Syndroom van Cushing. II. Nieuwe behandelingen

Zie ook de artikelen op bl. 2345, 2359 en 2390.

De naamgever van het syndroom van Cushing, de neurochirurg Harvey Williams Cushing, heeft tevens bijgedragen aan de verfijning van de behandeling van de hypofysaire variant van dit syndroom, namelijk de transsfenoïdale operatie, die ook nu nog, in aangepaste vorm, wordt toegepast.1 Met name op het gebied van de medicamenteuze behandeling van het syndroom van Cushing zijn er enkele veelbelovende ontwikkelingen gaande.

In het voorgaande artikel gingen wij in op de nieuwe diagnostische mogelijkheden;2 in dit artikel beschrijven wij de behandeling van de verschillende vormen van het syndroom van Cushing.

ziekte van cushing

De ziekte van Cushing is de variant van het syndroom van Cushing die wordt veroorzaakt door een overmaat van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit een hypofyseadenoom.

Transsfenoïdale operatie

De behandeling van de ziekte van Cushing bestaat uit chirurgische, zo mogelijk selectieve verwijdering van het ACTH-producerende adenoom, via een transsfenoïdale benadering. Nadat door de kno-arts of de neurochirurg de toegang tot de sinus sphenoidalis is voorbereid, dat wil zeggen toegankelijk is gemaakt via een subgingivale dan wel transseptale route, wordt een opening gecreëerd in de bodem van het Turkse zadel (sella turcica), waarna de hypofyse direct bereikt kan worden. Vervolgens vindt exploratie plaats van die zijde van de hypofyse waarin het adenoom bij beeldvormend onderzoek gevisualiseerd is of waarvan bloed afgenomen uit de sinus petrosus inferior een verhoogde ACTH-spiegel heeft in vergelijking tot perifeer bloed. Indien geen duidelijk afwijkend weefsel wordt aangetroffen, wordt meestal gekozen voor gehele verwijdering van de betreffende hypofysehelft.

Mogelijke complicaties van deze transsfenoïdale techniek zijn liquorlekkage, meningitis, bloeding, uitval van hypofysefunctie en diabetes insipidus.3

Sinds een aantal jaren worden er ook endoscopische hypofyseoperaties uitgevoerd. Voordelen hiervan zijn betere visualisatie van de sella-inhoud, met name de laterale, en het volstaan van een beperktere entree tot de sinus sphenoidalis. Vooralsnog is onduidelijk of dit ook tot betere operatieresultaten leidt.

Langetermijnresultaten van de transsfenoïdale operatie

Het slagingspercentage van transsfenoïdale operaties voor de ziekte van Cushing blijkt rond de 70 te liggen, bij een strikte definitie van ‘genezing’ en een voldoende lange follow-upduur. De gepubliceerde resultaten van de academische centra in Leiden, Nijmegen en Rotterdam komen hiermee overeen.4-6

Ten gevolge van langdurig hypercortisolisme is de ACTH-secretie in de hypofyse door de niet-afwijkende corticotrope cellen postoperatief meerdere weken tot maanden onderdrukt. Na een succesvolle transsfenoïdale operatie worden patiënten derhalve behandeld met een substitutiedosis hydrocortison – veelal 40 mg verdeeld over de dag – die vervolgens geleidelijk dient te worden afgebouwd, waarna evaluatie kan plaatsvinden of de hypofyse-bijnieras zich volledig heeft hersteld. Daarnaast kan een zogenaamd glucocorticoïdonttrekkingssyndroom optreden (zie verder).

Radiotherapie

Al dan niet stereotactische hypofyseradiotherapie wordt toegepast bij patiënten bij wie één of meerdere transsfenoïdale operaties zonder succes zijn gebleven of bij wie een chirurgische ingreep is gecontraïndiceerd. Remissie van de ziekte van Cushing na radiotherapie treedt op bij meer dan 80 van de behandelde patiënten, echter, veelal pas na een periode van maanden tot jaren en met als nadeel dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten uitval van overige hypofysefuncties optreedt.7

Medicamenteuze behandeling van het syndroom van Cushing

De tabel geeft een overzicht van geneesmiddelen, waarvan sommige nog in ontwikkeling zijn, die gebruikt kunnen worden voor de medicamenteuze behandeling van patiënten met het syndroom van Cushing.

Ketoconazol en metyrapon worden gebruikt voorafgaand aan een transsfenoïdale operatie. Patiënten worden gedurende ongeveer 3 maanden behandeld met een van deze medicamenten ter bestrijding van de effecten van hypercortisolisme, met name fragiliteit van bloedvaten, katabolie, spieratrofie, hyperglykemie en verhoogde vatbaarheid voor infecties. Of een dergelijke voorbehandeling leidt tot betere operatieresultaten en minder complicaties is momenteel niet bekend.

