'Stiff-person'-syndroom
Open

Casuïstiek
24-06-2003
R.L.C. Vogels, N.P. van Orshoven, M.A.J. de Koning-Tijssen en E.J. Wouda

Bij 2 patiënten, een man van 54 en een vrouw van 49 jaar oud, werd ‘stiff-person’-syndroom gediagnosticeerd. Dit is een zeldzame aandoening van het centrale zenuwstelsel met aanwijzingen voor een auto-immuunpathogenese. Patiënten presenteren zich met de veelvoorkomende klacht van pijn en stijfheid van de lage rug in combinatie met zeer pijnlijke krampen van de rug en benen. Bij elektromyografisch onderzoek in rust wordt een continue spieractiviteit van de lange rugspieren gezien, die vermindert na toediening van diazepam. Bij 60 van de patiënten worden antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase in het serum of de liquor cerebrospinalis aangetoond; dit enzym is betrokken bij de productie van de remmende neurotransmitter gamma-aminoboterzuur. Beide patiënten werden behandeld met diazepam, baclofen en corticosteroïden. Het stiff-personsyndroom is een zeldzame, behandelbare aandoening die overwogen moet worden bij de veelvoorkomende klacht van stijfheid en pijn in de rug.

Inleiding

Het ‘stiff-person’-syndroom is een zeldzaam ziektebeeld, waarbij de patiënt zich presenteert met pijn en verstijving van de lage rug. Dit is een veelvoorkomende klacht op het spreekuur en een neurologische diagnose wordt meestal niet direct overwogen. Wanneer de klachten van stijfheid zich uitbreiden naar de romp en de benen en er aanvalsgewijze, zeer pijnlijke krampen ontstaan, moet stiff-personsyndroom overwogen worden. Wij beschrijven de ziektegeschiedenis van twee patiënten met stiff-personsyndroom.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 54-jarige man met een blanco voorgeschiedenis, werd verwezen naar de polikliniek Neurologie vanwege geleidelijk progressieve rugpijn en uitstralende pijn naar de benen, die 9 jaar tevoren was begonnen. Bij neurologisch onderzoek werd er een opvallende fixatie van de lumbale wervelkolom vastgesteld, maar er was geen radiculair syndroom. Beeldvormend onderzoek (MRI) van de lumbosacrale wervelkolom liet geen afwijkingen zien.

De ziekte van Bechterew werd overwogen en patiënt bleek HLA-B27 positief. Hij werd verwezen naar de reumatoloog, die de diagnose niet bevestigde. Patiënt werd 3,5 jaar later opnieuw op de polikliniek Neurologie gezien. De stijfheid en pijn in de onderrug hadden zich uitgebreid naar de romp en de bovenbenen. Daarnaast klaagde patiënt over heftige, pijnlijke spierkrampen in rug en benen, uitgelokt door inspanning, emoties en stress. Zo verstijfde hij eens letterlijk van schrik en viel hierbij als een plank achterover. Tijdens rust en na inname van diazepam verminderden de klachten en in de slaap waren ze afwezig. Zijn werk als zelfstandig ondernemer was inmiddels niet meer mogelijk.

Bij onderzoek vonden wij hypertonie van de musculatuur van romp, rug en bovenbenen. Opvallend was de gefixeerde lumbale hyperlordose, waardoor anteflexie van de onderrug niet mogelijk was (figuur 1). Bij het uitvoeren van de krachttests traden heftige spierkrampen op van met name de rug- en bovenbeenmusculatuur. Andere spontane spierbewegingen of myotonie werden niet waargenomen. Overig neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. Elektromyografisch onderzoek toonde in rust continue motor-unitactiviteit in de paraspinale en abdominale musculatuur (figuur 2a), die sterk afnam na intraveneuze toediening van 20 mg diazepam (zie figuur 2b). De vorm van de motor-unitpotentialen was niet afwijkend.

