Subacute scleroserende panencefalitis in Nederland (1976-1986)
Open

Onderzoek
30-06-1988
M.F.C. Beersma, J.G. Kapsenberg, W.O. Renier, J.M.D. Galama, J.A.M. van Druten en C.J. Lucas

Een nagenoeg complete registratie van patiënten met subacute scleroserende panencefalitis (SSPE) in Nederland gedurende de periode 1976-1986 heeft het mogelijk gemaakt om het effect van mazelenvaccinatie op het vóórkomen van SSPE na te gaan. Tevens zijn gegevens verkregen omtrent epidemiologie en therapie. In totaal werden er in deze periode 77 nieuwe Nederlandse en 18 uit het buitenland gekomen patiënten geregistreerd. Gebleken is dat het aantal nieuwe Nederlandse patiënten met SSPE ongeveer 5 jaar na de invoering van mazelen-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma in 1976 geleidelijk ging dalen. Bij één kind, als vierjarige gevaccineerd in 1974, is niet uit te sluiten dat het vaccinvirus de oorzaak van de 9 jaar later optredende SSPE is. De epidemiologische kenmerken van SSPE in Nederland verschilden niet wezenlijk van die in andere landen. Behandeling met inosiplex had geen invloed op het beloop van de ziekte.

Inleiding

INLEIDING

Subacute scleroserende panencefalitis (SSPE) is een zeldzame chronische encefalitis, veroorzaakt door mazelenvirus, welke zich pas een aantal jaren na de primaire infectie openbaart. De ziekte wordt daarom gerekend tot de ‘slow virus diseases’. Het klinische beeld kent een sluipend begin met leerstoornissen, waarna een scala van ernstige neurologische afwijkingen ontstaat. Kenmerkend daarbij zijn frequente gegeneraliseerde myoclonieën en karakteristieke EEG-afwijkingen. Binnen enkele maanden leidt de ziekte tot verval van nagenoeg alle functies van het centrale zenuwstelsel, waarna slechts een vegeterend functioneren overblijft. Een beperkt aantal patiënten blijft in deze toestand vele jaren leven.

De eerste beschrijving van deze ziekte was van de hand van James Dawson, die de voor SSPE kenmerkende insluitlichaampjes in de neuronen en gliacellen van het centrale zenuwstelsel beschreef.1 In 1945 beschreef Van Bogaert de afwijkingen in de subcorticale witte stof; hij introduceerde de naam ‘subacute scleroserende leukoencefalitis’.2 Deze naam werd later, mede ook door Van Bogaert, vervangen door de nu gebruikelijke. Aan het einde van de jaren zestig werd met behulp van de elektronenmicroscoop en door serologisch onderzoek duidelijk dat er verband bestaat tussen SSPE en mazelenvirus. De insluitsels bleken te bestaan uit nucleocapsiden, moleculen virus-RNA omgeven door het nucleoproteïne (NP). Door middel van immunofluorescentie met monoklonale antistoffen konden dit eiwit en de andere structurele viruseiwitten (polymerase, fosfoproteïne (P), hemagglutinine (H), fusieproteïne (F) en membraan- of matrixproteïne (M)) in hersenweefsel worden aangetoond.3 Mazelenvirus, op zichzelf al moeilijk te isoleren, kon door cocultivatie van hersenbiopten met celkweken bij een klein aantal patiënten worden gekweekt. Meestal mislukte de kweek of werd een defect virus gevonden. Typerend voor SSPE is een overvloedige (oligoklonale) vorming van antistoffen tegen verschillende antigenen van mazelenvirus, ook intrathecaal. Hierdoor is een eenvoudige serologische diagnose mogelijk geworden. De complementbindingsreactie toont zowel in serum als in liquor cerebrospinalis hoge titers aan van antistoffen die vooral gericht zijn tegen het NP.