Mifepriston en etomidaat kunnen gebruikt worden wanneer er sprake is van een ernstige psychose ten gevolge van hoge cortisolspiegels.8 9

Behandeling met een dopamineagonist, zoals cabergoline, geeft bij hoogstens 40 van de patiënten volledige normalisatie van de cortisolsecretie, hoewel gebleken is dat dopamine 2-receptorisovormen bij ongeveer 86 van de corticotrope adenomen tot expressie komen.10

Ook de somatostatinesubtype 2(sst₂)-receptor is een mogelijk aangrijpingspunt voor medicamenteuze therapie, omdat somatostatinereceptoren voorkomen op cellen in de adenohypofyse. Toediening van een somatostatineanalogon leidt echter niet tot afname van de hypofysaire ACTH-secretie, waarschijnlijk doordat hypercortisolisme leidt tot een belangrijke afname van de expressie van sst₂-receptoren op de ACTH-producerende adenoomcellen in de hypofyse.11

Nieuwe ontwikkelingen in de medicamenteuze therapie

Momenteel wordt een nieuw, universeel somatostatineanalogon, SOM230, onderzocht, dat goede affiniteit heeft voor sst₁, sst₂, sst₃ en sst₅. Uit in-vitrostudies in ons laboratorium bleek SOM230 de ACTH-secretie door corticotrope adenoomcellen meestal te verminderen.12 Tevens bleek dat de expressie van de sst₅-receptor in mindere mate wordt onderdrukt onder invloed van glucocorticoïden dan het geval is bij de sst₂-receptor.11 Mede op grond van deze resultaten loopt er momenteel een klinische studie bij patiënten met de ziekte van Cushing, waarbij de voorlopige eerste resultaten normalisering van de cortisolsecretie laten zien bij ongeveer de helft van de behandelde patiënten (M.Boscaro, schriftelijke mededeling, 2005).

Een tweede nieuwe behandeling zou kunnen bestaan uit het combineren van een universeel somatostatineanalogon met een dopamineagonist of de ontwikkeling van een dopastatine, dat wil zeggen een stof die zowel aan de somatostatine- als aan de dopaminereceptor bindt.

Veelbelovend leken aanvankelijk de effecten van het peroxisoomproliferator-geactiveerde-receptor(PPAR)-?-ligand rosiglitazon, dat bij muizen met een ACTH-producerende tumor de ACTH-secretie in belangrijke mate deed verminderen.13 Echter, bij patiënten met de ziekte van Cushing was er slechts een beperkte of afwezige afname van de ACTH- en de cortisolsecretie onder invloed van rosiglitazon en pioglitazon, hetgeen waarschijnlijk wordt verklaard door een veel lagere maximale veilige dosis dan in de muizenstudie.14 15

Kwaliteit van leven na behandeling van de ziekte van Cushing

Het succes van de behandeling van het syndroom van Cushing is het meest onderzocht in biochemisch opzicht, te weten het normaliseren van de cortisolproductie. De laatste jaren is meer aandacht besteed aan de effecten van diverse endocrinologische aandoeningen op de kwaliteit van leven bij de betrokken patiënten. Wat betreft de ziekte van Cushing bleek dat ondanks normalisatie van de cortisolproductie de kwaliteit van leven bij een aanzienlijk deel van de patiënten verminderd is.16 Dat gold met name voor patiënten met hypopituïtarisme na een transsfenoïdale operatie. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn de langdurige blootstelling aan sterk verhoogde cortisolspiegels of de niet-fysiologische substitutie van hypofysevoorkwabhormonen. In elk geval is hiermee duidelijk dat het normaliseren van de cortisolproductie alleen niet synoniem is met genezing van het syndroom van Cushing. Voor verder onderzoek op dit terrein wordt momenteel in Europees verband een ziektespecifieke vragenlijst voor patiënten met het syndroom van Cushing gevalideerd.

syndroom van cushing door ectopische acth-productie

Bij een ectopisch syndroom van Cushing wordt gepoogd de tumor die verantwoordelijk is voor excessieve ACTH-productie zo radicaal mogelijk operatief te verwijderen. Wanneer er geen primaire tumor gevonden wordt of wanneer de klinische conditie van de patiënt dermate ernstig is dat snelle correctie van de overmatige cortisolsecretie vereist is, kan primair besloten worden tot een al dan niet laparoscopische bi-adrenalectomie.