Laboratoriumonderzoek toonde geen afwijkende waarden voor BSE, bloedbeeld, creatinekinase, elektrolyten, cortisol, glucose, lever-, nier- en schildklierfunctie. Onderzoek van de liquor cerebrospinalis toonde een totaal eiwit van 0,73 g/l (normaal: 0,2-0,5) met verhoogde IgG-concentratie (48,1 mg/l; normaal: < 34). De IgG-index, het celgetal en de glucoseconcentratie waren niet afwijkend. De waarden van antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase in liquor cerebrospinalis en serum waren sterk positief (> 30 U/l). Antilichamen tegen amfifysine (128 kD) werden niet aangetoond. De diagnose luidde ‘stiff-person’-syndroom. Patiënt werd behandeld met diazepam 10 mg 3 dd en baclofen 25 mg 3 dd per os. Daarnaast werd na een intraveneuze stootkuur methylprednisolon 1000 mg/dag gedurende 3 dagen gestart met een orale onderhoudsdosering prednison 10 mg om de dag. Binnen enkele dagen namen de ernst van de stijfheid en de frequentie van de krampaanvallen aanzienlijk af. Na enkele maanden namen deze verschijnselen ondanks de medicatie echter weer toe. Een hogere dosering prednison werd door patiënt niet verdragen. Derhalve werd de dosering diazepam opgehoogd tot 10 mg 6 dd, waarna de ernst en frequentie van de krampen afnamen. Bij follow-up na ruim een jaar functioneerde patiënt zelfstandig.

Patiënt B, een 49-jarige vrouw, klaagde sinds 5 jaar over pijn en stijfheid van de lage rug. De stijfheid nam geleidelijk toe en breidde zich uit naar de benen, waardoor het lopen bemoeilijkt werd. Sinds 3 jaar bemerkte patiënte regelmatig schokken en zeer pijnlijke spierkrampen van de romp en de benen. Deze werden met name uitgelokt door schrikreacties. De stijfheid van de spieren was zo uitgesproken dat haar echtgenoot haar 's avonds ‘als een plank’ optilde en over de schouder naar bed moest dragen. De klachten waren dermate invaliderend dat zij veel hulp nodig had in de huishouding. Verscheidene specialisten werden geconsulteerd, onder wie een psychiater. De neuroloog overwoog stiff-personsyndroom en verwees patiënte naar het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Haar voorgeschiedenis vermeldde een vitamine-B12-deficiëntie en een hypothyreoïdie, behandeld met levothyroxine, toen patiënte 47 jaar was.

Neurologisch onderzoek toonde een extreme hypertonie aan de romp en de proximale beenmusculatuur. Het was niet mogelijk de knieën te buigen. Regelmatig traden er minutenlang durende pijnlijke spierkrampen op van met name de romp- en bovenbeenspieren. Zitten en lopen waren niet goed mogelijk door de hypertonie. De spierrekkingsreflexen waren symmetrisch en levendig aan armen en benen. Er waren geen pathologische reflexen. Het EMG toonde in rust continue motor-unitactiviteit (figuur 3), afnemend na toediening van diazepam. De vorm van de motor-unitpotentialen was niet afwijkend. Het MRI-onderzoek van de hersenen en wervelkolom liet geen afwijkingen zien.

Laboratoriumonderzoek toonde een niet-afwijkend bloedbeeld en niet-afwijkende waarden voor BSE, creatinekinase, elektrolyten en schildklierfunctie-uitslagen. In het serum werden antilichamen tegen schildkliercolloïd, eilandjes van Langerhans en glutaminezuurdecarboxylase aangetoond, maar niet tegen amfifysine. In de liquor cerebrospinalis werden antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase aangetoond; de waarden voor celgetal, eiwitconcentratie en IgG-index waren niet afwijkend.

De diagnose luidde ‘stiff-person’-syndroom. Patiënte werd behandeld met diazepam 5 en 5 en 10 mg per dag en baclofen 25 mg 3 dd, wat een sterke vermindering gaf van de klachten. Met name de pijnlijke krampen werden minder. Na een intraveneuze stootkuur methylprednisolon, 1000 mg/dag gedurende 3 dagen, werd een onderhoudsdosering prednison oraal gestart, met een afbouw van 60 naar 7,5 mg/dag in ongeveer 1 maand, en gedurende een jaar voortgezet. Na enkele dagen bemerkte patiënte dat de stijfheid in haar benen minder werd. Binnen 14 dagen kon zij weer lopen met hulp. Na ontslag liep zij thuis met behulp van een rollator. Het langzaam afbouwen van het prednisongebruik gaf geen problemen, maar het stoppen met de laatste 1 mg per dag leidde tot terugkeer van de klachten. Na een nieuwe stootkuur methylprednisolon verdwenen de klachten weer. Bij een opnieuw begonnen onderhoudsdosering van 20 mg per dag functioneerde zij gedurende een jaar zelfstandig. Daarna verdween patiënte uit de follow-up.

