Trombolyse voor het herseninfarct: het einde van het begin

Opinie
J. Stam
P.J. Koudstaal
C.L. Franke
L.J. Kappelle
J. Boiten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1028-32
Abstract
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 1025, 1058, en 1062.

Behandeling van patiënten met een herseninfarct door middel van trombolyse staat in de belangstelling. De theorie dat het snel oplossen van een arteriële trombus zou kunnen leiden tot herstel van de circulatie en daarmee tot het behoud van hersenweefsel, heeft geleid tot een aantal gecontroleerde klinische onderzoeken. Een tussenstand van de resultaten werd in 1996 in dit tijdschrift gegeven door Koudstaal en Van Gijn, onder de titel ‘Trombolyse direct na een herseninfarct: quitte of dubbel?’1 Deze titel vatte de stand van zaken kernachtig samen: door trombolyse leek de sterfte na een herseninfarct toe te nemen, vooral als gevolg van intracerebrale bloedingen, maar tegelijk leken de patiënten die de complicaties overleefden een betere prognose te hebben.

Intussen is de ervaring met deze behandeling toegenomen en zijn de resultaten van nieuwe onderzoeken bekend geworden. In dit artikel geven wij de stand van zaken op dit moment, gevolgd door enkele aanbevelingen voor de praktijk.

behandeling

Er zijn verschillende krachtig werkende thrombolytica beschikbaar. Streptokinase en urokinase zijn al vele jaren bekend; ze zijn goedkoop en werkzaam. In de neurologie is vooral streptokinase onderzocht, met tot nu toe teleurstellende resultaten. Van de 4 gerandomiseerde onderzoeken werden er 3 voortijdig gestaakt wegens onaanvaardbaar hoge percentages bloedingen.2 Het onderzoek met deze oudere thrombolytica is hierna vrijwel stopgezet, hoewel het goed mogelijk is dat met een lagere dosering een klinisch nuttig effect bereikt wordt met een aanvaardbare kans op bloedingen.

Het meest in de belangstelling staat recombinant-weefselplasminogeenactivator (alteplase). In de cardiologie is dit het middel van eerste keuze voor de behandeling van het myocardinfarct. In de neurologie zijn er 3 gerandomiseerde onderzoeken van voldoende omvang gepubliceerd, waarin bij patiënten met een herseninfarct alteplase werd vergeleken met placebo, 1 in de VS en 2 in Europa.

gecontroleerde klinische onderzoeken met alteplase

Amerikaans onderzoek

Een van de eerste onderzoeken werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en gepubliceerd in 1995.3 Daarin werden 624 patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen behandeld met 0,9 mg/kg alteplase, gedurende 1 uur, of met placebo, niet gevolgd door heparine. Patiënten met een verhoogde kans op bloedingen of met een bloeddruk hoger dan 185 mmHg systolisch of 115 mmHg diastolisch werden geëxcludeerd. Tijdens de eerste 24 uur werd de bloeddruk volgens een protocol binnen bepaalde grenzen gehouden. Het onderzoek bestond uit twee delen, met verschillende hypothesen. In het eerste deel (291 patiënten) werd onderzocht of alteplase leidt tot een vroege verbetering, binnen 24 uur, uitgedrukt in punten op een schaal die symptomen meet, dus geen beperkingen of handicap, de ‘National Institute of Health stroke scale’. Deze meting liet geen significant verschil zien tussen alteplase en placebo. In het tweede deel (333 patiënten) werd getoetst of er na 3 maanden een verschil is in het aantal patiënten dat herstelt zonder of met zeer geringe, neurologische restverschijnselen, vastgesteld met behulp van schalen die beperkingen en handicaps meten, zoals de Barthel-index en de gemodificeerde Rankin-schaal (tabel 1). Dit deel van het onderzoek liet een significant voordeel zien van alteplase: 13 meer patiënten waren vrijwel geheel hersteld (Rankin-score 0 of 1) dan in de placebogroep. De resultaten van deel 1 en deel 2 samen lieten eveneens een significant beter resultaat zien na behandeling met alteplase, hoewel er significant meer symptomatische intracerebrale bloedingen optraden na alteplase (6,4 versus 0,6 in de placebogroep). De sterfte in beide groepen was vergelijkbaar (17 na alteplase, 21 na placebo; figuur).

