Smaakverlies tijdens gebruik van terbinafine

In december 1991 werd terbinafine (Lamisil) in Nederland geregistreerd voor de orale behandeling van dermato- en onychomycosen.1 Terbinafine is een antimycoticum behorend tot de groep der allylaminen, dat in schimmels het enzym squaleen-epoxidase blokkeert. In een dubbelblind, met placebo gecontroleerd onderzoek bij 112 patiënten bleek een 12 weken durende behandeling met terbinafine tijdens controle na 36 weken bij 82 van de patiënten effectief te zijn geweest tegen onychomycosis.2 Tot de meest voorkomende bijwerkingen van terbinafine behoren gastro-intestinale klachten, welke overwegend gedurende de eerste 6 weken van de behandeling optreden.3 Onlangs werd in de internationale literatuur melding gemaakt van patiënten bij wie na gebruik van terbinafine smaakverlies optrad.4 Het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen ontving in korte tijd 7 meldingen van smaakverlies na gebruik van terbinafine. Soortgelijke gevallen werden ook in Duitsland gemeld.5 De ziektegeschiedenissen van de Nederlandse patiënten worden hier weergegeven.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een 48-jarige vrouw die wegens een onychomycosis, die resistent was tegen lokale behandeling, behandeld werd met 250 mg terbinafine per dag. Gelijktijdig werd begonnen met beclometason (Beconase) wegens allergische rinitis, een middel dat zij eerder gebruikt had zonder bijwerkingen te ondervinden. Ongeveer 6 weken na aanvang van deze therapie trad bij de patiënte verlies van smaak op, zowel voor zoete als voor zoute, zure en bittere substanties. Zij ervoer het alsof alles ‘beschimmeld smaakte’. De reuk was ongestoord. Zij was op dat moment verder gezond en gebruikte geen andere medicijnen. Er was geen voorgeschiedenis van schedeltrauma of neurologische afwijkingen. Bij lichamelijk onderzoek bleek zij een verkleurde tong te hebben; aanvankelijk was de tong groen, later veranderde de kleur van blauw naar geel. De behandeling met terbinafine werd gestaakt. Eerst keerde de smaak voor zoete produkten terug, vervolgens trad een volledig herstel van de smaak op, binnen enkele weken na staken van de toediening van terbinafine.

Patiënt B was een 33-jarige vrouw die wegens een onychomycosis behandeld werd met terbinafine, 250 mg per dag. Patiënte kreeg 4 weken na het begin van deze behandeling het gevoel alsof alles bitter smaakte. Dit duurde 2 dagen, daarna had de patiënte helemaal geen smaak meer. De reuk was niet gestoord, en verder voelde zij zich gezond. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek van het bloed liet ook geen afwijkingen zien. De behandeling met terbinafine werd gestopt, en ongeveer 4 weken na het verlies van de smaak keerde het smaakvermogen geleidelijk terug.

Patiënt C was een 45-jarige vrouw die wegens een onycho- en dermatomycosis behandeld werd met 250 mg terbinafine per dag. Na 5,5 weken behandeling met terbinafine trad verlies op van de smaakkwaliteiten zoet, zuur, zout en bitter. Zij gebruikte geen andere geneesmiddelen en was verder gezond. Er werden door de patiënte geen stoornissen van het reukvermogen aangegeven, maar hier werd niet specifiek naar gevraagd. Een maand na het staken van de behandeling had het smaakvermogen zich volledig hersteld.

Patiënt D was een 54-jarige vrouw bij wie 36 dagen na het begin van een behandeling met 250 mg terbinafine per dag wegens onychomycosis, smaakverlies optrad. Zij proefde nog slechts zoete etenswaren, uitsluitend met de punt van haar tong. Zij gebruikte geen andere geneesmiddelen. De reuk was ongestoord. De klachten waren 4 weken na staken van de behandeling nog niet verdwenen. De smaak had zich slechts gedeeltelijk hersteld en koffie, kaas en chocolade smaakten zeer vies, terwijl zoete produkten een zoute nasmaak hadden.

Patiënt E was een 70-jarige vrouw, bij wie zich ruim 5 weken na aanvang van de behandeling met 250 mg terbinafine per dag wegens onychomycosis, volledig smaakverlies ontwikkelde. Zij gebruikte geen andere geneesmiddelen. Zij verkoos om de behandeling af te maken. Hierna herstelde het smaakvermogen binnen een maand. Zij gaf geen stoornis van het reukvermogen aan, maar hier werd niet specifiek naar gevraagd.

Patiënt F was een 51-jarige man met een folliculitis van het gelaat. Hij was overigens gezond. Een biopsie toonde een niet nader geïdentificeerde schimmel, die zonder succes gedurende bijna 3 maanden met 200 mg itraconazol (Trisporal) per dag behandeld werd. Direct hierna werd de patiënt met 250 mg terbinafine per dag behandeld. Na 35 dagen echter bemerkte hij dat hij geen zoute produkten meer proefde. Voorts had hij voortdurend een zuur-bittere smaak in de mond. Het reukvermogen was ongestoord. De patiënt besloot zelf om de behandeling af te maken. Zes weken na het staken van de terbinafinebehandeling was de smaak gedeeltelijk hersteld.