beschouwing

Het stiff-personsyndroom werd voor het eerst door Moersch en Woltman in 1956 beschreven.1 Het syndroom is zeldzaam; de exacte incidentie en prevalentie zijn niet bekend. Er zijn sterke aanwijzingen dat stiff-personsyndroom een auto-immuunziekte is.2 Bij 60 van de patiënten kunnen antilichamen worden aangetoond tegen het glutaminezuurdecarboxylase,3 een enzym dat van essentieel belang is bij de productie van gamma-aminoboterzuur (GABA). Verminderde activiteit van glutaminezuurdecarboxylase leidt tot een tekort aan de remmende neurotransmitter GABA, waardoor de remming van de spinale reflexbogen afneemt. Dit zou de klinisch waarneembare stijfheid en continue motor-unitactiviteit bij EMG goed kunnen verklaren.4

Auto-immuunhypothese.

De hypothese dat stiff-personsyndroom een auto-immuunziekte is, wordt ondersteund door de aanwezigheid van auto-antilichamen en de samenhang met andere auto-immuunziekten: auto-immuunschildklierziekten, vitiligo, pernicieuze anemie3 5 6 en myasthenia gravis.7 Bij 85 van de patiënten met klassiek stiff-personsyndroom worden behoudens antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase verschillende andere auto-antilichamen gevonden: tegen schildkliermicrosomen, pariëtale cellen van de maag en gladde spiercellen.2 8

Stiff-personsyndroom komt ook voor als paraneoplastisch verschijnsel bij het mammacarcinoom,9 bij neoplasieën van het colon, de ziekte van Hodgkin, thymomen10 en bij longcarcinomen.11 Bij de paraneoplastische variant bij het mammacarcinoom kunnen auto-antilichamen tegen amfifysine worden gevonden.9 Amfifysine is een enzym dat zich evenals glutaminezuurdecarboxylase in het presynaptisch deel van het axon bevindt. Anti-Yo-, anti-Hu- en anti-Ri-auto-antilichamen komen bij de paraneoplastische vorm van stiff-personsyndroom meestal niet voor.12 Bij 30 van de patiënten met stiff-personsyndroom komt diabetes mellitus type 1 voor.8 Het enzym glutaminezuurdecarboxylase is ook aanwezig in de ?-cellen van het pancreas. Bij 80 van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 1 komen antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase voor,4 zij het in een veel lagere titer dan bij stiff-personsyndroom.13

Kliniek.

De eerste verschijnselen van stiff-personsyndroom beginnen meestal in het 4e en 5e levensdecennium.14 Het klassieke ziektebeeld wordt gekenmerkt door over de jaren progressieve klachten van stijfheid van de lage rug, die zich geleidelijk uitbreidt over romp en bovenbenen. In de loop van de tijd komen daar vaak stimulusgevoelige, intermitterende, zeer pijnlijke spierkrampen in de rug en de benen bij.5 15 Tijdens slaap is de stijfheid verdwenen.16 Bij onderzoek wordt uitgesproken hypertonie van de spieren aan rug, romp en bovenbenen gevonden. Opvallend is de extreme lumbale hyperlordose die bij veel patiënten aanwezig is. De spierrekkingsreflexen aan de benen zijn vaak levendig, maar de voetzoolreflexen zijn ongestoord.

Diagnose.

De diagnose ‘stiff-person’-syndroom wordt gesteld op grond van het klinisch beeld in combinatie met het elektromyografisch onderzoek. Op het EMG wordt in rust bij het naaldmyografisch onderzoek continue spieractiviteit gezien van met name de lange rugspieren, die afneemt na toediening van benzodiazepinen.16 17 De morfologische kenmerken van de motor-unitactiviteit zijn niet afwijkend en er mogen geen aanwijzingen zijn voor myotonie.

