Telomeren en biologische veroudering bij hart- en vaatziekten

Hart- en vaatziekten (HVZ) vormen de belangrijkste primaire doodsoorzaak in Nederland. Coronaire hartziekten en hartfalen zijn beide HVZ die in prevalentie stijgen met de leeftijd.1 Toch bestaat er een grote variatie in chronologische leeftijd (de kalenderleeftijd) waarop HVZ manifest worden en krijgt niet iedereen op den duur HVZ. Die variatie kan niet geheel verklaard worden door conventionele risicofactoren. Wij verouderen niet alleen chronologisch, maar ook biologisch, waarschijnlijk met grote interindividuele verschillen. Onze hypothese is dat de biologische leeftijd mede de kans bepaalt op het manifest worden van HVZ en dat de telomeerlengte hiervoor een goede maat is.

Telomeerlengte kan men beschouwen als een biomarker voor biologische veroudering op grond van een aantal criteria. Allereerst wordt de beginlengte grotendeels erfelijk bepaald2 en bestaat er een aanzienlijke interindividuele variatie die toeneemt met de leeftijd. Daarnaast wordt de telomeerlengte door cellulaire processen beïnvloed, zoals het aantal celdelingen en de blootstelling aan oxidatieve stress.3 Men veronderstelt dat deze processen fundamenteel betrokken zijn bij het verouderingsproces.4

telomeren en telomerase

Telomeren zijn de distale uiteinden van chromosomen en ze zijn essentieel voor de bescherming van het coderend DNA (figuur 1). Ze zijn opgebouwd uit een groot aantal herhalingen van een specifieke nucleotidereeks (TTAGGG bij mensen) en samen met verschillende essentiële proteïnen vormen ze een ‘T-loop’-structuur.5 De T-loop verhindert dat chromosoomuiteinden herkend worden als dubbelstrengs-DNA-breuken die degradatie of foutieve recombinatie tot gevolg zouden hebben.6 De stabiliteit van de T-loop is afhankelijk van de kwaliteit van de gebonden eiwitten en de lengte van het enkelstrengsgedeelte van de telomeer.5-7

Naar schatting is de telomeerlengte bij geboorte voor meer dan 80 bepaald door de telomeerlengte van de ouders2 en de leeftijd van de vader.8 Opmerkelijk hierbij is dat, door een nog onbegrepen mechanisme, een hogere leeftijd van de vader tijdens de verwekking een langere telomeerlengte geeft bij het kind.8 Aangezien het DNA-polymerase niet in staat is de DNA-uiteinden, dat zijn dus de telomeren, bij elke celdeling volledig te repliceren, worden telomeren geleidelijk korter; dit fenomeen heet het ‘eind-replicatieprobleem’. Omgevingsfactoren zoals roken, maar ook andere oorzaken van oxidatieve stress, leiden tot bijkomende telomeerverkorting.3 Telomeerlengte kan dus gezien worden als een afspiegeling van het aantal voorafgegane celdelingen en de blootstelling aan schadelijke factoren.

Bij het bereiken van een kritieke lengte verliezen telomeren hun beschermende functie en kan de cel in ‘senescence’ raken; deze verliest dan het vermogen om verder te delen.9 Een hoog percentage van verouderde (‘senescente’) cellen kan resulteren in disfunctie op weefsel- en orgaanniveau. Dat de mens toch al vele duizenden jaren bestaat, betekent dat er mechanismen bestaan om telomeerlengte te handhaven of te herstellen. Het belangrijkste is het gespecialiseerde enzym telomerase (figuur 2).10 In de foetale fase en in stam- en kiemcellijnen voegt telomerase tijdens de mitose nieuwe TTAGGG-sequenties toe.

