Therapie op maat: nut van nieuwe oncologische testen

Klinische praktijk
Carolien P. Schröder
Karel G.M. Moons
E.G.E. (Liesbeth) de Vries
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A4089
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Voor vele kankervormen komen doelgerichte behandelingen beschikbaar, waarvoor op grond van tumoreigenschappen ook rationele keuzes gemaakt kunnen worden.

  • Er is grote behoefte aan adequate biomarkers die het effect van doelgerichte therapie bij individuele kankerpatiënten kunnen voorspellen, om daarmee de juiste oncologische behandeling voor de juiste patiënt te kunnen bepalen. Zo kunnen nutteloze behandelingen en onnodige bijwerkingen vermeden worden, en kosten worden gereduceerd.

  • Bij borstkanker zijn de oestrogeenreceptor (ER) en de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) voorbeelden van gestandaardiseerde, in gerandomiseerde onderzoeken gevalideerde, predictieve testen van behandeleffecten.

  • Voor genexpressieprofielen die samenhangen met tumorgroei worden ook gerandomiseerde onderzoeksdata verwacht.

  • Het kwantificeren van de predictieve waarde van testen op verwachte behandeleffecten in gerandomiseerde studies is kostbaar en tijdrovend. Gezien de toename van doelgerichte medicijnen en diagnostische en prognostische technieken, wordt in allerlei domeinen gezocht naar alternatieve onderzoeksopzetten die kunnen leiden tot snellere en efficiëntere bewijsvoering.

artikel

Steeds meer mensen genezen van kanker, en meer mensen hebben een betere kwaliteit van leven tijdens en na een behandeling voor kanker. Maar in 2007 kregen 86.800 Nederlanders kanker, terwijl dit aantal, met name door de vergrijzing van de bevolking, in 2020 gestegen zal zijn met circa 50% tot 123.000.1 Ondertussen breiden diagnostische, prognostische en therapeutische mogelijkheden zich sterk uit. Kreeg iedere patiënt in het verleden de standaardbehandeling per tumortype, nu richten behandelingen zich steeds meer op specifieke, individuele tumoreigenschappen. Dit is mogelijk door een sterk verbeterd inzicht in de biologische processen die ten grondslag liggen aan kanker.2,3 Deze eigenschappen, zoals het tot expressie brengen van groeifactorreceptoren, worden gebruikt om nieuwe medicijnen te ontwikkelen en deze het liefst op maat toe te passen. Zo is er tegenwoordig voor vrijwel alle tumoren een rol voor medicamenteuze behandeling. Die behandeling is gericht op genezing, zoals met name in de adjuvante of de neoadjuvante setting, of op verlenging van het leven met behoud van een goede kwaliteit van leven. Dit biedt steeds vaker de mogelijkheid om, indien genezing niet mogelijk is, kanker tot een chronische ziekte om te vormen. Daardoor krijgen de behandelingen een eveneens chronisch karakter.

Naast nieuwe medicijnen worden er ook steeds meer nieuwe testen en markers ontwikkeld. Zo kunnen nu alle mutaties in het gehele genoom van een individuele tumor bepaald worden. Hoe kan de informatie verkregen met een diagnostische test van waarde zijn als predictieve marker? Welke factoren bepalen de klinische relevantie van een predictieve marker in de dagelijkse praktijk? In dit artikel gaan wij op die vragen in, aan de hand van voorbeelden uit de borstkankerbehandeling.

Het nut van testen voor therapie op maat

De mogelijkheid om kanker te behandelen op basis van een palet aan individuele tumoreigenschappen maakt het potentieel mogelijk om de juiste behandeling voor de juiste patiënt te kunnen kiezen.4 Zo kunnen nutteloze behandelingen en onnodige bijwerkingen vermeden worden en kunnen kosten in de zorg gereduceerd worden. In de oncologie wordt met de termen ‘predictieve test’ of ‘predictieve marker’ verwezen naar uitslagen van testen (bijvoorbeeld beeldvormende testen) of biomarkers (variërend van eenvoudige bloed- of urinetesten tot geavanceerde ‘genomics’-, ‘proteomics’- en ‘imaging’-technieken), die voorspellen wat de kans op een effect van een bepaalde therapeutische interventie ten opzichte van een andere interventie zal zijn. Dit in tegenstelling tot een zogenoemde ‘prognostische test’ of prognostische marker’ die puur het beloop van de kanker tracht te voorspellen, los van of er een bepaalde therapie gegeven is.5

