeten door de mucosale barrière heen en kunnen ze via de portale circulatie de lever bereiken en daar – ook zonder klachten van bloederige diarree – een amoebenleverabces veroorzaken. In het colon vormen de trofozoïeten nieuwe cysten, die met de feces worden uitgescheiden en zo nieuwe gastheren kunnen infecteren.1 Uit longitudinaal onderzoek naar het natuurlijke beloop van amoebiasis in endemische gebieden blijkt dat de helft van de E. histolytica-cystendragers in de loop van 13 maanden hun infectie klaarde; de kans op ziekte bij een cystendrager wordt geschat op 2-10.1 6

In dit artikel beschrijven wij een uitbraak van amoebiasis in een Nederlands gezin. De geïnfecteerde gezinsleden waren nooit in de tropen geweest.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een Nederlandse vrouw van 43 jaar, werd in december opgenomen wegens sinds 5 dagen bestaande koorts tot 40°C. Zij had pijn rechts boven in de buik. De pijnklachten verergerden bij bewegen en hoesten. Zij voelde zich grieperig en moe en klaagde over een niet-productieve hoest en braken. Patiënte had een blanco medische voorgeschiedenis en was nooit in de tropen geweest. Wel was zij met haar gezin de voorafgaande 3 zomers in Campanië (Zuid-Italië) op vakantie geweest. Bij lichamelijk onderzoek werd een matig zieke, pijnlijke, niet-icterische vrouw gezien. Haar lichaamstemperatuur was 39,5°C. Aan hart en longen werden geen bijzonderheden gehoord. Er was drukpijn rechts boven in de buik, maar geen hepatomegalie.

Het laboratoriumonderzoek toonde het volgende: bezinking: 81 mm na het 1e uur; hemoglobine: 6,7 mmol/l; leukocyten: 14,4 × 10⁹/l; alkalische fosfatase: 257 U/l (normaal:

Het radiologisch onderzoek van de thorax liet geen afwijkingen zien. In de rechter leverkwab werd bij echografisch onderzoek een haardvormige afwijking van 5 cm diameter met grillige interne structuren gezien. Een CT-scan van het abdomen toonde in segment 8 van de lever een abces met een diameter van 6 cm en duidelijke randaankleuring (figuur 2).

Het abces werd gepuncteerd en gedraineerd, waarbij bruinrood, troebel vocht werd verkregen. De uitstrijkpreparaten toonden necrotisch gedegenereerd celmateriaal met granulocyten en andere ontstekingscellen. In het grampreparaat werden geen bacteriën gezien. Aanvullende kleuringen voor E. histolytica en Echinococcus granulosus waren negatief. In afwachting van de kweken en het aanvullend serologisch onderzoek werd patiënte behandeld met metronidazol en cefuroxim via intraveneuze weg. De kweken van het bloed en het leverpunctaat bleven steriel. De uitslag van het serologisch onderzoek op amoeben was echter sterk positief (tabel). In 2 onderzochte fecesmonsters werden geen cysten of trofozoïeten van E. histolytica aangetroffen. Onderzoek met de polymerasekettingreactie (PCR) op DNA dat uit het leverpunctaat werd geïsoleerd, bleek positief voor E. histolytica (zie de tabel). De diagnose ‘amoebenleverabces’ werd gesteld en de behandeling met metronidazol werd voorgezet. Het abces werd snel kleiner en de drain werd verwijderd. Patiënte werd een week na haar opname ontslagen uit het ziekenhuis. De behandeling met metronidazol (in totaal gedurende 14 dagen) werd gevolgd door een met diloxanide 500 mg 3 dd gedurende 10 dagen. Bij echografisch vervolgonderzoek van de lever was na 6 maanden nog een kleine restafwijking te zien. Patiënte was inmiddels geheel klachtenvrij. Controlefecesonderzoek naar amoebencysten was bij herhaling negatief.

Patiënt B, de 46-jarige echtgenoot van patiënt A, had zich in mei van dat jaar in hetzelfde ziekenhuis gemeld met klachten van rectaal bloed- en slijmverlies en diarree sinds 6 dagen. Er was tevens een pijnlijke defecatie. De medische voorgeschiedenis was blanco en patiënt was nooit in de tropen geweest. Patiënt ontkende een soa of anale seksuele contacten te hebben gehad. Inspectie toonde een anale fissuur ‘op 6 uur’. Bij sigmoïdoscopie werd in het rectum vanaf 10-15 cm gezwollen slijmvlies met intramucosale hemorragieën gezien, in ernst toenemend in de richting van de anale ring. Helemaal distaal werden enkele zweertjes gezien. Histologisch onderzoek van de biopten toonde colonslijmvlies met een onregelmatig oppervlak, sterk wisselende hoeveelheden ontstekingsinfiltraat in de lamina propria en licht onregelmatige crypten. Het ontstekingsinfiltraat bevatte veel eosinofielen en plasmacellen. Er werden geen granulomen gevonden. Op grond van dit beeld werd gedacht aan proctitis ten gevolge van een chronisch inflammatoir darmlijden (IBD). Patiënt werd behandeld met prednisonsuppositoria 10 mg per dag.