Het belang van telomerase wordt echter pas goed inzichtelijk wanneer afwijkingen in het enzym optreden, zoals bij dyskeratosis congenita. Patiënten met deze ziekte vertonen abnormale huidpigmentatie, nageldystrofie, leukoplakie en pancytopenie. Zij worden vaak op jeugdige leeftijd grijs of kaal en sterven jong aan de gevolgen van progressief beenmergfalen.11 Bij de verschillende vormen van dyskeratosis congenita kunnen verschillende onderdelen van telomerase aangedaan zijn.11 Hierdoor is de activiteit van telomerase verlaagd of afwezig, wat resulteert in korte telomeren; hierdoor treedt er celverlies op, vooral in sneldelend weefsel.12

Korte telomeren komen niet alleen voor bij de zeldzame aandoening dyskeratosis congenita, ze worden ook in verband gebracht met veelvoorkomende ziekten die samenhangen met veroudering. Zo vond men korte telomeren in de leukocyten van patiënten met maligniteiten,13 en ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer of met hart- en vaatziekten wordt telomeerverkorting gezien. Daarbij is de mate van telomeerverkorting gecorreleerd aan de ernst van de ziekte.14 15 Tevens lijkt telomeerlengte bij hart- en vaatziekten een prognostische waarde te hebben.16

telomeren en hart- en vaatziekten

De eerste studie naar de relatie tussen coronaire atherosclerose en telomeerlengte dateert uit 2001.17 In deze studie vergeleek men patiënten met angiografisch bewezen drievatslijden met patiënten zonder angiografische afwijkingen. Patiënten met coronairlijden hadden gemiddeld ruim 300 basenparen kortere telomeren in hun leukocyten, hetgeen overeenkwam met de telomeerlengte van bijna 9 jaar oudere controlepatiënten.17 Deze eerste aanwijzing dat patiënten met coronairlijden mogelijk ‘biologisch’ ouder zijn, werd later in verschillende studies bevestigd.15 18

Bij oudere patiënten (> 70 jaar) vindt men een minder consistente relatie, mogelijk door selectiebias; waarschijnlijk hebben de mensen die een hoge leeftijd bereiken sowieso een gunstig genetisch profiel.19-21 Recent toonden wij aan dat de telomeren in leukocyten van patiënten met chronisch hartfalen ook beduidend korter zijn dan die van controlepatiënten van dezelfde leeftijd.15 Dit gold voor zowel patiënten met een ischemische als degenen met een niet-ischemische oorzaak van het hartfalen. Bovendien waren de ernst van het hartfalen en de mate van atherosclerose gerelateerd aan de mate van telomeerverkorting (figuur 3). Bij patiënten zijn niet alleen de telomeren in leukocyten korter, maar ook die van bijvoorbeeld endotheelcellen.22 Uit in-vitro-experimenten blijkt dat telomeerverkorting in endotheelcellen leidt tot veranderingen in eiwitexpressie. Dit resulteert in endotheeldisfunctie en verhoogde vatbaarheid voor atherosclerose.22

telomeren en cardiovasculaire risicofactoren

Naast leeftijd zijn er opvallend veel cardiovasculaire risicofactoren gecorreleerd met kortere telomeren (tabel). Na statistische correctie voor leeftijd bleken telomeren bij vrouwen langer dan bij mannen,24 mogelijk door een beschermend effect van oestrogenen op telomerase.25 Telomeerlengte neemt gedurende het leven bij mannen waarschijnlijk ook sneller af dan bij vrouwen.26 Bij het volgen van een groep jonge mensen werd er een snellere telomeerverkorting gezien bij mensen met gewichtstoename en met toename van de insulineresistentie dan bij degenen die niet zwaarder werden.27

Daarnaast is er in transversale studies een correlatie tussen telomeerlengte en diabetes, polsdruk, psychische stress, obesitas, roken, ontstekingsparameters en fibrinogeen gevonden.23 26 Hoewel niet al deze relaties in alle groepen consistent zijn, zouden ze verklaard kunnen worden door de duur van de blootstelling aan oxidatieve stress.3 Na correctie voor deze cardiovasculaire risicofactoren blijft er een verband tussen coronairlijden en telomeerlengte bestaan.18 28 Dit suggereert dat de lengte van telomeren niet alleen samenhangt met klassieke risicofactoren (figuur 4).

