Systemische mastocytose als oorzaak van osteoporose
Open

Casuïstiek
16-06-1996
S.A.G. Kemink, A.G.H. Smals en P.W.C. Kloppenborg

Bij 21 mannen met osteoporose die in 2 jaar (1994-1995) op een polikliniek voor endocriene ziekten werden gezien, werd bij 3 de diagnose ‘systemische mastocytose’ gesteld op basis van histologisch onderzoek van een crista iliaca-biopt. Bij 2 patiënten waren er kenmerkende huidafwijkingen (urticaria pigmentosa), bestaande uit multipele roodbruine noduli aan de romp en de extremiteiten, en een positief symptoom van Darier. Bij allen was de uitscheiding van de histaminemetabolieten methylhistamine en methylimidazolazijnzuur in de 24-uursurine verhoogd. Osteoporose bij mannen of bij premenopauzale vrouwen berust vaak op onderliggende aandoeningen. Wanneer in deze groep systematisch gezocht zou worden naar aanwijzingen voor het bestaan van systemische mastocytose, zou mogelijk blijken dat deze aandoening minder zeldzaam is dan meestal wordt gedacht.

Inleiding

Mastocytose is een zeldzame aandoening veroorzaakt door abnormale proliferatie van mestcellen, die ofwel cutaan ofwel systemisch kan optreden. Mestcellen zijn normaliter aanwezig in bindweefsel en spelen een rol bij de genese van allergische reacties type 1. Het is dan ook niet verwonderlijk dat mastocytose tot uiting kan komen in alle organen behalve in het centrale zenuwstelsel. Histopathologisch zijn mestcellen te herkennen aan hun metachrome granula, die histamine, heparine, cytokinen (onder andere interleukine 6), proteïnasen en hydrolasen bevatten. Na activering door immunologische of niet-immunologische stimuli, vindt secretie plaats van deze lysosomale stoffen waardoor arachidonzuur wordt vrijgemaakt uit fosfolipiden van de celmembraan. Arachidonzuur wordt vervolgens omgezet in prostaglandine D2 en in leukotriënen.

De klinische verschijning van mastocytose is zeer heterogeen en afhankelijk van de pathologische acties van deze mediatoren. Wij beschrijven 3 mannen met als voornaamste symptoom osteoporose.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

In de afgelopen twee jaar (1994-1995) zagen wij systemische mastocytose bij 3 van de 21 mannen die onze polikliniek bezochten wegens ernstige osteoporose. Hun klinische gegevens zijn samengevat in de tabel. De ziektegeschiedenis van een van hen was als volgt.

Patiënt A was een man die in 1985 op 42-jarige leeftijd een fractuur van de wervels LII en LIII opliep na een val tijdens sporten. Wegens persisterende lumbale rugklachten en kalkarmoede op röntgenfoto's van de lumbale wervelkolom werd hij in 1993 naar onze polikliniek verwezen. Patiënt klaagde over nachtelijke pijn en ochtendstijfheid zonder verschijnselen van artritis. Hij was niet geïmmobiliseerd geweest, gebruikte geen medicatie, rookte niet en gebruikte geen alcohol.