Voor de medicamenteuze behandeling van ectopische ACTH-secretie kunnen somatostatineanaloga toegepast worden, met een te verwachten respons bij 60-70 van de patiënten.17 Ook de dopamineagonist cabergoline, of een combinatie van beide middelen, kan effectief zijn.18

Daarnaast zijn er opties voor behandeling van de tumor zelf. Bij geselecteerde patiënten kan men met radioactief gelabelde somatostatineanaloga, zoals ¹⁷⁷lutetium-octreotaat, trachten de tumor te reduceren dan wel te stabiliseren.19 Voor de behandeling van levermetastasen kan radiofrequente ablatie of embolisatie dan wel chemo-embolisatie een optie zijn. Bij botmetastasen kan uitwendige radiotherapie worden toegepast.

Chemotherapie is mogelijk bij een kleincellig longcarcinoom met ectopische ACTH-secretie of snel progressieve, al dan niet anaplastische neuro-endocriene tumoren. Bij de betreffende patiënten is het van belang om allereerst het hypercortisolisme te corrigeren. De gerapporteerde resultaten van chemotherapie zijn echter teleurstellend.

acth-onafhankelijk syndroom van cushing

Bij patiënten met een cortisolproducerend bijnieradenoom zal in de meeste centra nu gekozen worden voor laparoscopische adrenalectomie. De bovengrens met betrekking tot de grootte van de aangedane bijnier dan wel bijnieren voor deze techniek ligt rond de 6-7 cm in diameter.20 Bij afwijkingen groter dan 6 cm wordt gekozen voor een conventionele open aanpak, mede omdat het maligniteitsrisico bij deze grootte toeneemt en de conventionele open benadering in dit kader oncologisch verantwoorder is. Het is van levensbelang dat patiënten die in verband met een cortisolproducerend bijnieradenoom een eenzijdige bijnierresectie ondergaan, tijdens en na de operatie behandeld worden met een stressdosering glucocorticoïden, aangezien deze patiënten hypotrofie van de contralaterale bijnier hebben. Herstel van de functie van de resterende bijnier kan een aantal maanden in beslag nemen, gedurende welke periode patiënten afhankelijk zijn van substitutie met hydrocortison.

In zeldzame gevallen van bilaterale hyperplasie kan gebruikgemaakt worden van de nieuwe regulatiemechanismen in de vergrote bijnier dan wel bijnieren, zoals wij in het voorafgaande artikel beschreven.2 Een voorbeeld is de succesvolle behandeling met leuproreline, een luteiniserendhormoon-‘releasing’-hormoon(LHRH)-agonist, waarvan chronische toediening leidt tot volledige LH-suppressie bij een patiënt met een LH-afhankelijk syndroom van Cushing. Ook kan genoemd worden de toediening van propranolol bij een patiënt met ?₁-receptorafhankelijke regulatie van de cortisolsecretie.21 22

glucocorticoïdonttrekkingssyndroom

Voor alle genoemde behandelingen van het syndroom van Cushing geldt dat deze leiden tot een acute en drastische daling van de serumcortisolconcentratie. Dit kan aanleiding geven tot het optreden van het zogenaamde glucocorticoïdonttrekkingssyndroom.23 Ten gevolge van het veelal reeds lang bestaande hypercortisolisme en de daarbij optredende adaptatie in de perifere weefsels ontstaat er na normalisatie van de serumcortisolconcentratie een relatieve staat van glucocorticoïddeficiëntie. Pathofysiologisch wordt dit mogelijk verklaard door een verandering van de expressie van subtypen van de glucocorticoïdreceptor en daarmee afname van de affiniteit voor glucocorticoïden.24 Het glucocorticoïdonttrekkingssyndroom kan gepaard gaan met ernstige klachten van spier- en gewrichtspijnen, vermoeidheid en depressiviteit. Indien deze klachten zich voordoen kan men de patiënt tijdelijk een hogere dosis dan de gebruikelijke hoeveelheid hydrocortison voorschrijven.

conclusies

De behandeling van patiënten met het syndroom van Cushing kan, afhankelijk van de verschillende oorzaken, complex zijn. Meerdere specialisten kunnen daarbij betrokken zijn, onder wie chirurg en neurochirurg, internist-endocrinoloog, klinisch chemicus en radiotherapeut. Gezien deze complexiteit en de lage frequentie van dit syndroom verdient het de voorkeur om deze behandeling in een klein aantal gespecialiseerde centra plaats te laten vinden. De beschreven ontwikkelingen kunnen in de toekomst mogelijk leiden tot nieuwe medicamenteuze behandelingen van het syndroom van Cushing.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.