Statine na een hersenbloeding: is dit veilig?

Een 58-jarige, rokende vrouw met een recente intracerebrale bloeding in de temporale kwab wordt door de neuroloog verwezen naar de internist voor behandeling van lang bestaande, moeilijk behandelbare hypertensie. De analyse van de oorzaak van de hersenbloeding liet geen afwijkingen zien van het brein of de hersenslagaders. Ook waren er geen aanwijzingen voor stollingsafwijkingen. De serumwaarde van totaal cholesterol was 6,4 mmol/l, van LDL-cholesterol 4,7 mmol/l en van HDL-cholesterol 0,8 mmol/l. Naast intensivering van de antihypertensieve behandeling schrijft de internist simvastatine 40 mg ’s avonds voor. De neuroloog tekent bezwaar aan, waarbij hij verwijst naar de SPARCL-trial.

De SPARCL-studie (SPARCL staat voor ‘Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels’) is een RCT, gepubliceerd in 2006, waarin het gebruik van atorvastatine 80 mg per dag werd vergeleken met placebo bij patiënten met een recente beroerte of TIA.1 Het risico op een hersenbloeding was hoger in de atorvastatinegroep, vooral in de subgroep met een eerdere hersenbloeding.

In dit artikel gaan we nader in op de relatie tussen de cholesterolwaarde en het ontstaan van hersenbloedingen en op de veiligheid van statinegebruik bij patiënten met een intracerebrale bloeding. De vraag die we proberen te beantwoorden is: is het gebruik van een statine gecontra-indiceerd bij patiënten met een intracerebrale bloeding in de voorgeschiedenis, ook als er op grond van het overige cardiovasculaire risicoprofiel een indicatie voor lijkt te bestaan?

Om deze vraag goed te kunnen beantwoorden gaan we kort in op de etiologie van hersenbloedingen, op de relatie tussen de cholesterolwaarde en het vóórkomen van hersenbloedingen, en op de rol van statinegebruik als risicofactor voor hersenbloedingen. Vervolgens bespreken we de praktische vraag wanneer een statine moet worden gestopt als een patiënt met een hersenbloeding deze om andere redenen al gebruikt. Tot slot geven we op basis van de beschikbare literatuur aanbevelingen voor de praktijk. We benadrukken dat de SPARCL-studie de enige prospectieve RCT is waarin specifiek naar deze groep patiënten gekeken werd. Hierdoor is de bewijskracht van onze aanbevelingen zwak en moeten deze beschouwd worden als een mening van experts (‘expert opinion’).

Zoekstrategie

We voerden een gestructureerde zoekopdracht uit in PubMed. De gebruikte zoektermen waren: (statin OF cholesterol) EN (“intracranial hemorrhage” OF “intracerebral hemorrhage” OF “ICH”). Een overzicht van de zoekresultaten staat in de figuur.

Etiologie van spontane intracerebrale bloedingen

Hypertensieve angiopathie en amyloïdangiopathie zijn de belangrijkste oorzaken van spontane hersenbloedingen. Hypertensieve angiopathie is vooral distaal gelokaliseerd in de kleine perforerende hersenarteriën (diameter: 100-600 μm) die haaks staan op de grotere intracraniële arteriën. Chronische hypertensie kan leiden tot myo-intimale hyperplasie en fibrinoïde necrose van deze arteriën, waardoor zij kunnen ruptureren. Hetzelfde proces kan ook leiden tot vaatocclusie en daardoor tot lacunaire infarcten. Voorkeurslokalisaties van bloedingen door fibrinoïde necrose zijn de basale ganglia, de pons en het cerebellum; we spreken dan van diepe bloedingen. Hypertensie is de belangrijkste risicofactor voor diepe bloedingen. Het recidiefpercentage van deze diepe bloedingen ligt bij adequate behandeling van de hypertensie rond de 2 per jaar.2

Cerebrale amyloïdangiopathie wordt gekenmerkt door de neerslag van β-amyloïd in de vaatwand van de kleine tot middelgrote corticale bloedvaten van hersenen en hersenvliezen. Deze neerslag vermindert de stevigheid en elasticiteit van de bloedvaten, waardoor ze kunnen ruptureren. Voorkeurslokalisaties van bloedingen door amyloïdangiopathie zijn de temporale en occipitale hersenkwabben, de zogenaamde lobaire bloedingen. Het recidiefpercentage van deze bloedingen door amyloïdangiopathie is 4-5 per jaar.2 Hoewel hypertensie een risicofactor is, spelen andere factoren, zoals APOE-genotype en veroudering, een belangrijke rol.3 Zeker bij grote bloedingen is de etiologie niet altijd duidelijk.