Patiënt hield echter klachten van bloederige diarree tot 12 keer per dag en kreeg nu ook pijn links onder in de buik. Ondanks wijziging van de behandeling in klysma's met mesalazine en later budesonide trad er geen verbetering van de klachten op. Na 4 maanden werd bij sigmoïdoscopie vanaf 30 cm in het colon een discrete, naar distaal toenemende, vlekkerige ontstekingsreactie met hier en daar een kleine erosie gezien. De colonbiopten toonden een onregelmatig oppervlak met partieel verlies van slijmbekercellen en een licht onregelmatig cryptenpatroon. Er was een matig dens ontstekingsinfiltraat met sporadisch een klein cryptenabces. Op grond van het endoscopische beeld en de biopten werd opnieuw gedacht aan een IBD. Wegens het uitblijven van verbetering op de ingestelde therapie werd na 2 maanden een coloscopie verricht. In het gehele bereik van colon en rectum werd ontstoken slijmvlies gezien met oppervlakkige ulcera, afgewisseld met normaal slijmvlies. Biopten toonden colonslijmvlies met hobbelig oppervlak, onregelmatige crypten, focaal verlies van slijmbekercellen en in wisselende mate toegenomen infiltraat in de lamina propria. Het infiltraat, dat zich voortzette in de submucosa, bevatte veel eosinofielen en er was basale plasmocytose. Er werden kleine cryptenabcessen gevonden, maar geen granulomen. De biopten met chronische actieve ontsteking steunden de diagnose ‘IBD’, waarbij vooral gedacht werd aan de ziekte van Crohn. Patiënt startte met prednison 30 mg per os. Na een tijdelijke verbetering kreeg hij een maand later, na afbouwen van de prednisonbehandeling, weer meer buikpijn en bloederige diarree. De dosering prednison werd opnieuw verhoogd tot 20 mg.

Inmiddels werd zijn echtgenote, patiënt A, opgenomen met een amoebenleverabces. Daarom werd ook bij hem aanvullend onderzoek naar amoebiasis verricht. In de feces werden cysten en trofozoïeten van E. histolytica/E. dispar gezien. Met PCR-onderzoek van de ontlasting werden deze amoeben geïdentificeerd als E. histolytica. De uitslag van het serologisch onderzoek op amoeben was sterk positief (zie de tabel). Echografisch onderzoek van de lever toonde wat steatose, maar geen aanwijzingen voor een abces. De diagnose ‘amoebendysenterie’ werd gesteld en patiënt werd behandeld met metronidazol 500 mg 4 dd voor 7 dagen, gevolgd door diloxanide 500 mg 3 dd voor 10 dagen. De prednison werd in 4 weken afgebouwd. Een maand later was hij volledig klachtenvrij. Bij een controlesigmoïdoscopie na weer een maand werden enkel wat ontstekingsresten gevonden. In de feces werden geen amoebencysten of trofozoïeten meer gezien.

epicrise

Het was onduidelijk hoe patiënt A en B geïnfecteerd werden met E. histolytica, aangezien zij nooit buiten Europa waren geweest. Zij hadden 3 kinderen, 1 dochter van 21 en 2 zonen van respectievelijk 18 en 15 jaar. De dochter was de enige in het gezin die in de tropen was geweest. In de zomer van het jaar waarin haar moeder het ziekenhuis bezocht, reisde zij naar India en werd aldaar behandeld voor een vermeende amoebendysenterie met kruidenballen (‘herbal balls’). Om die reden werden na de opname van patiënt A alle contacten binnen het huishouden onderzocht op infectie met E. histolytica. Feces werd microscopisch onderzocht op de aanwezigheid van amoebencysten en met de PCR op de aanwezigheid van DNA van E. histolytica en/of E. dispar. Bloedmonsters van de 3 kinderen werden afgenomen voor serologisch onderzoek naar E. histolytica-antistoffen met ELISA. De dochter en de oudste zoon waren klachtenvrij. De uitslagen van microscopie- en PCR-onderzoek van de ontlasting en serologisch onderzoek van beiden waren negatief (zie de tabel). De jongste zoon had vage buikklachten, bestaande uit wat rommelingen en krampen. In de feces werden cysten van E. histolytica/E. dispar en van Giardia lamblia gevonden. Het PCR-onderzoek van de ontlasting leverde bij herhaling een positief resultaat voor E. histolytica op. In het serum werden antistoffen tegen E. histolytica aangetoond (zie de tabel).