Door toegenomen kennis van de precieze aandrijvende processen in verschillende tumortypes, kunnen betere testen voor gevoeligheid voor behandelingen worden ontworpen dan in het verleden.6 Voorbeelden van relevante predictieve markers zijn de oestrogeenreceptor (ER) en de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) voor borstkanker, het BCR-ABL-fusie-eiwit bij chronisch myeloïde leukemie, c-KIT-mutaties bij gastro-intestinale stromale tumoren (GIST’s) en mutaties in epidermale-groeifactorreceptor 1 (EGFR1) bij niet-kleincellig longcarcinoom.

Nieuwe predictieve markers voor borstkankerbehandeling

Hormoonreceptoren

Hormoonreceptoren behoren bij de moleculaire markers in de minimum-dataset voor de histopathologische evaluatie van invasieve borstkanker in Nederland,7 en ze worden routinematig bepaald volgens gestandaardiseerde immuunhistochemische (IHC) technieken, op paraffine-ingebed tumorweefsel.8 75% van de invasieve borstkankers is ER-positief, meestal in combinatie met overexpressie van de progesteronreceptor (PR). Hormonale behandelingen tegen borstkanker zijn direct of indirect gericht op de ER, doordat ze oestrogeen of de ER blokkeren of zelfs destrueren

De ER is de krachtigste voorspeller voor het effect van hormonale therapie; bewijs daarvoor is geleverd in een belangrijke meta-analyse van bijna 30.000 patiënten.9 Hierbij geldt dat met name afwezigheid van de ER voorspellende waarde heeft voor het uitblijven van respons op hormonale therapie, terwijl de aanwezigheid van ER geen garantie is voor respons.9

Het wijdverbreide gebruik van hormoonreceptoren als predictieve test voor hormoontherapierespons bij borstkanker komt zeker door een aantal gunstige factoren. Zo is de IHC-techniek algemeen beschikbaar, betaalbaar en gestandaardiseerd, is het paraffine-ingebed tumormateriaal routinematig beschikbaar en zijn testuitslagen direct aan het behandeldoel gerelateerd, met het hoogste niveau van bewijskracht.9

Her2

De andere moleculaire marker die bij de standaarddiagnostiek van borstkanker hoort, is HER2.7 Geprotocolleerde IHC- of fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-technieken kunnen op paraffinemateriaal worden uitgevoerd.10 Tot 20% van de borstkankers laat overexpressie van het HER2-gen (IHC-uitslag: ‘3+’) of amplificatie (met FISH) zien. Anti-HER2-behandelingen (bijvoorbeeld met het antilichaam trastuzumab) richten zich direct op HER2. Zonder HER2-overexpressie of -amplificatie wordt geen anti-HER-gericht therapie-effect gezien.11 Uit internationale gerandomiseerde studies, met HER2-positiviteit van het tumorweefsel als selectiecriterium voor adjuvante behandeling met trastuzumab, bleek het risico op een recidief met trastuzumab naast de gangbare chemotherapie de helft kleiner dan zonder trastuzumab.12

Zoals bij ER geldt ook voor HER2 dat de IHC-techniek algemeen beschikbaar, betaalbaar en gestandaardiseerd is, paraffinetumormateriaal beschikbaar is, en dat er een directe relatie is aangetoond tussen de testuitslagen en het einddoel van de behandeling.10

Genexpressieprofiel

Borstkanker is een complexe genetische ziekte waarbij multipele moleculaire veranderingen een rol spelen.13 Genexpressieprofielstudies kijken daarom naar combinaties van verschillende markers, om zo bijvoorbeeld te kunnen beoordelen bij welke patiënt adjuvante behandeling met chemotherapie, naast hormonale therapie, een positief effect heeft. Er zijn meerdere genexpressieprofieltesten beschikbaar, met als bekendste de Mammaprint (Agendia, Nederland; 70 genen) en de OncotypeDX (Genomic Health, USA; 21 genen). Voor de Mammaprint is ingevroren tumormateriaal nodig, OncotypeDX kan op paraffinemateriaal worden uitgevoerd.