Het aantonen van anti-antilichamen tegen glutaminezuurdecarboxylase in serum of liquor cerebrospinalis met behulp van ELISA heeft als diagnostische test voor het stiff-personsyndroom een sensitiviteit van ongeveer 60.3 Specifiek voor de aandoening is de aanwezigheid van hoge titers antilichamen tegen de 65-kDa-isovorm van glutaminezuurdecarboxylase, aangetoond met ‘western blotting’.18

Differentiaaldiagnose.

De differentiaaldiagnose bestaat in eerste instantie uit progressieve encefalomyelitis met rigiditeit en ‘stiff-limb’-syndroom. Bij progressieve encefalomyelitis met rigiditeit treden naast de progressieve stijfheid en krampen ook hersenstamverschijnselen en myoclonus op. Het beloop is snel progressief en leidt meestal in enkele jaren tot de dood.8 Het stiff-limbsyndroom is een veel lichtere variant, waarbij de pijn en stijfheid zich beperken tot één (onder)been. Hierbij treedt veelal een beloop met remissies en recidieven op en de levensverwachting wordt waarschijnlijk niet negatief beïnvloed.19

Het zogenaamde syndroom van Isaacs gaat ook gepaard met continue spontane spieractiviteit, maar onderscheidt zich klinisch door het optreden van spontane lokale spiertrekkingen die onder de huid zichtbaar zijn (myokymieën), voortdurende spieractiviteit tijdens de slaap en lage spierrekkingsreflexen. In het EMG worden reeksen van repetitieve ontladingen gezien van individuele motor-unitpotentialen en fasciculaties.

Prognose.

De prognose van stiff-personsyndroom is individueel erg verschillend. Over het algemeen is er een langzaam progressief beloop.8 De meeste patiënten zullen uiteindelijk krukken nodig hebben bij het lopen of zelfs aan bed gekluisterd raken.15

Behandeling.

De behandeling van een patiënt met stiff-personsyndroom kan in eerste instantie bestaan uit toediening van GABA-agonisten. Diazepam heeft met name een goed effect op de spierkrampen. De doseringen kunnen zeer hoog zijn: 100-200 mg diazepam/dag.20 21 De voorkeur gaat uit naar een combinatie van benzodiazepinen en baclofen oraal. Op deze wijze is de noodzakelijke dosering per medicament lager, waardoor bijwerkingen worden beperkt.15 21 Acuut stoppen van de medicatie kan leiden tot onttrekkingsverschijnselen of tot een ernstige opleving van de symptomen; dit kan levensbedreigend zijn.15 22

In tweede instantie moet men immuunmodulerende therapie overwegen. Corticosteroïden lijken een gunstig effect te hebben op de klachten en verschijnselen.21 23 24 Er worden uiteenlopende doseringsregimes gebruikt, maar er zijn geen gecontroleerde studies voorhanden naar de effectiviteit en de duur van de behandeling.

In een recent gepubliceerde, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, gekruiste studie met 16 patiënten met stiff-personsyndroom wordt een goed resultaat beschreven van intraveneuze toediening van immuunglobulinen 2 g/kg lichaamsgewicht/maand in 2 doses gedurende 3 opeenvolgende maanden.20 Langetermijnresultaten van deze behandeling zijn niet bekend en gegevens over voortzetting van immunotherapie of eventuele herhaling van de intraveneuze immuunglobulinebehandeling bij recidiverende klachten ontbreken vooralsnog.

J.P.Geervliet, neuroloog in het Zuiderzee Ziekenhuis te Lelystad, attendeerde ons op patiënt B en dr.J.H.Koelman, neurofysioloog in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam, en D.M.Laman, neurofysioloog in het Sint Lucas-Andreas Ziekenhuis te Amsterdam, leverden een bijdrage aan het klinisch-neurofysiologisch onderzoek.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscularrigidity and spasm (‘stiff-man’ syndrome): report of a case andsome observations in 13 other cases. Proc Mayo Clin 1956;31:421-7.