Cholesterolwaarde en hersenbloedingen

De mogelijk inverse relatie tussen de serumcholesterolwaarde en hersenbloedingen werd aanvankelijk vastgesteld in epidemiologische studies. De eerste berichten kwamen uit Japan, een land met een relatief hoge incidentie van hypertensie en hersenbloedingen.4 Japanners met een lage cholesterolwaarde hadden een lager risico op een herseninfarct maar een hoger risico op een hersenbloeding.

De inverse relatie tussen de cholesterolwaarde en sterfte door hersenbloedingen werd deels bevestigd in de ‘Multiple risk factor intervention trial’ (MRFIT).5 Deze grootschalige cohortstudie (n = 350.977) uit de Verenigde Staten liet na een follow-upduur van 6 jaar zien dat het sterfterisico door hersenbloedingen 3 keer hoger was bij mannen met een totaal-cholesterolwaarde < 4,14 mmol/l dan bij mannen met hogere cholesterolwaarden. Overigens was deze relatie alleen aantoonbaar bij mannen die ook hypertensie hadden.

Bij de personen die geen statine gebruikten in de Rotterdam-studie (n = 5042) was geen relatie aantoonbaar tussen het ontstaan van hersenbloedingen en de waarden van totaal cholesterol of LDL-cholesterol.6

In de INTERSTROKE-studie, een patiënt-controleonderzoek met 663 patiënten met een intracerebrale bloeding, was een lagere totaal-cholesterolwaarde gerelateerd aan een hoger risico op een recidief.7 In een dosis-respons-meta-analyse bleken zowel een hogere totaal- als een hogere LDL-cholesterolwaarde gepaard te gaan met een lager risico op bloedingen.8 Per mmol verschil (hogere versus lagere cholesterolwaarde) was het relatief risico 0,85 (95%-BI: 0,80-0,91) voor de totaal-cholesterolwaarde en 0,62 (95%-BI: 0,41-0,92) voor de LDL-cholesterolwaarde.

Op grond van de besproken cohort- en patiënt-controlestudies kunnen we concluderen dat er een inverse relatie bestaat tussen de totaal-cholesterolwaarde en hersenbloedingen. In veruit de grootste studie (MRFIT) was deze inverse relatie echter alleen aanwezig bij de mannen met hypertensie.5

Pathofysiologisch is er geen goede verklaring voor deze inverse relatie. Er wordt wel gesuggereerd dat hypocholesterolemie de integriteit van de bloedvaten verstoort, maar of dit de relatie met hersenbloedingen verklaart is nooit bewezen, ook niet in dierexperimentele studies. In plaats van een causale factor kan een lagere cholesterolwaarde ook een indicator zijn van een andere leefstijl, zoals een dieet of alcoholgebruik, die predisponeert voor hersenbloedingen. In de genoemde studies bleef de relatie tussen de cholesterolwaarde en bloedingen echter bestaan wanneer werd gecorrigeerd voor alcoholgebruik.

Risico van cholesterolverlagende therapie met statines

Als een lage cholesterolwaarde het risico op hersenbloedingen vergroot, kan cholesterolverlagende therapie met statines theoretisch dit risico verder vergroten. In de genoemde SPARCL-trial werden ruim 4000 patiënten met een herseninfarct, hersenbloeding (met een verhoogd risico op een hersen- of hartinfarct) of TIA in de voorafgaande 6 maanden en een serumcholesterolwaarde van 2,6-4,9 mmol/l gerandomiseerd tussen behandeling met atorvastatine of placebo.1 Tijdens een follow-upduur van bijna 5 jaar kregen 265 patiënten in de atorvastatinearm en 311 patiënten in de placeboarm een fataal of niet-fataal CVA (hazardratio (HR): 0,84, 95%-BI: 0,71-0,99; p = 0,03). Ook het risico op cardiovasculaire complicaties daalde in de atorvastatinearm (HR: 0,80, 95%-BI: 0,69-0,92; p = 0,002), maar er waren meer hersenbloedingen in de atorvastatine- dan in de placeboarm (55 vs. 33; HR: 1,66; 95%-BI: 1,08-2,55). In de kleine subgroep van 93 patiënten met een hersenbloeding bij inclusie was het risico op een nieuwe bloeding sterk verhoogd bij de atorvastatinegroep (HR: 3,2; 95%-BI: 1,0-10,4).9 De etiologie van de hersenbloedingen werd niet nader gespecificeerd in de SPARCL-trial.