De OncotypeDX werd getest op archiefmateriaal van 2 grote gerandomiseerde studies bij patiënten met ER-positieve, kliernegatieve borstkanker: de NSABP B20-studie (behandeling met tamoxifen met of zonder chemotherapie), en de NSABP B14-studie (behandeling met placebo versus tamoxifen).14 Een hoge OncotypeDX-score (≥ 31 bij een schaal van 0-100 punten; betekent hoog recidiefrisico) hing samen met een gunstige bijdrage van chemotherapie, terwijl hormonale behandeling voldoende was bij een lage score (< 18; betekent laag recidiefrisico).15

Voor het selecteren van kliernegatieve borstkankerpatiënten die baat hebben bij toevoeging van chemotherapie aan hormonale therapie, is deze test al in Amerikaanse borstkankerrichtlijnen opgenomen.16 Dat wil zeggen dat deze test daar gepositioneerd is als toevoeging aan (en geen vervanging van) de minimum-dataset voor histopathologische evaluatie, voor een subgroep van borstkankerpatiënten7. De nog lopende gerandomiseerde TAILORx-studie evalueert of, in de groep met een intermediaire score (18-30), chemotherapie een gunstig effect heeft naast hormonale therapie. Hieruit zal blijken welke waarde de OncotypeDX-test kan hebben voor therapiekeuze in deze groep.

In tegenstelling tot de OncotypeDX, werd de Mammaprint getest in kleinere en retrospectief verzamelde cohortdata van patiënten met klierpositieve en negatieve tumoren.17 Of de Mammaprint kan voorspellen of het toevoegen van chemotherapie aan hormonale therapie een positief effect heeft, zal daarom moeten blijken uit de nog lopende gerandomiseerde MINDACT-studie (clinicaltrials.gov nummer NCT00433589).

Ki-67-eiwit als proliferatiemarker Hoe deze kostbare testen daadwerkelijk hun weg in de dagelijkse oncologische praktijk gaan vinden, is de vraag.18 Mogelijk zijn er alternatieven. Zo wordt het steeds zinvoller geacht om een proliferatiemarker (zoals het Ki-67-eiwit als een overkoepelende maat voor tumoraandrijvende processen) toe te voegen aan de standaard moleculaire diagnostiek van borstkanker.19

Oorspronkelijk maakten genexpressieprofielstudies op basis van proliferatiegenen of aan proliferatie gerelateerde genen al onderscheid binnen ER-positieve borstkankerpatiënten, tussen het laag-proliferatieve ‘luminal A’-subtype, en het hoog-proliferatieve ‘luminal B’-subtype. Luminal B-borstkankerpatiënten hebben meer baat bij agressieve taxaan bevattende chemotherapie naast hormonale therapie, dan luminal A-patiënten.20 Deze gegevens stimuleerden het gebruik van de proliferatiemarker Ki-67, als mogelijke voorspeller voor het nut van chemotherapie, bij patiënten bij wie deze marker in verhoogde mate aanwezig in het tumorweefsel was (in > 14% van de tumorcellen). Ondanks dat genexpressiestudies en Ki-67 niet per se uitwisselbaar zijn en prospectieve data voor Ki-67 als voorspeller voor het nut van chemotherapie nog ontbreken,21 heeft het internationaal consensuspanel van experts van het St. Gallen borstkankercongres 2011 geoordeeld dat pathologische en klinisch-pathologische criteria (inclusief Ki-67), eerder dan genexpressieprofielen, gebruikt kunnen worden om borstkankersubtypes te definiëren: ‘om praktische redenen’.22 Een speciale werkgroep van de American Society of Clinical Oncology komt binnenkort met richtlijnen voor techniek en interpretatie van de Ki-67-IHC.

Kortom, de rol van genexpressieprofielen als predictieve testen van verwachte behandeleffecten bij borstkanker is momenteel nog beperkt. De techniek is niet algemeen beschikbaar, is relatief duur, en vriesmateriaal is niet altijd beschikbaar. Gerandomiseerde onderzoeksdata als bewijs voor de predictieve waarde van dergelijke markers, zijn nog niet beschikbaar. Interessant is dat nu, ondersteund door toegenomen inzicht in de biologie van borstkanker door de genexpressieprofielen, een ontwikkeling lijkt plaats te vinden naar het gebruik van eenvoudiger, specifieker testen.