Europees onderzoek

Het eerste Europese onderzoek is de ‘European collaborative acute stroke study’ (ECASS 1), eveneens gepubliceerd in 1995.4 Het belangrijkste verschil met het NINDS-onderzoek is dat patiënten tot 6 uur na de eerste symptomen werden behandeld. Er werd een hogere dosering alteplase gebruikt (1,1 mg/kg). In het onderzoek werden 620 patiënten geïncludeerd. De gebruikelijke exclusiecriteria werden toegepast, en daarnaast werden patiënten met een zeer ernstig herseninfarct geëxcludeerd, zoals met een totale hemiparese met een gedaald bewustzijn of met een dwangstand van hoofd en ogen. Tevens werden er radiologische exclusiecriteria geformuleerd, gebaseerd op de beoordeling van vroege tekenen van het infarct op de CT-scan, in een poging om patiënten met een (sub)totale A.-cerebri-media-afsluiting buiten het onderzoek te houden.

De primaire hypothesen van ECASS 1 waren dat alteplase zou leiden tot een verbetering van de activiteiten van het dagelijks leven van 15 punten (van de maximaal 100) op de Barthel-index, of tot een verschil van 1 punt of meer op de Rankin-schaal. Voor beide uitkomstmaten werd geen significant verschil aangetoond. Het aantal intracerebrale bloedingen was groter in de alteplasegroep, evenals de sterfte (zie figuur). Bij verdere, volgens de auteurs van tevoren geplande analyse, bleek dat 109 (17) patiënten ten onrechte in het onderzoek betrokken waren, vooral op grond van een verkeerde beoordeling van de CT-scan. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, werd een statistisch significant voordeel van alteplase gezien op de Rankin-score.

Het 3e onderzoek (ECASS 2) werd in 1998 gepubliceerd.5 In 108 ziekenhuizen in Europa, Australië en Nieuw-Zeeland werden in totaal 800 patiënten behandeld, met 0,9 mg/kg alteplase of placebo, dus dezelfde dosering als in het NINDS-onderzoek. Ook in dit onderzoek werden patiënten met tekenen van een groot infarct op de CT-scan geëxcludeerd. Om het aantal verkeerde inclusies te verminderen volgden alle deelnemende neurologen een cursus in het interpreteren van de vroege CT-scans. De primaire uitkomstmaat was weer de score op de gemodificeerde Rankin-schaal, waarbij tevoren werd gesteld dat scores van 0 en 1 als ‘gunstige afloop’ zouden tellen, en scores van 2 of slechter als ‘ongunstig’.

Met dit criterium werd geen significant verschil gevonden tussen alteplase en placebo. Het aantal symptomatische intracraniële bloedingen was weer hoger in de alteplasegroep (8,8 versus 3,3), maar in tegenstelling tot het ECASS-1-onderzoek was er geen verschil in sterfte (10,5 en 10,7; zie de figuur). Het aantal patiënten dat ten onrechte was geïncludeerd op basis van een verkeerd geïnterpreteerde vroege CT-scan was aanzienlijk kleiner dan in ECASS 1 (4,6).

interpretatie

Wanneer wij alledrie genoemde onderzoeken gezamenlijk beschouwen, kunnen er enkele conclusies worden getrokken. In de eerste plaats staat vast dat alteplase de kans op een hersenbloeding na een herseninfarct vergroot, veel meer dan wanneer alteplase na een myocardinfarct wordt toegepast. Dit is niet verwonderlijk wanneer men bedenkt dat ook zonder trombolyse een bepaald percentage herseninfarcten hemorragisch wordt. Deze bloedingen hoeven niet altijd tot neurologische achteruitgang te leiden, maar doen dat soms wel, soms zelfs met dodelijke afloop. Toch was de sterfte in 2 van de 3 onderzoeken niet verhoogd onder de alteplasepatiënten. Alleen in het ECASS-1-onderzoek was er een duidelijk grotere sterfte bij patiënten die alteplase hadden gekregen. Het is aannemelijk dat de in dit onderzoek gebruikte dosering alteplase te hoog was.

Aan alledrie onderzoeken kleven methodologische bezwaren. Het NINDS-onderzoek bestaat eigenlijk uit twee delen, waarvan het eerste volgens de tevoren opgestelde hypothese geen effect van alteplase laat zien.3 Het tweede deel laat echter wel een duidelijk effect zien, op een klinisch zinvolle uitkomstmaat (functioneren na 3 maanden). In het ECASS-1-onderzoek valt het grote aantal patiënten op dat volgens de inclusiecriteria niet aan het onderzoek had mogen deelnemen, voornamelijk door de moeilijkheid bij het interpreteren van de vroege CT-scans.4 Het weglaten van deze patiënten, zoals in een tweede analyse door de auteurs werd gedaan, is hooguit interessant voor het opstellen van nieuwe hypothesen, maar is niet acceptabel om te komen tot generaliseerbare uitspraken over de effectiviteit van de behandeling met alteplase in de klinische praktijk. In het ECASS-2-onderzoek werden de neurologen weliswaar van tevoren getraind in het beoordelen van de CT-scans, maar toch werden er nog vrij veel patiënten ten onrechte geïncludeerd.5