In de ‘Heart protection study’ (HPS) werden patiënten met een CVA, andere hart- en vaatziekten of diabetes mellitus in de voorgeschiedenis gerandomiseerd tussen behandeling met simvastatine 40 mg dagelijks of placebo.10,11 Het aantal hersenbloedingen bij patiënten zonder CVA in de voorgeschiedenis (n = 17.256) was lager in de statine- dan in de placebogroep (30 vs. 42). Maar bij de 3280 patiënten die wel een CVA in de voorgeschiedenis hadden, was het aantal hersenbloedingen groter in de statinegroep (21 vs. 11). Dit waren echter kleine aantallen hersenbloedingen, waarvan circa 20% subarachnoïdale bloedingen betrof. Ook was het verschil tussen de statine- en placebogroep niet significant verschillend voor zowel de patiënten met als zonder eerdere CVA.

Meta-analyse van de SPARCL-, de HPS-trial en 2 kleinere studies liet een statinegerelateerd relatief risico op hersenbloedingen bij patiënten na een eerdere CVA zien van 1,73 (95%-BI: 1,19-2,30).12 Het risico op een herseninfarct daarentegen was verlaagd (relatief risico: 0,80; 95%-BI: 0,72-0,92).

In recente meta-analyses met indrukwekkende patiëntenaantallen werd echter geen aan statinegebruik gerelateerde toename van het aantal hersenbloedingen vastgesteld, ook niet wanneer de analyse beperkt werd tot de patiëntengroepen met een CVA in de voorgeschiedenis.13-15 De eerste grote meta-analyse van 170.000 deelnemers aan gerandomiseerde trials liet meer hersenbloedingen zien bij patiënten die behandeld waren met een statine dan bij de placebogroep (257 vs. 220), maar dit verschil was niet significant.13 De latere 2 meta-analyses kwamen op HR’s van respectievelijk 1,10 (95%-BI: 0,86-1,41) en 1,08 (95%-BI: 0,88-1,32).14,15 Deze studies betroffen echter niet de groep waarom het gaat in onze vraagstelling: patiënten met een hersenbloeding in de voorgeschiedenis.

Pre-existent statinegebruik en neurologische uitkomst

Verschillende studies hebben retrospectief onderzocht of pre-existent statinegebruik de neurologische uitkomst van een hersenbloeding ten voor- of ten nadele beïnvloedt.17-21 Pre-existent statinegebruik was niet gerelateerd aan de uitkomst na 3 of 12 maanden, en enkele studies vonden zelfs een voordelig effect.17,18 Uit een grote, recente, retrospectieve studie bleek dat juist het staken van een statine gerelateerd was aan een hogere mortaliteit na 30 dagen.18 Het is mogelijk dat hier bias is opgetreden, omdat statines eerder gestopt zullen worden bij patiënten met een slechte prognose. Door correctie voor de ernst van de bloeding en voor het al dan niet afspreken van een niet-reanimerenbeleid werd getracht dit zo goed mogelijk te ondervangen.

Ook in de recentste meta-analyse van 1652 patiënten met en 5309 patiënten zonder statinegebruik was pre-existent statinegebruik niet gerelateerd aan ziekenhuissterfte of de neurologische uitkomst 1 en 3 maanden na de bloeding.22 Concluderend zijn er geen aanwijzingen dat pre-existent statinegebruik de uitkomst van een hersenbloeding nadelig beïnvloedt.

Consequenties voor de praktijk

Op grond van de beschikbare specifieke gegevens is het waarschijnlijk dat statines het risico op een hersenbloeding of een recidief daarvan vergroten. Maar dit is alleen klinisch relevant voor patiënten met een hoog absoluut risico op een hersenbloeding: de patiënten die al eens een hersenbloeding hebben gehad. We geven hier aanbevelingen voor het gebruik van statines voor de acute fase en voor de lange termijn.

In de acute fase van een hersenbloeding heeft statinegebruik geen nadelig effect op de neurologische uitkomst en mortaliteit. Ons advies is daarom de statine in de acute fase niet te stoppen.18,22

Na ontslag is het verhoogde risico op een recidiefbloeding echter bepalend. Afhankelijk van de etiologie van de bloeding en het geschatte risico op hart- en vaatziekten zal een afweging gemaakt moeten worden of het gebruik van een statine gestopt, gecontinueerd of begonnen moet worden (tabel).