BRCA-mutaties

Zogenaamde ‘triple-negatieve’ borstkankers brengen geen ER, PR en HER2 tot expressie. Wel is er bij een deel van de patiënten sprake van erfelijke borstkanker door een BRCA1- of BRCA2-mutatie. BRCA heeft een functie bij DNA-herstel. Pre-existent defecte reparatie van DNA-schade bij patiënten met een BRCA-mutatie kan gebruikt worden voor een specifiek antikanker-effect, namelijk door remming van poly-ADP-ribose-polymerase (PARP), een enzym dat eveneens zorgt voor DNA-herstel. Als afgezien van het defecte BRCA-eiwit (ontstaan door kiembaanmutatie of somatische mutatie in de tumor), ook PARP wordt uitgeschakeld, zal de kankercel te gronde gaan, doordat DNA-schade niet wordt gerepareerd. Verlies van BRCA-functie, ook als daar geen mutatie aan ten grondslag ligt, bleek in archiefmateriaal gerelateerd te zijn aan een betere overleving voor triple-negatieve borstkankerpatiënten indien DNA-schade was veroorzaakt met hoge dosis platina.23

Op dit moment is echter nog onduidelijk wat de beste voorspeller is voor het effect van PARP-remmers. Een BRCA-mutatie bleek voorspellend voor een effect van PARP-remming,24 maar er is ook activiteit van PARP-remmers waargenomen bij niet-mutatiedraagsters.25

Biomarkers in ontwikkeling

Naast de zoektocht naar goede predictieve markers teneinde betere risico-gestratificeerde behandelingen te kunnen selecteren bij individuele patiënten, wordt eveneens gezocht naar methoden of markers om een optredend behandeleffect snel, dynamisch en niet-invasief te meten. Hiertoe behoort het meten van circulerende tumorcellen tijdens de behandeling. Technologische ontwikkelingen maken het steeds beter mogelijk deze sporadische cellen op te sporen en te analyseren. Deze methode wordt in toenemende mate geïncorporeerd in gerandomiseerde studies, om zo snel mogelijk het behandeleffect te monitoren of te meten.

Met nieuwe moleculaire beeldvorming kan men met doelgerichte tracers tumoreigenschappen in het hele lichaam in potentieel alle afwijkingen visualiseren en niet alleen in één deel van één afwijking, zoals bij een biopt. De HER2-positronemissietomografie (HER2-PET), met radioactief gelabeld trastuzumab, kan zo bijvoorbeeld de HER2 op uitzaaiingen van borstkanker in beeld brengen (figuur). Deze techniek geeft, naast inzicht over lokalisatie van uitzaaiingen, ook informatie over het nog aanwezig zijn van het doel waartegen een behandeling is gericht.26

Figuur 1

Ook effecten van behandeling op moleculair niveau kunnen op deze manier vroeg tijdens de behandeling in vivo worden gemeten. Of dit vervolgens daadwerkelijk voorspellende waarde heeft voor de tumorrespons op de ingezette behandeling, wordt momenteel onderzocht in klinische studies met behandeling met een ‘heat shock protein 90’-remmer (clinicaltrials.gov nummers NCT01081613 en NCT01081600).

Beschouwing

Er is grote behoefte aan adequate biomarkers die effecten van therapie bij individuele kankerpatiënten kunnen voorspellen, om daarmee de juiste oncologische behandeling voor de juiste patiënt te kunnen bepalen. De mogelijkheden om kanker te behandelen op basis van een steeds uitgebreider palet aan individuele tumoreigenschappen zullen, door de opkomst van de analyse van alle mutaties in het gehele genoom per individuele tumor (‘whole genome sequencing’), alleen maar toenemen. Daarnaast worden er vele diagnostische en prognostische technieken ontwikkeld, met eigen mogelijkheden en beperkingen, terwijl het nu al een uitdaging is om predictieve biomarkers te vinden die geschikt zijn voor de klinische praktijk.