Bij lichamelijk onderzoek werden aan de huid van de romp, de armen en de benen multipele 3-5 mm grote erythemateuze bruine afwijkingen gevonden, deels maculair, deels nodulair. Wanneer met de nagel stevig over de huid werd gestreken, ontstonden verheven, rode strepen die opvallend lang zichtbaar bleven (symptoom van Darier). Een huidbiopt toonde een toename van mestcellen zoals gevonden wordt bij urticaria pigmentosa, de cutane vorm van mastocytose. Botdensitometrie door middel van ‘dual energy X-ray’-absorptiometrie (DEXA) toonde ernstioe osteoporose van de lumbale wervels LI-LIV en van de driehoek van Ward in de femurhals (zie de tabel). Bij röntgenonderzoek van de thoracale en lumbale wervelkolom werden inzakkingen van de wervels ThXII, LII en LIII gezien met een kyfotische hoekstand van LI-LII en enige sclerose. Skeletscintigrafisch waren er actieve gebieden in ThXII, LV en de 6e rib rechts ventraal. Een crista iliaca-biopt leverde celrijk beenmerg op met centraal en perivasculair hier en daar een haardvormige toename van mestcellen en basofiele granulocyten. Ook peritrabeculair werden op verschillende plaatsen concentraties van mestcellen gevonden. De hemapotoëse toonde behoudens toename van basofiele cellen en enige eosinofilie geen evidente pathologische afwijkingen. De genoemde afwijkingen waren overtuigend voor het bestaan van systemische mastocytose. Bovendien bleek de 24-uursuitscheiding van de histaminemetabolieten methylhistamine en methylimidazolazijnzuur verhoogd, respectievelijk 368 µmolmol creatinine (normaal < 150) en 4,9 µmolmol creatinine (normaal circa 2,5), passend bij mastocytose. Patiënt had geen hypercalciurie. Klinisch waren er geen tekenen van malabsorptie. Het eiwitspectrum was normaal evenals de plasmaspiegels van ijzer, de totale ijzerbindingscapaciteit, vitamine E, B6 en B12. Ook de xyloseuitscheiding in de urine na inname van een standaarddosis van 25 g (een maat voor de resorptie in het proximale deel van de dunne darm) was normaal. De schildklierwerking was normaal en er waren geen aanwijzingen voor hyperparathyreoïdie.

Op grond van de klinische, biochemische en histologische bevindingen werd als diagnose gesteld: osteoporose op basis van systemische mastocytose met lokalisatie in het bot en de huid. Patiënt werd behandeld met calciumcarbonaat (500 mgdag) en met etidroninezuur (cyclisch: 14 dagen per cyclus van 3 maanden). Na 1 jaar bleek de botdichtheid in de femurhals niet verder te zijn afgenomen, terwijl die in LI-LIV was toegenomen, met 6.

BESCHOUWING

De incidentie van mastocytose is niet bekend. Mannen lijken de aandoening even vaak te krijgen als vrouwen. De meest voorkomende vorm is de cutane mastocytose, ook wel urticaria pigmentosa genaamd. De huidafwijkingen zijn meestal multipel, maar kunnen ook geïsoleerd voorkomen (mastocytomen). Ze zijn roodbruin van kleur en plaatvormig of nodulair. Zeldzamer vormen zijn teleangiëctasieën of erytrodermie. Bij strijken met de nagel over de huidafwijking ziet men een verdikking van de huid met roodheid en jeuk optreden (symptoom van Darier). Ook de niet-aangedane huid toont vaak een positieve dermografie, waarschijnlijk doordat er toch microscopische cutane mastocytose bestaat. Gegeneraliseerde jeuk en flushing komen voor bij systemische mastocytose met en zonder huidafwijkingen. Hitte, koude en wrijven over de huid kunnen jeuk en zwelling van de huidafwijkingen uitlokken. Histopathologisch vindt men perivasculaire mestcelinfiltraten met oedeem en soms een toename van eosinofielen.12 Behalve huidafwijkingen kunnen bij systemische mastocytose ook anafylactische reacties voorkomen, evenals gastro-intestinale klachten, malabsorptie en hepatosplenomegalie.