Onderzoek naar de pathogenese van SSPE heeft zich geconcentreerd op aspecten van immunologie, moleculaire virologie en epidemiologie. Het feit dat het mazelenvirus aanwezig blijft ondanks de sterke vorming van antistoffen, deed vermoeden dat de patiënten zouden lijden aan een stoornis van de cellulaire immuniteit. De niet-specifieke cellulaire immuniteit bleek echter intact.45 Onderzoek naar de specifieke cellulaire immuniteit tegen mazelenvirus of tegen SSPE-virusisolaten leverde tegenstrijdige resultaten op. Deze berusten deels op verschillen in methoden en deels op de aspecifieke remmende invloed van mazelenvirus zelf op het functioneren van lymfocyten in de proefopstelling.6-9 Het tot nu toe verrichte onderzoek laat naar onze mening geen conclusies toe over het al dan niet vóórkomen van een selectieve immunodeficiëntie bij patiënten met SSPE.

De kennis van de replicatie van virussen heeft intussen ook duidelijk gemaakt dat het niet noodzakelijk is te veronderstellen dat patiënten met SSPE met een afwijkend mazelenvirus zijn geïnfecteerd. Het normale virusgenoom komt in de hersencellen terecht, waar verschillende mechanismen het verloop bepalen. De cel kan een belemmerende invloed hebben op het vermeerderingsproces (host cell restriction). De antistoffen in het hersenweefsel bewerken verwijdering van virusantigenen uit de celmembraan en bevorderden daardoor het intracellulair aanwezig blijven van het virus in cellen, die niet meer als besmet worden herkend (antibody induced antigenic modulation). Tenslotte is mazelenvirus, als RNA-virus, onderhevig aan veelvuldige mutaties en fouten bij de replicatie van het RNA-molecuul. Het is dus niet verwonderlijk dat er op moleculair niveau verschillen worden aangetroffen tussen mazelen- en SSPE-virussen. Een defect dat speciaal het M-proteïne zou betreffen, het matrix-eiwit tussen de virusenvelop en de nucleocapside, blijkt niet bij alle onderzochte SSPE-virussen voor te komen.3

Het epidemiologische onderzoek van SSPE, waarbij gezocht wordt naar risicofactoren, wordt bemoeilijkt door het zeldzame vóórkomen van de ziekte en registratie problemen. In goed onderzochte gebieden waren er ongeveer tweemaal zoveel mannelijke als vrouwelijke patiënten. Opmerkelijk veel patiënten hadden mazelen gehad op zeer jonge leeftijd. In de Verenigde Staten, Roemenië en Libanon komt de ziekte meer voor in rurale gebieden.10-12 Clustering van een aantal gevallen in tijd en plaats is een enkele maal vanuit Nieuw-Zeeland gemeld.13 Kinderen met SSPE zouden ook vaker afkomstig zijn uit grote gezinnen en tot de jongere kinderen uit het gezin behoren.14 Genetische invloeden zijn nooit aangetoond.14

Mede op initiatief van dr.H.Bijkerk, hoofd van de afdeling Infectieziekten van de Geneeskundige Hoofdinspectie, zijn wij in 1976, gelijktijdig met het invoeren van mazelenvaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma, begonnen met het registreren van nieuwe patiënten met SSPE, onder meer om een effect van de vaccinatie op het vóórkomen van SSPE in Nederland te kunnen nagaan en om zo mogelijk een bijdrage te leveren aan de vraagstellingen omtrent de pathogenese.