Om de wildgroei aan claims over predictieve biomarkers te beheersen, wordt ook in dit domein, net als voor het aantonen van de effectiviteit van therapeutische interventies, veelvuldig gepleit voor robuuste onderbouwingen met gerandomiseerde onderzoeksdata.27 De investering van kosten en tijd die deze onderbouwing zou vereisen voor de vele nieuwe doelgerichte medicijnen en alle bijbehorende predictieve markers, lijkt echter ongekend groot. De omslachtigheid van deze route is ook ongewenst met het oog op snelle toegang tot effectieve medicijnen voor kankerpatiënten. Daarom wordt naarstig gezocht naar alternatieve onderzoeksmethoden, zowel qua opzet als qua statistische analyse, waarmee in relatief kleine studies, vlot bewijs kan worden verkregen of het implementeren van een bepaalde predictieve marker in de zorg zinvol is.

Conclusie

Tegenwoordig is al in vroege fases van medicijnontwikkeling meer aandacht voor predictieve testen. De KNAW heeft recentelijk een verkenningscommissie ingesteld over ‘Introductie technologie in de zorg’. Het doel is om in een verkenningstraject het bewustzijn te verhogen van de problematiek rondom onderzoek bij de introductie van innovatieve technologie in de klinische zorg, zoals predictieve testen en markers. De commissie wil aanbevelingen doen voor die introductie, op basis van de beschikbare literatuur, voor sneller toepasbare en ethisch verantwoorde onderzoeksmethoden. Te denken valt aan modelmatige en besliskundige analyses, waarin gepubliceerde resultaten van dwarsdoorsnede- en cohortonderzoeken (naar de diagnostische en prognostische waarde van testen) worden gecombineerd met de resultaten van gerandomiseerde therapeutische studies. Zodoende zou het effect van het gebruik van een bepaalde test op de therapiekeuze, en vervolgens op patiëntenuitkomsten, doorgerekend kunnen worden.28,29 In afwachting van goede onderbouwing van deze nieuw-ontwikkelde methoden, adviseren wij overigens het doorlopen van de aanbevolen klassieke onderzoeksvormen.

Leerpunten

  • Zogenaamde ‘doelgerichte medicamenteuze behandeling’ is gebaseerd op specifieke kankereigenschappen, waardoor identificatie van de juiste patiënt voor de juiste behandeling steeds belangrijker wordt.

  • Om vooraf de juiste therapiekeuze te kunnen maken, zijn predictieve testen of markers nodig, waarvan de voorspellende waarde voor optreden of uitblijven van therapie-effecten idealiter is aangetoond in gerandomiseerde studies.

  • Gezien de toename van doelgerichte behandelingen en diagnostische en prognostische technieken, zijn dergelijke dure en tijdrovende studies steeds moeizamer uit te voeren.

  • Gezocht wordt naar alternatieve onderzoeksopzetten om op efficiëntere wijze zoveel mogelijk informatie te genereren, ter ondersteuning van de klinische waarde van predictieve testen.

Literatuur
  1. Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Kanker in Nederland tot 2020, trends en prognoses. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2011 link.

  2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74 Medline. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

  3. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747-52 Medline. doi:10.1038/35021093

  4. Pepe MS, Feng Z, Janes H, Bossuyt PM, Potter JD. Pivotal evaluation of the accuracy of a biomarker used for classification or prediction: standards for study design. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1432-8 Medline. doi:10.1093/jnci/djn326

  5. Oldenhuis CN, Oosting SF, Gietema JA, de Vries EG. Prognostic versus predictive value of biomarkers in oncology. Eur J Cancer. 2008;44:946-53 Medline. doi:10.1016/j.ejca.2008.03.006

  6. Burstein HJ, Ajani JA. Utility of chemotherapy sensitivity and resistance assays for optimizing treatment for patients with solid tumors. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Daily news. Chicago, IL, USA: ASCO; 2011 link.

  7. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). Richtlijn Mammacarcinoom. Utrecht: CBO en VIKC; 2008 link.

  8. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, Mangu PB, Temin S. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Oncol Pract. 2010;6:195-7 Medline. doi:10.1200/JOP.777003

  9. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-717 Medline.