Uit de beschreven patiëntengegevens blijkt dat systemische mastocytose een ongewone oorzaak kan zijn van osteoporose. Hoewel botpijn bij 28 van de patiënten met systemische mastocytose zou voorkomen en artralgieën bij 21,1 is manifeste osteoporose bij slechts enke le patiënten met mastocytose beschreven.3 Ringe et al.4 vonden 1 patiënt met systemische mastocytose bij 254 mannen met osteoporose (0.4) en eenzelfde percentage werd beschreven bij 347 verwijzingen wegens osteoporose.5 Anderen vonden echter ernstige osteoporose als eerste klinische manifestatie bij 3 van de 58 patiënten met systemische mastocytose (5).1 Pathologische fracturen zoals bij 2 van onze 3 patiënten met osteoporose werden ook door anderen beschreven.1-5 Osteoporose blijkt soms de enige klinische manifestatie te zijn van systemische mastocytose, dat wil zeggen dat het ontbreken van huidafwijkingen de diagnose niet uitsluit.5 Ook van onze 3 patiënten met osteoporose hadden slechts 2 manifeste huidafwijkingen, typisch voor urticaria pigmentosa. Bij 70 van alle patiënten met systemische mastocytose vindt men radiologische afwijkingen van het bot, bestaande uit lytische en (of) sclerotische afwijkingen. Deze afwijkingen zijn meestal diffuus, maar soms ook focaal gelokaliseerd en kunnen lijken op beelden zoals die gezien worden bij gemetastaseerde carcinomen, multipel myeloom of ziekte van Paget.1 Botscintigrafie is een sensitiever methode ter opsporing van mastocytose dan regulier röntgenonderzoek en toont multifocale of diffuus verhoogde opname van radioactiviteit.6

Bij histopathologisch onderzoek van de ossale mastocytose worden multipele noduli gezien, bestaande uit spoelvormige mestcellen, eosinofielen, lymfocyten en plasmacellen. Mestcellen zijn te herkennen aan de aanwezigheid van cytoplasmatische granula (aankleurend met toluïdineblauw- of met Giemsa-kleuring). De lokalisatie van deze noduli is peritrabeculair, perivasculair, lymfofolliculair of perisinusoïdaal. Het beenmergaspiraat is bij 90 van alle patiënten met systemische mastocytose afwijkend en toont hypercellulariteit met focale mestcelinfiltraten, eosinofilie en lymfocytose. Voorts wordt myeloïde hyperplasie gezien, waarbij de erytropoëse meestal normaal is, maar ook myelofibrose en myelosclerose komen voor.5 Beenmerginvasie leidt meestal niet tot klinische problemen, maar dysmyelopoëtische en myeloproliferatieve aandoeningen komen voor.

De pathogenese van osteoporotische botafwijkingen bij systemische mastocytose is onbekend. Bij histomorfometrisch onderzoek van het bot blijkt er een versnelde botombouw te zijn. Het osteoïdvolume en het osteoblastoppervlak zijn sterk toegenomen. Ook de botresorptie is verhoogd blijkens het verhoogde aantal osteoclasten. Dynamische graadmeters zoals het tempo van mineralenappositie (‘mineral apposition rate’) zijn eveneens verhoogd.5 In aanwezigheid van mestcelproducten zoals prostaglandinen, heparine en cytokinen (vooral interleukine 6) treedt een verhoogde botresorptie op, zoals is aangetoond in celcultures als ook in vivo.1 Deze mestcelproducten leiden bij patiënten met systemische mastocytose mogelijk tot het ontstaan van de osteoporotische botafwijkingen. Histamine en prostaglandine E2 daarentegen zouden de osteoblastreactie stimuleren. Osteosclerose komt bij 20 van de patiënten met systemische mastocytose voor.1

In de literatuur zijn over de behandeling van osteoporose bij mastocytose alleen casuïstische mededelingen te vinden. Behandeling met het H1-antihistaminicum ketotifen bij een patiënte met osteoporose en wervelfracturen ten gevolge van mastocytose leidde tot vermindering van de botpijn en herstel van de histomorfometrische indices voor botformatie.7 Behandeling met cromoglicinezuur bij een andere patiënte had vermindering van haar botklachten tot gevolg; gegevens over histopathologische veranderingen ontbreken echter.8