Bij de 3 gezinsleden gaven de DNA-isolaten identieke PCR-producten voor 2 transfer-RNA(tRNA)-genen van E. histolytica, wijzend op infectie met eenzelfde E. histolytica-stam.7

beschouwing

De ziektegeschiedenis van patiënt B, de vader in het gezin, demonstreerde de problemen bij een geïsoleerde casus van darmamoebiasis in een niet-endemisch gebied. Meestal is, zoals bij veel exotische ziekten, de vermelding van een verblijf in de tropen bij een zorgvuldige reisanamnese de sleutel tot de diagnose. Echter, patiënt B, die zich al in mei van dat jaar met klachten meldde, was nog nooit in de tropen geweest, waardoor de diagnose ‘amoebendysenterie’ niet werd overwogen. Pas toen bij zijn vrouw in december een amoebenleverabces werd gediagnosticeerd, kon de juiste diagnose worden gesteld. Zij was overigens evenmin ooit in de tropen geweest. De diagnose ‘amoebiasis’ dient dus bij klinische aanwijzingen ook zonder ‘tropenverleden’ van patiënt of diens gezinsleden overwogen te worden. Bovendien blijkt uit de ziektegeschiedenis van patiënt B duidelijk dat een amoebendysenterie – onbehandeld – het klinische, endoscopische en histopathologische beeld van een inflammatoire darmziekte kan nabootsen. Behandeling met glucocorticosteroïden vergroot overigens de kans op een fulminante colitis met perforatie.8

Op het eerste gezicht lijkt er verspreiding te zijn opgetreden van E. histolytica tussen de gezinsleden. Transmissie van E. histolytica is immers ook onder westerse hygiënische omstandigheden mogelijk.9 Eerder beschreven sommigen van ons een uitbraak van amoebiasis in een Nederlands gezin, waarbij een patiënte met persisterend cystendragerschap na een reis naar India tien jaar eerder, de infectiebron was.10 Het verdient daarom aanbeveling om in geval van een E. histolytica-infectie ook de gezinsleden en andere nauwe contacten van de patiënt te onderzoeken op cystendragerschap.

Analyse van 2 tRNA-loci van het geïsoleerde DNA wees inderdaad op een gemeenschappelijke infectiebron. Het was echter niet mogelijk te bepalen of er verspreiding van E. histolytica tussen de gezinsleden was opgetreden of dat de gezinsleden gelijktijdig besmet werden, bijvoorbeeld door het eten van besmet voedsel. De enige persoon met een tropencontact, de dochter, was de bron zeker niet, want de klachten van patiënt B waren maanden vóór de reis al aanwezig.

Amoebiasis komt in Nederland niet endemisch voor. De vraag of amoebiasis endemisch voorkomt in Zuid-Italië is niet eenvoudig te beantwoorden. Er zijn verschillende publicaties van zogenaamde autochtone amoebiasis.11 12 Maar het blijft onduidelijk hoe zorgvuldig in deze onderzoeken de anamnese wat betreft het achterhalen van tropencontacten is geweest.

Diagnostiek

Het overgrote deel van de laboratoriumdiagnosen ‘amoebiasis’ is gebaseerd op het vinden van E. histolytica-/E. dispar-cysten in de ontlasting. Tenminste 90 van de personen die cysten uitscheiden, is drager van de niet-invasieve soort, E. dispar. Cysten en kleine trofozoïeten van E. dispar zijn, op basis van het microscopisch onderzoek, niet te onderscheiden van die van E. histolytica. Indien personen die E. histolytica-/E. dispar-cysten uitscheiden zonder aarzeling als ‘amoebenpatiënten’ worden beschouwd, dan wordt de thans gebruikelijke behandeling van cystenuitscheiders met contactamoebicide middelen bij 9 van de 10 patiënten onnodig gegeven. Een patiënt met een E. dispar-infectie behoeft immers geen behandeling. Anderzijds is het mogelijk dat behandeling van E. histolytica-cystendragerschap met een contactamoebicide middel makkelijker faalt omdat dieper in het darmweefsel gelegen parasieten onvoldoende door het middel worden bereikt. Daarom is laboratoriumonderzoek waarmee men E. dispar- en E. histolytica-infecties van elkaar kan onderscheiden op zijn plaats.