PATIËNTEN EN METHODEN

Neurologen, kinderartsen en virologen werd verzocht om van nieuwe patiënten een formulier met basisgegevens te sturen naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne in Bilthoven, samen met een serum- en een liquormonster voor het serologisch vaststellen van de diagnose. Aanvullende gegevens over de medische voorgeschiedenis, de symptomen, het klinische beloop en de therapie werden verkregen door een éénmalig onderzoek van de patiëntenstatus. Dit onderzoek werd verricht door de eerste auteur, met toestemming van de behandelende arts. Het klinische beloop werd ingedeeld in stadia aan de hand van een indeling volgens Risk en Haddad (tabel 1).15 De verkregen gegevens werden statistisch bewerkt door de Mathematisch Statistische Adviesafdeling van de Katholieke Universiteit te Nijmegen. De ?2-toets voor aanpassing werd gebruikt bij de vergelijking van kenmerken van SSPE-patiënten met overeenkomstige kenmerken van de Nederlandse bevolking. Bij de analyse van factoren die het beloop van de ziekte beïnvloeden werd het proportionele ‘hazards model’ toegepast.1617

RESULTATEN

Epidemiologisch onderzoek.

Vijfennegentig nieuwe patiënten bij wie de diagnose SSPE bevestigd kon worden, werden geregistreerd in de periode 1976 t.m. 1986. Achttien van deze patiënten zijn van buitenlandse herkomst en van hen werd alleen het klinische beloop bij dit onderzoek betrokken. De overige resultaten hebben dus alleen betrekking op de 77 Nederlandse patiënten.

Het aantal nieuwe patiënten toonde een duidelijke daling. Deze daling begon ongeveer 5 jaar na het begin van het rijksvaccinatieprogramma voor mazelen (figuur 1). De leeftijd waarop stadium I werd vastgesteld varieerde van ruim 2 jaar tot 23 jaar, met een mediane leeftijd van ongeveer 10 jaar. Opvallend is dat de nieuwe patiënten uit de laatste jaren bijna allen ouder zijn dan 10 jaar.

De geslachtsverdeling was 3 : 1 (58 jongens, 19 meisjes). De geboortedata waren niet homogeen verdeeld over het jaar: relatief meer patiënten zijn geboren in de maanden februari-augustus dan verwacht mag worden op grond van de verdeling in de Nederlandse bevolking (?2-toets; df = 1; p < 0,05). De 13 patiënten met mazelen in het eerste levensjaar (zie verder) zijn allen in de periode februari-augustus geboren.

De woonplaatsen tijdens het begin van de SSPE liggen verspreid over het gehele land. In enkele middelgrote steden (Winschoten, Hoorn, Tilburg en Maastricht) kwamen een aantal patiënten voor. Bij deze patiënten kon geen verband worden vastgesteld wat betreft woonwijk, familieband of tijdstip van mazelen. Gerelateerd aan de leeftijdsopbouw bleken SSPE-patiënten relatief vaak te wonen in kleine woongemeenten van minder dan 5000 inwoners (?2-toets; df = 2; p < 0,001; tabel 2).

De gemiddelde grootte van gezinnen waaruit kinderen met SSPE afkomstig waren (3,3), week niet af van het landelijke gemiddelde (2,8; CBS, 1975). Kinderen met SSPE behoorden wel significant vaker tot de jongere kinderen uit een gezin: 21 was vierde kind of kwam zelfs later in geboortevolgorde. Volgens de verdeling in de Nederlandse bevolking zou dit 13 zijn (CBS, 1969; ?2-toets; df = 1; p < 0,05).

Medische voorgeschiedenis.

De medische voorgeschiedenis en de psychosociale ontwikkeling van patiënten met SSPE lieten, voorzover zij vermeld werden in de status, geen afwijkend beeld zien, met uitzondering van mazelen op jonge leeftijd en het veel vóórkomen van slechte schoolprestaties ruim voor het begin van de ziekte. Schoolprestaties waren bekend van 42 kinderen, waarvan 13 voortgezet onderwijs volgden. Twee jaar voor de diagnose SSPE werden de schoolresultaten bij 20 van deze 42 kinderen als slecht omschreven. Negentien kinderen hadden bij het begin van de ziekte de schoolleeftijd nog niet bereikt.

Mazelen.