In een beslissingsanalyse die uitgaat van verschillende scenario’s (primaire of secundaire preventie, lobaire of diepe bloeding) is geschat in hoeverre statinegebruik na een hersenbloeding de ‘quality-adjusted life years’ (QALY’s) beïnvloedt.23 Hierbij is uitgegaan van een risicoreductie van ischemische cardiovasculaire complicaties van 21-41% door statinegebruik.

Uit deze simulaties bleek dat bij patiënten met een lobaire hersenbloeding statinebehandeling vrijwel altijd nadelig uitviel. Voor deze patiëntengroep gold dat geen statine te verkiezen was boven een statine, ook al hadden patiënten een 10-jaarsrisico op hart- en vaatziekten tot maximaal 80%. Hierbij moet wel worden aangetekend dat in dit beslismodel het jaarlijkse risico op een recidief van een lobaire bloeding van 14% wel ruim werd ingeschat. Het risico op een recidiefbloeding is echter ook moeilijk te schatten; door de lage incidentie van hersenbloedingen zijn er geen risicoscores beschikbaar zoals de ‘Systematic coronary risk evaluation’(SCORE)- of Framingham-risicoscore voor hart- en vaatziekten.

Bij patiënten met een diepe bloeding, die een kleiner recidiefrisico hebben als ze adequaat behandeld worden voor hypertensie, lag het omslagpunt bij een 10-jaarsrisico van 40%; dit is niet uitzonderlijk bij secundaire preventie. In de grote secundaire-preventiestudie 4S bijvoorbeeld werden patiënten met een coronaire hartziekte (angina pectoris of myocardinfarct) gerandomiseerd tussen simvastatine of placebo. Tijdens de follow-upduur van 6 jaar kreeg 28% van de patiënten in de placebogroep opnieuw een coronaire hartziekte en overleed 12,4%.24

Onze aanbevelingen, zoals deze zijn samengevat in de tabel, gaan alleen over het al dan niet beginnen met of continueren van het gebruik van een statine bij patiënten met een hersenbloeding in de voorgeschiedenis. Uitspraken over de soort statine, de dosering en de LDL-cholesterolstreefwaarde zijn op grond van de beschikbare literatuur niet mogelijk. Bij een extreem verhoogde LDL-cholesterolwaarde, bijvoorbeeld bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie, kan van de genoemde aanbevelingen worden afgeweken.

Vervolg casus De patiënte met een lobaire bloeding die we in de inleiding bespraken, heeft op grond van haar bloeddruk, totaal cholesterol/HDL-cholesterol-ratio en rookgedrag een geschat 10-jaarsrisico op cardiovasculaire ziekte of sterfte van circa 20% volgens de SCORE-risicotabel. Gezien de recente hersenbloeding weegt de potentiële winst van het gebruik van een statine niet op tegen het nog grotere risico op een recidiefbloeding en moet aan haar geen statine worden voorgeschreven. Omdat het risico op ischemische hart- en vaatziekten toeneemt met de leeftijd moet de afweging over het al dan niet voorschrijven van een statine na een aantal jaren opnieuw worden gemaakt, zeker als patiënte een hersen- of hartinfarct heeft doorgemaakt.2

Conclusie

Het gebruik van statines vermindert het risico op TIA’s en herseninfarcten, maar verhoogt mogelijk het risico op hersenbloedingen. Dit is vooral klinisch relevant voor patiënten met een hoog absoluut risico op een hersenbloeding: de patiënten die al eens een hersenbloeding hebben gehad. Statines moeten daarom niet standaard worden voorgeschreven aan patiënten met een eerdere spontane hersenbloeding, maar tijdens de nacontrole moet een afweging gemaakt worden op basis van het geschatte risico op een recidiefbloeding en het geschatte risico op ischemische hart- en vaatziekten. Voor patiënten met een lobaire bloeding zal dit er vrijwel altijd op neerkomen dat er niet met een statine begonnen moet worden, noch dat het gebruik hiervan gecontinueerd dient te worden. Bij patiënten met een diepe bloeding, een relatief laag recidiefbloedingsrisico en een 10-jaarsrisico op hart- en vaatziekten > 40% – wat niet uitzonderlijk is bij secundaire cardiovasculaire preventie – daarentegen is het beginnen met of continueren van een statine geïndiceerd.