  2. Blum P, Jankovic J. Stiff-person syndrome: an autoimmunedisease. Mov Disord 1991;6:12-20.

  3. Solimena M, Folli F, Aparisi R, Pozza G, De Camilli P.Autoantibodies to GABA-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-mansyndrome. N Engl J Med 1990;322:1555-60.

  4. Ellis TM, Atkinson MA. The clinical significance of anautoimmune response against glutamic acid decarboxylase. Nat Med1996;2:148-53.

  5. Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard jr FM. Stiff-mansyndrome updated. Mayo Clin Proc 1989;64:629-36.

  6. Dalakas MC, Fujii M, Li M, McElroy B. The clinicalspectrum of anti-GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome.Neurology 2000;55:1531-5.

  7. Nicholas AP, Chatterjee A, Arnold MM, Claussen GC, Zorn jrGL, Oh SJ. Stiff-persons' syndrome associated with thymoma andsubsequent myasthenia gravis. Muscle Nerve 1997;20:493-8.

  8. Barker RA, Revesz T, Thom M, Marsden CD, Brown P. Reviewof 23 patients affected by the stiff man syndrome: clinical subdivision intostiff trunk (man) syndrome, stiff limb syndrome, and progressiveencephalomyelitis with rigidity. J Neurol Neurosurg Psychiatry1998;65:633-40.

  9. Rosin L, DeCamilli P, Butler M, Solimena M, Schmitt HP,Morgenthaler N, et al. Stiff-man syndrome in a woman with breast cancer: anuncommon central nervous system paraneoplastic syndrome. Neurology1998;50:94-8.

  10. Grimaldi LM, Martino G, Braghi S, Quattrini A, Furlan R,Bosi E, et al. Heterogeneity of autoantibodies in stiff-man syndrome. AnnNeurol 1993;34:57-64.

  11. Bateman DE, Weller RO, Kennedy P. Stiffman syndrome: arare paraneoplastic disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry1990;53:695-6.

  12. Meinck HM, Thompson PD. Stiff man syndrome and relatedconditions. Mov Disord 2002;17:853-66.

  13. Dalakas MC, Li M, Fujii M, Jacobowitz DM. Stiff personsyndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65antibodies. Neurology 2001;57:780-4.

  14. Thompson PD. The stiff-man syndrome and relateddisorders. Parkinsonism Relat Disord 2001;8:147-53.

  15. Stayer C, Meinck HM. Stiff-man syndrome: an overview.Neurologia 1998;13:83-8.

  16. Mamoli B, Heiss WD, Maida E, Podreka I.Electrophysiological studies on the ‘stiff-man’ syndrome. JNeurol 1977;217:111-21.

  17. Martinelli P, Nassetti S, Minardi C, Macri S, Ippoliti M.Electrophysiological evaluation of the stiff-man syndrome: further data. JNeurol 1996;243:551-3.

  18. Butler MH, Solimena M, Dirkx jr R, Hayday A, De CamilliP. Identification of a dominant epitope of glutamic acid decarboxylase(GAD-65) recognized by autoantibodies in stiff-man syndrome. J Exp Med1993;178:2097-106.

  19. Saiz A, Graus F, Valldeoriola F, Valls-Sole J, Tolosa E.Stiff-leg syndrome: a focal form of stiff-man syndrome. Ann Neurol1998;43:400-3.

  20. Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B.High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med2001;345:1870-6.

  21. Levy LM, Dalakas MC, Floeter MK. The stiff-personsyndrome: an autoimmune disorder affecting neurotransmission ofgamma-aminobutyric acid. Ann Intern Med 1999;131:522-30.

  22. Meinck HM, Tronnier V, Rieke K, Wirtz CR, Flugel D,Schwab S. Intrathecal baclofen treatment for stiff-man syndrome: pump failuremay be fatal. Neurology 1994;44:2209-10.

  23. Schmierer K, Valdueza JM, Bender A, DeCamilli P, David C,Solimena M, et al. Atypical stiff-person syndrome with spinal MRI findings,amphiphysin autoantibodies, and immunosuppression. Neurology1998;51:250-2.

  24. Hao W, Davis C, Hirsch IB, Eng W, Daniels T, Walsh D, etal. Plasmapheresis and immunosuppression in stiff-man syndrome with type 1diabetes: a 2-year study. J Neurol 1999;246:731-5.