Patiënt G was een 60-jarige vrouw die wegens onycho- en dermatomycosis van de voeten zonder succes itraconazol gebruikt had. Enkele maanden later werd zij daarom behandeld met 250 mg terbinafine per dag. Haar viel 8 weken na het begin van de behandeling op dat zij steeds meer suiker moest gebruiken om nog iets van zoetigheid te proeven. Bovendien had zij voortdurend een vieze smaak in de mond. Het reukvermogen was ongestoord. Zij gebruikte behalve vitamine B-complex geen andere geneesmiddelen en was verder gezond. De smaakstoornis verdween ruim een maand na het staken van de behandeling met terbinafine.

Beschouwing

Een causaal verband tussen de klachten van smaakverlies en smaakveranderingen enerzijds en het gebruik van terbinafine anderzijds is zeer waarschijnlijk. Er was een consistente tijdsrelatie van 4-8 weken tussen het eerste gebruik van terbinafine en het optreden van de smaakreactie. Voorts waren de patiënten gezonde personen zonder neurologische stoornissen, met een ongestoord reukvermogen. Geen van hen had een dergelijke klacht eerder gehad. Bij geen van hen kon een gingivitis of een gebitsprobleem als oorzaak voor de verschijnselen worden aangemerkt. De fabrikant van terbinafine heeft inmiddels uit verschillende landen een veertigtal soortgelijke meldingen ontvangen (Sandoz BV, schriftelijke mededeling, 1992), hetgeen weliswaar bevestigt dat het een bijwerking van terbinafine betreft, maar geen inzicht geeft in de incidentie van het effect. In alle gevallen trad binnen 4 weken na staken van de toediening van terbinafine herstel op. Alhoewel de smaak bij de patiënten D en F op het moment dat dit artikel geschreven werd nog niet hersteld was, mag vooralsnog worden aangenomen dat het effect reversibel is.

Bij het zoeken naar een oorzaak van verlies van smaak kunnen 4 hoofdvragen worden onderscheiden:6

– Is er lokale atrofie door een fysische of chemische oorzaak?

– Is er beschadiging in het traject van de neurologische innervatie, of zijn er andere neurologische stoornissen? Hierbij moet bedacht worden dat de smaakvezels voor het voorste twee derde deel van de tong verlopen via de chorda tympani (deels met de N. facialis), terwijl het achterste derde deel van de tong wordt verzorgd door de N.glossopharyngeus.

– Zijn er factoren waardoor het normale proces van celvernieuwing in de mond-keelholte verstoord wordt? Hierbij moet gedacht worden aan metabolische stoornissen, ondervoeding, cytostatica en bestraling.

– Zijn er chronische veranderingen van de lokale omgeving waardoor smaakreceptoren kunnen veranderen? Een voorbeeld hierbij is het veranderen van de speekselvloed door anticholinergica, waardoor de smaak veranderd of verminderd kan worden.

Bij verlies van reuk is de smaak meestal ook gestoord. De 3 meest voorkomende oorzaken van verlies van reuk zijn virale infecties, ouderdom en traumata van het hoofd. De meest voorkomende oorzaken van verlies van smaak zijn medicijngebruik en gebitsproblemen. Ook is smaakverlies relatief frequent bij patiënten met een maligniteit.6 Bij bepaalde neurologische aandoeningen kan eveneens verlies van smaak optreden. Bekendste voorbeeld hiervan is de paralyse van Bell, waarbij bij meer dan 50 van de patiënten een smaakstoornis van het voorste twee derde deel van de tong aan dezelfde kant kan worden vastgesteld.

Er zijn verschillende mechanismen denkbaar waardoor terbinafine verlies van smaak zou kunnen veroorzaken. Dat patiënt A bij lichamelijk onderzoek een verkleurde tong bleek te hebben, doet vermoeden dat een lokale verstoring van de microbiële flora of beschadiging van de mucosa en de smaaksensoren een rol speelt. Bij irritatie van de mucosa past wellicht ook het in de klinische trials gerapporteerde optreden van gastrointestinale klachten bij 5,8 van de gebruikers.3 Wel moet worden benadrukt dat bij onze andere patiënten geen sprake was van tongverkleuring. Mogelijkerwijze veroorzaakt terbinafine lokale atrofie in de mondholte, direct of indirect door verandering van de microflora, of beïnvloedt het de celvernieuwing in de smaakpapillen in de mondholte. Vooralsnog echter blijft het precieze mechanisme onduidelijk.

Van verschillende geneesmiddelen is beschreven dat ze smaakstoornissen kunnen veroorzaken, variërend van smaakverlies tot verandering van de smaak.6 Ook verstoring van de smaak door het orale antimycoticum griseofulvine is beschreven.7 Het is voor de behandelend arts belangrijk om te weten dat indien een patiënt die wordt behandeld met terbinafine klaagt over verlies van smaak, dit op een bijwerking van dit antimycoticum kan berusten.

Naschrift

Inmiddels ontving het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen nog 4 meldingen betreffende smaakverlies dat waarschijnlijk was toe te schrijven aan gebruik van terbinafine.