Zevenenzestig van de 77 Nederlandse patiënten hadden volgens hun anamnese mazelen zonder complicaties doorgemaakt (87). Bij 6 patiënten was dit niet bekend, 4 zouden nooit mazelen hebben gehad. Slechts 2 patiënten (één uit de groep van 67 en één uit de groep van 6 patiënten) werden tegen mazelen ingeënt. Een op 4-jarige leeftijd gevaccineerde patiënt zou een week later klinisch mazelen hebben gehad, SSPE ontstond 9 jaren later. Bij het andere, op 8-jarige leeftijd gevaccineerde kind ontstond de ziekte anderhalf jaar na vaccinatie. De geregistreerde mazeleninfecties dateren alle van vóór 1975. Dit heeft tot gevolg dat de laatste gediagnostiseerde patiënten van de periode 1976-1986 relatief ouder zijn met een lang interval tussen de mazelen en het begin van de SSPE (figuur 2).

Van de patiënten met SSPE bleek 80 mazelen te hebben doorgemaakt vóór het 5e levensjaar. Bij een referentiegroep van Nederlandse kinderen is dat slechts in 44 het geval (p < 0,001).18 Het grootste verschil werd geregistreerd vóór het eerste levensjaar (20 tegenover 3,5).

Patiënten uit grote steden (meer dan 50.000 inwoners) bleken gemiddeld op een latere leeftijd mazelen doorgemaakt te hebben dan patiënten uit woongemeenten van 5.000-50.000 inwoners of met minder dan 5.000 inwoners. De gemiddelde leeftijden voor de drie gemeentegroepen waren 40, 26 en 30 maanden. Eerstgeborenen hadden mazelen gemiddeld op de leeftijd van 42 maanden (n=22). Voor kinderen die later komen in volgorde van geboorte was dit gemiddeld 27 maanden (n=41). Figuur 3 illustreert dit verschil.

Klinisch beloop van SSPE.

Aan de hand van de indeling volgens Risk en Haddad werd het klinische beloop van SSPE bij de patiënten ingedeeld in vier stadia (zie tabel 1).15 Het begin van de meest voorkomende symptomen behorend bij de opeenvolgende stadia is geïllustreerd in figuur 4. Soms waren stadium 0 en I niet duidelijk aanwezig. De gemiddelde duur van stadium I en II samen was ruim 7 maanden, die van stadium III meer dan twee en een half jaar (tabel 3). Ongeveer een kwart van de patiënten bleek jarenlang in het derde stadium te verblijven. De overlevingscurve van de totale groep patiënten is afgebeeld in figuur 5.

Als enige van een reeks onderzochte variabelen (proportioneel hazards-model) bleek de leeftijd waarop mazelen werd doorgemaakt, een positieve correlatie te hebben met de leeftijd waarop SSPE ontstond (0,01 < p < 0,05). De 31 patiënten met een laat begin van de SSPE (ouder dan 10 jaar) hadden een significant minder snelle progressie van de SSPE naar het (bedlegerige) derde stadium (0,01 < p < 0,05). Gemiddeld duurden de eerste twee stadia hier 9 maanden in plaats van 7 maanden. In deze groep van 31 patiënten bleek vervolgens in het derde stadium een sneller overlijden te volgen (0,01 < p < 0,05), gemiddeld na 7,8 maanden in plaats van 15,9 maanden, met een 5-jaarsoverleving van 11 in plaats van 25.

Therapie.

Bij 48 patiënten werd op basis van hypothesen over de pathogenese en bij wijze van proef medicamenteuze therapie toegepast (tabel 4). Daarnaast werden symptoombestrijdende middelen toegediend, met name anti-epileptica en spasmolytica. Zevenentwintig patiënten werden behandeld met inosiplex (Isoprinosine), waarvan in vitro een immuunstimulerende en een antivirale werking is beschreven. Statistisch kon geen enkel effect op het beloop van de SSPE worden aangetoond. Het tijdstip van toedienen lag echter bij veel patiënten laat in de ziekte, meer dan de helft van hen was bij toedienen reeds in stadium III.