Bij de 2 Europese onderzoeken is er de mogelijkheid dat het eindoordeel over de uitkomst is beïnvloed door kennis van de neuroloog over de behandeling die de patiënt heeft ontvangen. Weliswaar zijn de onderzoeken dubbelblind uitgevoerd, maar door de bloedingen (niet alleen in de hersenen, maar ook bijvoorbeeld op venapunctieplaatsen en in de urine) kan de behandelende arts in een aantal gevallen vermoed hebben dat alteplase was gegeven. In het NINDS-onderzoek wordt expliciet vermeld dat het bepalen van de einduitkomst werd gedaan door onderzoekers die niet bij de behandeling waren betrokken, zodat de blindering in dit onderzoek beter lijkt.

In alle onderzoeken werd de Rankin-schaal gebruikt (zie tabel 1), die zijn nut heeft bewezen als maat voor de globale uitkomst in trials bij cerebrovasculaire aandoeningen.6 Het is gebruikelijk om deze 5-puntsschaal in tweeën te delen, zodat er twee groepen patiënten worden gevormd, een met een goede en een met een slechte uitkomst. Dit vergemakkelijkt de interpretatie van de resultaten en de onderlinge vergelijking van onderzoeken. Er is veel discussie over waar men de cesuur het beste kan kiezen, maar een gebruikelijke is tussen score 2 en 3. De gedachte hierachter is dat na een ernstige aandoening als een herseninfarct herstel tot zelfstandig functioneren, eventueel met een lichte handicap (Rankin-score 2 of beter), als een acceptabele uitkomst moet worden beschouwd, en dat totale genezing vaak geen reële mogelijkheid is. Deze cesuur op de Rankin-schaal is dan ook gebruikelijk in meta-analysen van cerebrovasculaire onderzoeken. Anderen leggen liever de cesuur tussen 3 en 4, omdat patiënten met een score van 3 vaak nog wel thuis kunnen wonen, en met een slechtere score bijna nooit. Het feit dat in alledrie genoemde onderzoeken a priori voor een andere cesuur (meestal tussen 1 en 2) is gekozen, wijst er misschien op dat de onderzoekers te hoge verwachtingen hadden van de effecten van trombolyse, waardoor men een Rankin-score van 2 (lichte handicap, wel zelfstandig) indeelde bij de slechte uitkomsten.

Wanneer wij nu de onderzoeken analyseren met als norm voor een goed resultaat dat de patiënt na afloop zelfstandig kan functioneren (Rankin-score 0, 1 of 2), en voor een slecht resultaat dat hij niet zelfstandig kan functioneren of dat hij overleden is (Rankin-score 3 of slechter), blijkt dat 2 van de 3 onderzoeken (NINDS en ECASS 2) een statistisch significant positief resultaat geven. De ECASS-1-trial laat ook met deze uitkomstmaat geen significant resultaat zien, maar wel een trend in het voordeel van alteplase (5,6 meer patiënten met een goede uitkomst), ondanks het grotere aantal intracerebrale bloedingen en de significant hogere sterfte in de alteplasegroep.

meta-analyse

Door middel van meta-analyse is het in een aantal gevallen mogelijk om een nauwkeuriger schatting te krijgen van het effect van een behandeling dan op grond van de afzonderlijke onderzoeken. Aangezien alledrie besproken trials gebruikmaken van de Rankin-schaal en er goed vergelijkbare patiënten werden onderzocht, lijkt onderlinge vergelijking en statistische samenvoeging van de resultaten gerechtvaardigd. De resultaten staan in tabel 2.

De meta-analyse voor de uitkomstmaat ‘onafhankelijk functioneren’ (Rankin-score 0, 1 of 2) versus ‘afhankelijk of overleden’ (Rankin-score 3 of slechter) laat een significant beter resultaat zien bij behandeling met alteplase. Behandeling met trombolyse leidt ertoe dat 8,6 meer patiënten uiteindelijk zelfstandig kan functioneren in vergelijking met placebo (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 4,3-12,8). Ook bij andere keuzen van de cesuur op de Rankin-schaal laat de meta-analyse een significant gunstig effect zien van alteplase, behalve bij een cesuur in het onderste deel van de schaal (tussen 4 en 5). Ook voor de sterfte geldt dat er geen significant verschil is tussen behandeling met alteplase en placebo (respectievelijk 15,9 en 15,1).