de prognostische waarde van telomeerlengte

Kan telomeerlengte, als marker voor biologische veroudering, ook het optreden van ziekte en sterfte voorspellen? Het eerste onderzoek met deze vraagstelling werd gedaan bij 143 patiënten zonder selectie op aan- of afwezigheid van ziekte.16 Gecorrigeerd voor leeftijd, en na circa 20 jaar follow-up, hadden patiënten met een telomeerlengte korter dan de mediaan een 3 maal zo hoge sterfte door HVZ als mensen met een telomeerlengte langer dan de mediaan. Mensen met een telomeerlengte in het laagste kwartiel hadden een ruim 8 maal zo hoge sterfte door infectieziekten als mensen met een telomeerlengte in de drie hogere kwartielen.16 In een iets groter patiënt-controleonderzoek werd een ongeveer 3 maal verhoogde kans op een prematuur myocardinfarct (vóór het 50e levensjaar) gevonden bij patiënten met telomeren in het laagste kwartiel in vergelijking met degenen in het hoogste.18

In de ‘West of Scotland primary prevention study’ (WOSCOPS) kregen mannen met hypercholesterolemie van 45-65 jaar gerandomiseerd pravastatine of placebo en werden zij 5 jaar gevolgd. De telomeerlengte werd bij aanvang van deze longitudinale studie gemeten bij 485 patiënten die de primaire uitkomstmaat bereikten (myocardinfarct of cardiovasculaire dood); deze werd vergeleken met die van 1058 gematchte personen uit een controlegroep die de primaire uitkomstmaat niet bereikten. Bij patiënten met korte telomeren bleek het risico op een cardiovasculaire uitkomst bijna 2 maal zo hoog als in de groep met langere telomeren. Dit verhoogde risico werd door pravastatine sterk verminderd.28

toekomstperspectief

Een belangrijke beperking van de meeste studies is dat de telomeerlengte voornamelijk éénmalig bij aanvang is gemeten, waardoor het niet zeker is wat oorzaak of gevolg is. In de Groningse PREVEND-studie is serieel DNA verzameld en zal serieel de telomeerlengte gemeten worden. Dit zal meer duidelijkheid moeten geven of telomeren korter zijn vóór of na het optreden van complicaties en welke factoren de snelheid van telomeerverkorting bepalen.

Bij het ontstaan van HVZ speelt inflammatie een rol. Zo is de plasmaconcentratie van C-reactief proteïne een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire complicaties na coronaire bypassoperaties.29 Dit is de reden dat de meeste studies gebaseerd zijn op telomeerlengtemetingen in leukocyten; bovendien zijn leukocyten eenvoudig te verkrijgen. Daarbij meet men echter een gemiddelde telomeerlengte van alle perifeer circulerende leukocyten. Aangezien de verschillende subpopulaties van circulerende cellen specifieke taken in het lichaam hebben, is het belangrijk in toekomstig onderzoek de telomeerlengte te bepalen in de verschillende populaties en ook in verschillende weefsels. Dit zal kunnen leiden tot een beter begrip van de rol van telomeren in de pathofysiologie van HVZ.

Als blijkt dat korte telomeren betrokken zijn bij de pathofysiologie van HVZ zou dit nieuwe wegen voor preventie en behandeling kunnen openen. Zo zouden mogelijk telomeerstabiliserende of -verlengende gentherapieën gebruikt kunnen worden. Men moet zich daarbij realiseren dat senescence van cellen soms ook een beschermende functie heeft, bijvoorbeeld ter voorkoming van maligne ontaarding. Verder is uitbreiding van de huidige indicaties van bepaalde geneesmiddelen denkbaar. Van statinen is bijvoorbeeld al bekend dat ze, naast de vele aangrijpingspunten op conventionele risicofactoren,30 in vitro ook een telomeerbeschermende werking hebben doordat ze het verlies van essentiële telomeereiwitten tegengaan.31 Daarnaast zijn er strategieën denkbaar om in vitro stamceltelomeren te verlengen die, bijvoorbeeld na een mycoardinfarct of bij hartfalen, therapeutisch gebruikt kunnen worden. De toekomst zal moeten uitwijzen of interventies in telomeerlengtebiologie daadwerkelijk een rol zullen krijgen in de behandeling van patiënten met HVZ.

Financiële ondersteuning: het in dit artikel beschreven onderzoek wordt ondersteund door het programma ‘Vernieuwingsimpuls’ van ZonMw (NWO-‘Veni’-beurs, nr. 916.76.170 aan P.van der Harst); P.van der Harst is ‘research fellow’ van de Nederlandse Hartstichting (2006T003) en het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland; D.J.van Veldhuisen is een ‘established investigator’ van de Nederlandse Hartstichting (D97-017).