Corticosteroïden werden bij 10 patiënten toegepast, bij allen vóór het begin van het derde stadium. Deze met corticosteroïden behandelde patiënten hadden een gemiddeld langere overlevingsduur na het begin van stadium III (25 maanden in plaats van 16 maanden voor de totale groep), maar het aantal patiënten was te klein om duidelijke conclusies te kunnen trekken. De overige therapievormen hadden bij individuele patiënten geen aantoonbaar resultaat.

BESCHOUWING

Subacute scleroserende panencefalitis is een uiterst zeldzame ziekte. Tussen 1953 en 1958 hebben neurologen in Nederland slechts 54 gevallen opgespoord.19 Door het sluipende begin, de langzame progressie en de slechte prognose is het een aangrijpend ziektebeeld voor alle betrokkenen. De vondst van in het hersenweefsel persisterend mazelenvirus maakte het ook tot een interessant ziektebeeld. De vraag naar de pathogenese kwam bij onderzoek centraal te staan. Is er iets bijzonders met het virus of is de immunologische afweer van de patiënt abnormaal, zijn er epidemiologisch risicofactoren aan te geven? In 1976 werd daaraan een nieuwe vraag toegevoegd: kan de virtuele eliminatie van mazelen door vaccinatie ook de SSPE doen verdwijnen, of moeten we, juist omdat hierbij verzwakt, maar actief mazelenvirus aan zeer jonge kinderen wordt toegediend, vrezen dat dit virus bij enkelen de weg naar de hersenen vindt en daar alsnog deze ziekte veroorzaakt?

Dank zij de grote bereidwilligheid van velen hebben wij naar onze mening een volledig beeld kunnen krijgen van SSPE in Nederland sinds de invoering van de vaccinatie tegen mazelen. De belangrijkste vondst uit ons onderzoek is dat de incidentie van SSPE omstreeks 1981 begint te dalen; in 1986 is geen nieuw geval bekend geworden. Dit is in overeenstemming met theoretische overwegingen over de invloed van vaccinatie, indien het vaccinvirus zelf de ziekte nauwelijks kan veroorzaken. Eén patiënt uit onze groep was gevaccineerd op de leeftijd van 8 jaar, zodat het mogeljk is dat hij voordien mazelen reeds subklinisch had doorgemaakt, zoals ook in Amerikaanse gegevens wordt verondersteld. Voor de andere patiënt die in 1974 op 4-jarige leeftijd werd ingeënt, is de uitleg onduidelijk. Hij kreeg 1 week na inenting klinisch mazelen. Het is denkbaar dat de vaccinstam hiervoor verantwoordelijk is en dus ook voor de 9 jaar later begonnen SSPE, maar een inenting tijdens de incubatie van een infectie met een wild type mazelenvirus is niet uitgesloten.

Verwacht wordt dat omstreeks 1990 in Nederland de transmissie van mazelen is onderbroken.20 SSPE zal daarna alleen nog optreden bij enkelen die voordien in Nederland mazelen hebben gehad, dan wel gekomen zijn uit een land waar natuurlijke transmissie van mazelen nog voorkomt. Het vaccinvirus zal niet of uiterst sporadisch dit ziektebeeld veroorzaken.

Alle bij ons bekende patiënten hadden mazelen gehad vóór 1975. Dit heeft ook tot gevolg dat de laatste patiënten in onze observatieperiode relatief ouder zijn met een langer interval tussen mazelen en het begin van de SSPE (zie figuur 2). Tevens bleek dat oudere patiënten relatief laat in stadium III terecht komen. Dit kan van belang zijn bij het beoordelen van juist bij hen toegepaste proeftherapie; de aanvankelijk als gunstig geïnterpreteerde resultaten van inosiplex berusten waarschijnlijk op deze langzame progressie.2122 Bij de Nederlandse groep werd van geen enkele therapie effect waargenomen.