In het NINDS-onderzoek werden patiënten binnen 3 uur na de eerste symptomen behandeld, en in de Europese trials binnen 6 uur. De meeste patiënten (83) in ECASS 1 en 2 werden tussen 3 en 6 uur na de eerste symptomen behandeld. Meta-analyse van alleen deze patiënten laat zien dat het effect van alteplase ook bij deze groep significant positief is (7,1 meer patiënten onafhankelijk; 95-BI: 1,9-12,3). Wel is er in deze groep een iets grotere sterfte na behandeling met alteplase (2,7 meer in vergelijking met placebo, verschil niet significant), die vooral wordt veroorzaakt door de oversterfte in het ECASS-1-onderzoek, met de hogere alteplasedosering.

Positief effect van alteplase

Samengevat laten de drie besproken onderzoeken samen een positief effect zien van alteplase op het herstel na een herseninfarct, indien de behandeling binnen 6 uur begint. Het gunstige effect lijkt groter indien de behandeling binnen 3 uur wordt begonnen. Een dosering van 0,9 mg/kg lijkt optimaal.

consequenties

Moeten nu alle patiënten met een herseninfarct met spoed worden behandeld met alteplase? De consequenties hiervan zouden niet gering zijn. Evenals bij het hartinfarct zouden alle patiënten met symptomen van een acute beroerte met spoed naar een ziekenhuis moeten, met voldoende neurologische expertise en met faciliteiten voor snelle CT met deskundige beoordeling, gedurende 24 uur per etmaal. Er zijn diverse redenen waarom dit in Nederland nog nauwelijks van de grond is gekomen.

In de eerste plaats hebben alle nieuwe behandelingen enige tijd nodig om hun ingang te vinden in de medische praktijk. In de cardiologie heeft het vele jaren geduurd, ook nadat de resultaten van de meta-analysen al lang positief waren, voordat trombolyse op grote schaal werd ingevoerd bij de behandeling van het myocardinfarct.7 Pas na een aantal enorme trials, met tienduizenden patiënten, is de trombolytische behandeling van het hartinfarct in de praktijk doorgebroken.

In de tweede plaats zijn sommige neurologen nog terughoudend wegens twijfel over de interpretatie van de resultaten van de trials. Zij wijzen op de reeds genoemde methodologische problemen, op de risico's van alteplase en op het feit dat tot nu toe maar een klein deel van alle patiënten met een herseninfarct in aanmerking kwam voor behandeling met alteplase. Deze laatste redenering is overigens voor een deel circulair, omdat twijfel aan het effect van trombolyse ertoe leidt dat veel patiënten laat worden doorgestuurd en daardoor niet in aanmerking komen voor trombolyse.

In de derde plaats worden alle ontwikkelingen die kunnen leiden tot een betere behandeling van patiënten met een herseninfarct in Nederland gefrustreerd, doordat veel bedden die beschikbaar zouden moeten zijn voor de acute opvang worden bezet door patiënten die geen indicatie voor ziekenhuisverpleging meer hebben, maar die wegens onvoldoende capaciteit van thuiszorg, revalidatiecentra en verpleeghuizen niet ontslagen kunnen worden (ook bekend als het verkeerdebedprobleem). Dit laatste is des te schrijnender als men bedenkt dat is aangetoond dat alleen al het opnemen van een patiënt met een beroerte op een afdeling met speciale belangstelling en deskundigheid (een zogenoemde ‘stroke unit’)8 leidt tot een betere uitkomst bij circa 6 van de patiënten.9 In tegenstelling tot de positieve effecten van alteplase, die tot nu toe voor een klein deel van alle patiënten konden worden bereikt, geldt het gunstige effect van opname in een stroke unit voor alle patiënten met een herseninfarct. Als gevolg van het hardnekkige verkeerdebedprobleem dreigt er dus in Nederland een dubbele achterstand te ontstaan in de behandeling van patiënten met een herseninfarct. De ervaring met stroke units blijft achter, en mede als gevolg daarvan komt men er op veel plaatsen niet toe snellere opvang van patiënten met een beroerte mogelijk te maken, laat staan trombolyse toe te passen.

aanbevelingen voor de praktijk

In afwachting van meer en grotere onderzoeken naar het effect van trombolyse voor patiënten met een herseninfarct zijn er naar onze mening thans voldoende aanwijzingen om op beperkte schaal met deze behandeling te beginnen, maar nog onvoldoende om op grote schaal campagne te gaan voeren om patiënten met een beroerte sneller in het ziekenhuis op te nemen.

