Toegenomen menstrueel bloedverlies bij DOAC-gebruik

Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) zijn de afgelopen jaren vaak de eerste-keusbehandeling bij patiënten met een indicatie voor antistolling. Daardoor gebruiken steeds meer vrouwen in de vruchtbare levensfase deze sterke antistollingsmiddelen. De afgelopen jaren zien wij steeds vaker vrouwen met hevig vaginaal bloedverlies als gevolg van dit DOAC-gebruik.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een gezonde 49-jarige nulligravida, kwam bij de gynaecoloog. Vanwege hevig menstrueel bloedverlies (HMB) was zij twee maanden eerder begonnen met een orale anticonceptiepil (ethinylestradiol/levonorgestrel 30/150 microgram) en tranexaminezuur. Een maand later werd een diepe veneuze trombose (DVT) vastgesteld. Hiervoor werd zij gedurende drie weken behandeld met rivaroxaban 15 mg tweemaal daags, waarna de dosering werd omgezet naar eenmaal daags 20 mg.

De gynaecoloog stelde een intracavitair myoom vast met een diameter van ongeveer 6 cm. De combinatiepil werd vervangen door de gonadotropine-‘releasing’-hormoon(GnRH-)agonist leuproreline. Pathologisch onderzoek van een endometriumbiopt liet geen afwijkingen zien.

Nog eens drie weken later werd de patiënte gedurende één week tweemaal opgenomen vanwege aanhoudend bloedverlies en anemie. Beide keren kreeg zij een bloedtransfusie vanwege een hemoglobineconcentratie van < 4,6 mmol/l (referentiewaarden: 7,5-10,0). Ook werd een uterusextirpatie overwogen. Nadat de antistollingsbehandeling was omgezet naar een therapeutische dosering nadroparine, nam het bloedverlies af. De uterusextirpatie werd uitgesteld vanwege het verhoogde tromboserisico kort na de DVT.

De leuproreline werd voortgezet en bij poliklinische controle bleek dat het bloedverlies was gestopt. Toen zij hierna van antistollingsbehandeling probeerde over te stappen en weer met rivaroxaban 20 mg begon, ontstond diezelfde dag opnieuw hevig bloedverlies. Uiteindelijk onderging de patiënte alsnog een uterusextirpatie. Bij pathologisch onderzoek van de uterus werden behalve leiomyomen en mogelijk een kleine endometriumpoliep geen afwijkingen gevonden.

Beschouwing

In Nederland werden de DOAC’s aanvankelijk met scepsis ontvangen. Er bestond twijfel over de toegevoegde waarde van DOAC’s ten opzichte van vitamine K-antagonisten (VKA’s), aangezien de trombosediensten in ons land goed georganiseerd zijn.1 Inmiddels slikt twee derde van de patiënten met een indicatie voor orale antistolling een DOAC. In 2021 heeft rivaroxaban acenocoumarol van de troon gestoten als meest gebruikte antistollingsmiddel (bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen).

Studies die DOAC’s vergelijken met VKA’s laten zien dat DOAC’s minstens zo effectief zijn en gepaard gaan met een lager risico op bloedingscomplicaties. Andere voordelen van DOAC’s zijn dat ze minder interacties hebben met voedsel en medicijnen en dat ze in een vaste dosering gebruikt kunnen worden.2 Een derde van de vrouwen in de reproductieve levensfase heeft last van hevige of abnormale menstruaties. Dit aandeel neemt toe tot 70% bij gebruik van antistolling.3,4 Verschillende post-hoconderzoeken wijzen op een verhoogd risico op ernstige vaginale bloedingen bij bepaalde DOAC’s ten opzichte van VKA’s.5 De verhoging van het bloedingsrisico verschilt per DOAC; met name bij rivaroxaban lijkt het risico verhoogd – ruim tweemaal hoger dan bij een VKA. Bij apixaban en dabigatran is het bloedingsrisico minder hoog en lijken de bloedingen minder ernstig; bij dabigatran is het risico mogelijk lager dan bij VKA’s.5

Preventie

Bij patiënten met ernstig vaginaal bloedverlies en rivaroxabangebruik kan het mogelijk helpen om over te stappen op een andere DOAC, of op een VKA of laagmoleculairgewicht heparine.6 Een onderzoek heeft laten zien dat een eerdere episode van HMB een belangrijke risicofactor is voor ernstig vaginaal bloedverlies bij het gebruik van antistolling.6

Wij adviseren om bij premenopauzale vrouwen vóór de antistollingsbehandeling en bij evaluatie daarvan te vragen naar klachten van hevig vaginaal bloedverlies. Daarbij moet worden uitgelegd dat tijdens de antistollingsbehandeling nieuwe klachten kunnen ontstaan of bestaande klachten kunnen verergeren. De eventuele klachten van HMB kunnen worden meegenomen in de keus voor het antistollingsmiddel. Ook is het mogelijk om HMB preventief te behandelen.