Ons klinische en epidemiologische onderzoek heeft geleid tot een precisering van de relaties tussen de mazeleninfectie, de leeftijd van de patiënt en het beloop van de SSPE. Ook in Nederland hebben SSPE-patiënten significant vaker mazelen in de eerste 4 levensjaren gehad. Wellicht hangen de andere onderzochte risicofactoren die statistische steun verkregen, samen met de kans om als zuigeling of kleuter met mazelenvirus te worden besmet: (I) een geboortedatum ongeveer een jaar vóór de mazelenepidemieën, die in Nederland plachten op te treden aan het einde van de winter en in het voorjaar; (2) wonen in een kleine gemeente (< 5000 inwoners); (3) behoren tot de jongere kinderen in een gezin. Het is bekend dat veel virussen (waaronder mazelenvirus) na de primaire infectie niet altijd definitief worden opgeruimd. Mazelenvirus blijft in lymfocyten en lymfoïd weefsel bestaan.2324 Waarom het doormaken van mazelen op zeer jonge leeftijd predisponeert voor een late progressieve chronische virale encefalitis, is nog geheel onduidelijk. Een merkwaardige, eveneens onverklaarde, vondst was, dat patiënten die bij het begin van de SSPE al ouder waren dan 10 jaar, een trage progressie toonden in stadium II, maar eenmaal in stadium III gekomen, sneller kwamen te overlijden.

Uit de statussen van de patiënten blijkt, dat meer dan twee jaren voor het begin van de SSPE ongeveer de helft van de schoolgaande kinderen in prestaties achteruitgaat. Het is niet bekend of er dan al een virologisch-serologische diagnose mogelijk zou zijn geweest. In de groep Nederlandse patiënten met SSPE werd bevestigd dat er veel meer jongens dan meisjes deze ziekte krijgen. Dit is ook bekend van acute virale meningitis door bof- of enterovirus. Het duidt op een geslachtsgebonden risicofactor.

In Nederland lijkt SSPE dank zij de mazelenvaccinatie vrijwel te verdwijnen. Verder onderzoek blijft belangrijk, met name voor die landen waar SSPE verrassend veel voorkomt, zoals Roemenië en Turkije, en landen waar afdoende vaccinatie niet haalbaar is. Opheldering van de gang van zaken bij deze ziekte kan misschien inzicht verschaffen in de pathogenese van andere langzaam progressieve aandoeningen van het centrale zenuwstelsel waarvoor een virale oorzaak wordt vermoed.

Naschrift.

In 1987 is de diagnose subacute scleroserende panencefalitis nog eenmaal gesteld bij een meisje, geboren in maart 1975, dat gevaccineerd werd in 1979. De ziekte begon in november 1986. Zij heeft nooit mazelen gehad; een broertje wel, een paar jaar vóór haar vaccinatie. In dit geval kan de SSPE veroorzaakt zijn door een subklinische infectie met wild type mazelenvirus op jonge leeftijd, maar het is onmogelijk het vaccinvirus met zekerheid uit te sluiten.

De werkgroep SSPE wil graag allen die dit overzicht hebben mogelijk gemaakt, bedanken voor hun medewerking.

Literatuur

  1. Dawson JR. Cellular inclusions in cerebral lesions ofepidemic encephalitis. Arch Neurol Psychiatr (Chicago) 1934; 31:685-700.

  2. Bogaert L van. Une leuco-encéphalitesclérosante subaiguë. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1945; 8:101-20.

  3. Norrby E, Kristensson K, Brzosko WJ, Kapsenberg JG.Measles virus matrix protein detected by immune fluorescence with monoclonalantibodies in the brain of patients with subacute sclerosing panencephalitis.J Virol 1985; 56: 337-40.