Omdat bij mastocytose de bot-turnover verhoogd is, zal osteopenie ontstaan wanneer de botresorptie de botvorming overschrijdt. Daarom zou men kunnen veronderstellen dat antiresorptieve middelen de voorkeur genieten bij de behandeling. Bisfosfonaten bleken inderdaad effectief bij twee patiënten met osteoporose ten gevolge van systemische mastocytose. Bij hen werd zowel een vermindering van botpijn als een verbetering van de botdichtheid beschreven.910 De 3 door ons beschreven patiënten met osteoporose werden behandeld met het bisfosfonaat etidroninezuur, in combinatie met calcium. Bij 2 van hen leidde deze therapie tot stabilisatie van de botdichtheid. De behandelingsduur van de derde patiënt was nog te kort om het resultaat ervan te kunnen beoordelen. Geen van de patiënten had andere systemische klachten. De huidafwijkingen van patiënten A en C waren indolent, zodat zij niet behandeld hoefden te worden met antihistaminica.

CONCLUSIE

Systemische mastocytose kan een rol spelen bij het ontstaan van botpijn en van osteoporose, die zich klinisch als ‘idiopathische’ osteoporose kan presenteren. In het bijzonder wanneer osteoporose bij mannen of bij premenopauzale vrouwen voorkomt, moet men bedacht zijn op onderliggende aandoeningen. Wanneer in deze groep patiënten systematisch gezocht zou worden naar aanwijzingen voor systemische mastocytose, zou mogelijk blijken dat deze aandoening minder zeldzaam is dan meestal wordt gedacht. De uitscheiding van de histaminemetabolieten methylhistamine en methylimidazolazijnzuur in de 24-uursurine kan daarbij een hulp zijn, daar deze verhoogd is bij patiënten met systemische mastocytose. Omdat bij mastocytose in het skelet verhoogde botombouw plaatsvindt, verdient behandeling van de osteoporose met antiresorptieve middelen de voorkeur. Wanneer deze behandeling onvoldoende effect heeft op de botpijn of wanneer er actieve huidafwijkingen bestaan, kan aanvullende behandeling met H1- en H2-antihistaminica geïndiceerd zijn.

De bepaling van de histaminemetabolieten in de 24-uursurine vond plaats in het Laboratorium Bijzondere Bepalingen, Academisch Ziekenhuis Groningen. Wij danken mw.dr.J.Bogman, patholoog, voor de histopathologische beoordeling.

Literatuur

  1. Travis WD, Li CY, Bergstralh EJ, Yam LT, Swee RG. Systemicmast cell disease. Analysis of 58 cases and literature review. Medicine(Baltimore) 1988;67:345-68.

  2. Soter NA. The skin in mastocytosis. J Invest Dermatol1991;96: 32S-9S.

  3. Andrew SM, Freemont AJ. Skeletal mastocytosis. J ClinPathol 1993:46:1033-5.

  4. Ringe J, Dorst A. Osteoporose bei Männern.Pathogenese und klinische Einteilung bei 254 Fällen. Dtsch MedWochenschr 1994;119: 943-7.

  5. Chines A, Pacifici R, Avioli LV, Teitelbaum SL, KorenblatPE. Systemic mastocytosis presenting as osteoporosis: a clinical andhistomorphometric study. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:140-4.

  6. Rosenbaum RC, Frieri M, Metcalfe DD, Patterns of skeletalscintigraphy and their relationship to plasma and urinary histamine levels insystemic mastocytosis. J Nucl Med 1984:25:859-64.

  7. Graves L 3d, Stechschulte DJ, Morris DC, Luckert BP.Inhibition of mediator release in systemic mastocytosis is associated withreversal of bone changes. J Bone Miner Res 1990;5:1113-9.

  8. Alexander RR. Disodium cromoglycate in the treatment ofsystemic mastocytosis involving only bone. Acta Haematol1985;74:108-10.

  9. Cundy T, Beneton MN, Darby AJ, Marshall WJ, Kanis JA.Osteopenia in systemic mastocytosis: natural histoly and responses totreatment with inhibitors of bone resorption. Bone 1987:8:149-55.

  10. Watts RA, Scott DG, Crisp AJ. Mastocytosis andosteoporosis letter. Br J Rheumatol1992:31:715.