Gecombineerde orale anticonceptiva verhogen het risico op een recidieftrombose wanneer de antistollingsbehandeling wordt beëindigd. Deze anticonceptiva worden daarom soms direct gestopt, maar het gebruik lijkt veilig zolang daarnaast therapeutische antistolling wordt gegeven.7

Aangezien het stoppen van orale anticonceptie bloedverlies kan verergeren, moet eerst samen met de patiënte een alternatieve vorm van anticonceptie worden gekozen. Dit is belangrijk vanwege het risico op verergering van vaginaal bloedverlies, maar ook omdat het gebruik van DOAC’s gecontra-indiceerd is bij zwangerschap.

Behandeling

De diagnostiek en behandeling van HMB is verder vergelijkbaar met die bij vrouwen met HMB zonder DOAC-gebruik.8 Progesteronpreparaten geven geen verhoogd tromboserisico en een levonorgestrelspiraaltje is een goede eerstelijnsbehandeling van HMB. Het is aannemelijk dat minimaal invasieve behandelingen, zoals het levonorgestrelspiraaltje, GnRH-agonisten of endometriumablatie, minder effectief zijn bij vrouwen die antistolling gebruiken, hoewel onderzoeken hiernaar ontbreken.9 Dit is ook onze ervaring. Bij deze patiënten is een hysterectomie wel effectief, maar riskant: zowel het risico op per- en postoperatieve bloedingscomplicaties als het risico op trombose bij het tijdelijk stoppen van de DOAC is verhoogd.

Er zijn veel onderzoeken geweest waarin DOAC’s zijn vergeleken met VKA’s. Vrouwen in de vruchtbare levensfase zijn over het algemeen slecht vertegenwoordigd in deze studies. Uitkomstmaten als recidieftrombose, fatale trombo-embolie, ernstige bloedingen en sterfte komen weinig voor in deze toch al kleine patiëntengroep.

Het verhoogde risico op HMB bij DOAC-gebruik is pas aan het licht gekomen bij post-hocanalyses en observationele studies. Hierin ontbreken gestandaardiseerde en relevante uitkomstmaten, want ook lichte bloedingen zijn relevant. In een recente Nederlandse cohortstudie is wel gericht gekeken naar de incidentie en de kenmerken van HMB bij anticoagulantiagebruik, al is de groepsgrootte van die studie beperkt.4 Lopende studies specifiek gericht op bloedverlies bij premenopauzale vrouwen die een DOAC gebruiken, moeten meer betrouwbare informatie opleveren.3

Wat had anders gekund?

Bij klachten van HMB had in eerste instantie gekozen kunnen worden voor een hormoonhoudend spiraaltje. De gynaecoloog had na het begin van de behandeling met de GnRH-agonist nog een maand de combinatiepil door kunnen geven om het risico op het ‘flare-up-effect’ te beperken (zie uitlegkader). Bij de behandeling van de DVT had voor een antistollingsmiddel met een lager bloedingsrisico gekozen kunnen worden.

Conclusie

Vrouwen in de vruchtbare levensfase worden steeds vaker behandeld met een DOAC. Hevig vaginaal bloedverlies komt bij deze groep vrouwen vaker voor. Zo geeft rivaroxaban een twee keer hoger risico op bloedingen dan een vitamine K-antagonist (VKA). Wij adviseren het risico op ernstig vaginaal bloedverlies te bespreken met vrouwen in de vruchtbare levensfase en dit mee te nemen in de keuze voor het antistollingsmiddel en de anticonceptiemethode. Wanneer hevig of afwijkend menstrueel bloedverlies optreedt tijdens DOAC-gebruik kan voor een ander antistollingsmiddel worden gekozen. Het bloedverlies kan ook worden behandeld met hormonale en niet-hormonale therapieën, net zoals bij vrouwen zonder antistolling.