  4. Valdimarsson H, Agnarsdottir G, Lachmann PJ. Cellularimmunity in subacute sclerosing panencephalitis. Proc R Soc Med 1974; 67:1125-9.

  5. Blaese RM, Hofstrand H. Immunocompetence of patients withSSPE. Arch Neurol 1975; 32: 494-5.

  6. Jabbour JT, Roane JA, Sever JL. Studies of delayed dermalhypersensitivity in patients with subacute sclerosing panencephalitis.Neurology 1969; 19: 929-31.

  7. Valdimarsson H, Agnarsdottir G, Lachmann PJ. Measles virusreceptor on human T lymphocytes. Nature 1975; 255: 554-6.

  8. Kreth WH, Kackell MY, Meulen V ter. Demonstration ofin vitro lymphocyte-mediated cytotoxicity againstmeasles virus in SSPE. J Immunol 1975; 114: 1042-6.

  9. Lucas CJ, Galama JMD, Ubels-Postma JC. Lymphocytes andmeasles virus. In: Profitt MR, ed. Virus-lymphocyte interactions:implications for disease. New York: Elsevier-North-Holland. Serie:Developments in immunology 1979; 7: 243-50.

  10. Halsey NA, Modlin JF, Jabbour JT, et al. Risk factors insubacute sclerosing panencephalitis: a case-control study. Am J Epidemiol1980; 3: 415-24.

  11. Cernescu C, Milea S. Epidemiology of subacute sclerosingpanencephalitis (SSPE) in Romania between 1976-1982. Virologie 1983; 34:239-50.

  12. Haddad FS, Risk WS, Jabbour JT. Subacute sclerosingencephalitis in the Middle East. Report of 99 cases. Ann Neurol 1977; 1:211-7.

  13. Davidson N. SSPE in New Zealand. Lancet 1973; ii:1332-3.

  14. Soffer D, Rannon L. Subacute sclerosing panencephalitis:an epidemiologic study in Israel. Am J Epidemiol 1976; 103: 67-74.

  15. Risk WS, Haddad FS. The variable natural history ofsubacute sclerosing panencephalitis: a study of 118 cases from the MiddleEast. Arch Neurol 1979; 36: 610-4.

  16. Kreyszig E. Introductory mathematical statistics,principles and methods. New York: John Wiley, 1970.

  17. Cox DR. Regression models and life tables. J RStatistical Soc 1972; 34: 187-220.

  18. Hoevenaars HAM. Measles and measles vaccination.Amsterdam, 1967. Proefschrift.

  19. Hamoen AM, Herngreen H, Luyk JH van, Magnus 0, Storm vanLeeuwen W, Vlieger M de. Subacute scleroserende leuco-encephalitis inNederland. Ned Tijdschr Geneeskd1958; 102: 1846-51.

  20. Druten JAM van, Boo Th de, Plantinga AD. Measles, mumpsand rubella: control by vaccination. Develop Biol Standard 1986; 65:53-63.

  21. Jones CE, Huttenlocher PR, Dyken PR, Jabbour JT, MaxwellKW. Inosiplex therapy in subacute sclerosing panencephalitis: a multicentre,nonrandomised study in 98 patients. Lancet 1982; i: 1034-6.

  22. Galama JMD. Inosiplex, een behandeling voor SSPE?Ned Tijdschr Geneeskd1982; 126; 1647-8.

  23. Fournier JG, Tardieu M, Lebon P, et al. Detection ofmeasles virus RNA in lymphocytes from peripheral-blood and brain perivascularinfiltrates of patients with subacute sclerosing panencephalitis. N Engl JMed 1985; 313: 910-5.

  24. Fournier JG, Lebon P, Bouteille M, Goutieres F,Rozenblatt S. Subacute sclerosing panencephalitis: detection of measles virusRNA in appendix lymphoid tissue before clinical signs. Br Med J 1986; 293:523-4.