Met PCR-onderzoek van direct uit ongefixeerde of ingevroren ontlasting geïsoleerd DNA kan specifiek DNA van E. dispar en E. histolytica worden opgespoord.4 In Leiden wordt momenteel een zogenaamde ‘real-time’-PCR toegepast die gevoelig, specifiek en reproduceerbaar is.13

Recent werden ook immunologische methoden beschreven voor de detectie van E. dispar- en E. histolytica-antigenen in de ontlasting.14 15 Uit ons nog niet gepubliceerd onderzoek van door Nederlandse laboratoria ingestuurde patiëntenmaterialen blijkt dat, in vergelijking met het PCR-onderzoek, de sensitiviteit van deze antigeendetectiemethoden niet hoger is dan 70. Belangrijk is te vermelden dat in de niet-endemische situatie bij de meeste patiënten met E. histolytica-cystenuitscheiding en bij vrijwel alle patiënten met amoebendysenterie antistoffen tegen E. histolytica in het serum kunnen worden aangetoond.16 17 Na effectieve behandeling behoren de serologische uitslagen binnen 12 maanden negatief te worden.

Therapie

De behandeling van invasieve infecties met E. histolytica, dat wil zeggen die met dysenterie of een leverabces, bestaat uit een weefselamoebicide middel (metronidazol of tinidazol) en dient altijd gevolgd te worden door een contactamoebicide middel (diloxanide, paromomycine of clioquinol) om recidieven te voorkomen.18 Diloxanide werd in 2001 om commerciële redenen uit de handel genomen. Op dit moment is paromomycine het enige werkzame en veilige middel met contactamoebicide eigenschappen dat in Nederland beschikbaar is; de dosering bedraagt 500 mg 3 dd gedurende 7-10 dagen. Paromomycine is een aminoglycoside dat niet alleen antibacteriële activiteit heeft, maar ook werkzaam is tegen E. histolytica, G. lamblia en Dientamoeba fragilis.19 20

Paromomycine wordt nauwelijks vanuit de darm opgenomen na orale toediening. Alleen bij patiënten met nierinsufficïentie is terughoudendheid geboden wegens de waarneming dat bij langdurige orale toediening van neomycine gehoorschade kan optreden.21 Bij orale toepassing van neomycine zijn gevallen van Clostridium difficile-colitis beschreven; deze aandoening is ook mogelijk na toepassing van paromomycine. Paromomycine is in Nederland niet geregistreerd en wordt op artsenverklaring afgeleverd. Clioquinol wordt ook als contactamoebicide middel toegepast; echter, de werkzaamheid ervan is niet bewezen en er bestaat een kleine kans op ernstige bijwerkingen, namelijk subacute myelo-optische neuropathie, vooral bij chronische overdosering.22 23 Op basis van werkzaamheid, veiligheid en beschikbaarheid is paromomycine het middel van eerste keuze.

conclusie

Nu de grenzen in de wereld vervagen, zijn de tropen soms onverwacht dichtbij. Ook bij een patiënt zonder duidelijk tropencontact dient amoebiasis bij onverklaarde bloederige diarree of leverabces te worden overwogen. Alhoewel dit zelden gebeurt, kan E. histolytica leiden tot secundaire infecties in westerse hygiënische omstandigheden. Om die reden verdient het aanbeveling om nauwe contacten van een patiënt op E. histolytica-cystendragerschap te onderzoeken. Bij personen uit gebieden waar E. histolytica niet endemisch voorkomt, kan serologisch onderzoek op amoeben worden toegepast om onderscheid te maken tussen E. dispar- en E. histolytica-infecties. De gouden standaard blijft het PCR-onderzoek van de ontlasting. Een behandeling met een weefselamoebicide middel dient steeds door een met een contactamoebicide middel te worden gevolgd. Op basis van aangetoonde werkzaamheid, veiligheid en beschikbaarheid is paromomycine het contactamoebicide middel van eerste keus.

Dr.C.G.Clark, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londen, VK, verrichtte de genotypering van de E. histolytica-isolaten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: D.Laeijendecker heeft de verschillende diagnostische onderzoeken uitgevoerd met subsidie voor het doelmatigheidsproject ‘Onderscheid tussen Entamoeba histolytica en E. dispar, diagnostische aspecten en klinische relevantie’.