  10. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. J Clin Oncol. 2007;25:118-45 Medline. doi:10.1200/JCO.2006.09.2775

  11. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol. 2008;26:1642-9 Medline. doi:10.1200/JCO.2007.11.6699

  12. Bedard PL, Piccart-Gebhart MJ. Current paradigms for the use of HER2-targeted therapy in early-stage breast cancer. Clin Breast Cancer. 2008;8:S157-65 Medline. doi:10.3816/CBC.2008.s.012

  13. Geyer FC, Lopez-Garcia MA, Lambros MB, Reis-Filho JS. Genetic characterization of breast cancer and implications for clinical management. J Cell Mol Med. 2009;13:4090-103 Medline. doi:10.1111/j.1582-4934.2009.00906.x

  14. Tang G, Shak S, Paik S, et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene Recurrence Score assay and Adjuvant! for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat. 2011;127:133-42 Medline. doi:10.1007/s10549-010-1331-z

  15. Weigelt B, Baehner FL, Reis-Filho JS. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol. 2010;220:263-80 Medline.

  16. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer (Version 1.2011) Fort Washington, PA, USA: NCCN; 2010.

  17. Buyse M, Loi S, van't Veer L, et al. TRANSBIG Consortium. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1183-92 Medline. doi:10.1093/jnci/djj329

  18. Sotiriou C, Piccart MJ. Taking gene-expression profiling to the clinic: when will molecular signatures become relevant to patient care? Nat Rev Cancer. 2007;7:545-53 Medline. doi:10.1038/nrc2173

  19. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Combinatorial biomarker expression in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;120:293-308 Medline. doi:10.1007/s10549-010-0746-x

  20. Hugh J, Hanson J, Cheang MC, et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol. 2009;27:1168-76 Medline. doi:10.1200/JCO.2008.18.1024

  21. Lips EH, Mulder L, de Ronde JJ, Mandjes IA, Vincent A, Vrancken Peeters MT, Nederlof PM, Wesseling J, Rodenhuis S. Neoadjuvant chemotherapy in ER+ HER2- breast cancer: response prediction based on immunohistochemical and molecular characteristics. Breast Cancer Res Treat. 2011 (epub) Medline.

  22. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ. Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22:1736-47 Medline. doi:10.1093/annonc/mdr304

  23. Vollebergh MA, Lips EH, Nederlof PM, et al. An aCGH classifier derived from BRCA1-mutated breast cancer and benefit of high-dose platinum-based chemotherapy in HER2-negative breast cancer patients. Ann Oncol. 2011;22:1561-70 Medline. doi:10.1093/annonc/mdq624

  24. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, Bell-McGuinn KM, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376:245-51 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(10)60892-6

  25. Gelmon KA, Hirte HW, Robidoux A, Tonkin KS, Tischkowitz M, Swenerton K, Huntsman D, Carmichael J, Macpherson E, Oza AM. Can we define tumors that will respond to PARP inhibitors? A phase II correlative study of olaparib in advanced serous ovarian cancer. Abstract 3002. J Clin Oncol. 2010;28:15S.

  26. Dijkers EC, Oude Munnink TH, Kosterink JG, et al. Biodistribution of (89)Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther. 2010;87:586-92 Medline. doi:10.1038/clpt.2010.12

  27. McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, Taube SE, Gion M, Clark GM. REporting recommendations for tumor MARKer prognostic studies (REMARK). Breast Cancer Res Treat. 2006;100:229-35 Medline. doi:10.1007/s10549-006-9242-8

  28. Moons KGM. Criteria for scientific evaluation of novel markers: a perspective. Clin Chem. 2010;56:537-41 Medline. doi:10.1373/clinchem.2009.134155

  29. Pepe MS, Gu JW, Morris DE. The potential of genes and other markers to inform about risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:655-65 Medline. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0510

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Medische Oncologie, Groningen.

Dr. C.P. Schröder en prof.dr. E.G.E. de Vries, internisten-oncologen.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht.

Prof.dr. K.G.M. Moons, klinisch epidemioloog.

Contact dr. C.P. Schröder (c.p.schroder@umcg.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 4 oktober 2011

Gerelateerde artikelen

Reacties