Om te beginnen met trombolyse moet aan een aantal voorwaarden zijn voldaan:

- Een afdeling die wil beginnen met trombolyse moet minimaal beschikken over een stroke unit, waaronder wordt verstaan een aantal bedden met een deskundig team (minimaal een neuroloog, verpleegkundigen met neurologische expertise en een fysiotherapeut), waar patiënten frequent gecontroleerd kunnen worden op neurologische complicaties en vitale functies, en waar zo snel mogelijk kan worden begonnen met revalidatie. Opname op een intensive-careafdeling is hiervoor niet nodig, maar het is wel noodzakelijk dat een dergelijke faciliteit in de buurt is.

- Patiënten moeten bij voorkeur binnen 3 uur na het begin van de symptomen kunnen worden behandeld. De diagnostiek moet dus binnen deze periode afgerond zijn.

- Hiervoor is nodig dat meteen bij aankomst (binnen 10 min) een kort neurologisch onderzoek wordt uitgevoerd, door een neuroloog of een assistent-geneeskundige met voldoende ervaring in het beoordelen van neurologische patiënten.

- Hierna moet met spoed (binnen 30 tot 60 min) een CT-scan worden gemaakt en worden beoordeeld door een ervaren radioloog of neuroloog.

- Er moet een protocol beschikbaar zijn om na te gaan of er contra-indicaties zijn voor alteplase.

- Na het begin van de alteplasebehandeling moet de patiënt frequent worden gecontroleerd. Een eventuele bloeddrukstijging moet snel, maar voorzichtig en volgens een vast protocol worden gecorrigeerd, en complicaties van alteplase moeten worden behandeld.

- De genoemde faciliteiten moeten 24 uur per etmaal beschikbaar zijn.

Aan deze voorwaarden zal in de meeste grotere ziekenhuizen zonder veel moeite kunnen worden voldaan. Indien de patiënten na 10 tot 14 dagen kunnen worden overgeplaatst voor verdere behandeling (thuiszorg, revalidatie of verpleeghuis) en er dus steeds voldoende plaats is op de stroke units, is de tijd rijp om op lokaal niveau, in overleg met huisartsen en ambulancediensten, te beginnen met de organisatie van een versnelde opname van patiënten met een beroerte. Vervolgens zal ook de bevolking moeten worden voorgelicht over het belang van snelle opname in een ziekenhuis van patiënten met acute neurologische uitvalsverschijnselen.

Prof.W.Hacke, voorzitter van het ‘steering committee’ van de ‘European collaborative acute stroke study’(ECASS)-2, stelde gegevens ter beschikking, evenals de sponsor van dit onderzoek (Boehringer/Ingelheim).

Literatuur
  1. Koudstaal PJ, Gijn J van. Trombolyse direct na eenherseninfarct: quitte of dubbel? NedTijdschr Geneeskd 1996;140:2263-5.

  2. Wardlaw JM, Warlow CP, Counsell C. Systematic review ofevidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke. Lancet1997;350:607-14.

  3. The National Institute of Neurological Disorders andStroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acuteischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7.

  4. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, VonKummer R, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogenactivator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute StrokeStudy (ECASS). JAMA 1995;274:1017-25.

  5. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Von Kummer R, Davalos A,Meier D, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial ofthrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators.Lancet 1998;352:1245-51.

  6. Swieten JC van, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, GijnJ van. Interobserver agreement for the assessment of handicap in strokepatients. Stroke 1988;19:604-7.

  7. Lau J, Antman EM, Jimenez-Silva J, Kupelnick B, MostellerF, Chalmers TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardialinfarction. N Engl J Med 1992;327:248-54.

  8. Limburg M, Kappelle LJ. Gestructureerde zorg voorpatiënten met een beroerte: ‘stroke units’ en‘transmurale stroke services’.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:566-7.

  9. Stroke unit trialists' collaboration. Collaborativesystematic review of the randomised trials of organised inpatient (strokeunit) care after stroke. BMJ 1997;314:1151-9.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Neurologie, Postbus 22.700, 1100 DE Amsterdam.

Prof.dr.J.Stam, neuroloog.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Neurologie, Rotterdam.

Prof.dr.P.J.Koudstaal, neuroloog.

Nederlandse Hartstichting, Den Haag.

Dr.C.L.Franke, neuroloog.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht.

Dr.L.J.Kappelle, neuroloog.

Academisch Ziekenhuis, afd. Neurologie, Maastricht.

Contact Dr.J.Boiten, neuroloog (J.Stam@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties