Scrotale testosteronpleisters: een goede aanvulling op de behandelingsmogelijkheden voor hypogonadisme bij de man

Inleiding

Voor hypogonadisme bij de man (serumtestosteronspiegels 1 Door deze sterke schommelingen voelen sommige patiënten zich opgeblazen en prikkelbaar wanneer de spiegels hoog zijn, vervolgens bespeuren zij vaak wisselingen in stemming en wanneer de spiegels tot subnormale waarden gedaald zijn, hebben zij klachten van afname van energie en libido. De gebruikelijke frequentie van toediening is eenmaal per 2-3 weken.

Een vorm van orale androgeensuppletie is testosteron(undecanoaat), een capsule gevuld met een testosteronester opgelost in olie. Vanuit het maag-darmkanaal wordt testosteron(undecanoaat) merendeels opgenomen in de chylomicronen en komt het met de lymfe via de ductus thoracicus in de bloedbaan, waarmee afbraak in de lever door het ‘first-pass’-effect wordt vermeden. De bereikte testosteronspiegels variëren sterk en vaak lukt het niet fysiologische spiegels te bereiken.23 Door de korte halfwaardetijd van testosteron (10-100 min in plasma) moeten patiënten 2-3 maal daags 1-2 capsules innemen.

Transdermale toediening van geneesmiddelen heeft een aantal voordelen. Er is geen first-passeffect door de lever en de afgifte aan de bloedbaan is geleidelijk, hetgeen een voordeel is voor stoffen met een korte serumhalfwaardetijd zoals testosteron. In 1998 is deze toedieningsvorm voor androgeensubstitutie in Nederland geintroduceerd.

De testosteronpleister is vrij groot en moet op de scrotale huid worden aangebracht. Deze is dun en heeft een grote doorbloeding, waardoor een acceptabele resorptie van testosteron wordt bereikt.4 De scrotale pleister bevat 15 mg testosteron, waarvan 6 mg per dag wordt opgenomen. In de afgelopen 5 jaar hebben wij ervaring opgedaan met deze nieuwe vorm van testosterontoediening.

patiënten en methoden

Aan het onderzoek namen 12 mannen met hypogonadisme (27-58 jaar oud) deel. Zij waren allen eerder behandeld met orale of intramusculaire androgeentherapie, maar de tevredenheid over deze voorgaande suppletietherapieën liet te wensen over.

Alle mannen hadden bewezen hypogonadisme (serumconcentratie van testosteron

Het onderzoek was open en prospectief van opzet en werd goedgekeurd door de commissie Ethiek voor mensgebonden onderzoek. De patiënten brachten iedere ochtend een testosteronpleister (Testoderm) aan op hun scrotum. Voor een goede hechting werden de patiënten geïnstrueerd om regelmatig de haren van het scrotum te scheren.

De patiënten werden gedurende een periode van 4-5 jaar gevolgd: in het eerste jaar werd om de 3 maanden nuchter bloed afgenomen en daarna eenmaal per jaar voor bepaling van testosteron, 5?-dihydrotestosteron (DHT), oestradiol (E₂), luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), vrij thyroxine (T₄), sekshormoonbindend globuline (SHBG), en verder van hemoglobine, leukocyten, trombocyten, kreatinine, alkalische fosfatase, ?-glutamyltransferase (?GT), alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), prostaatspecifiek antigeen (PSA), totaal cholesterol, ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol en van triglyceriden.

Vóór aanvang van de behandeling en vervolgens na 3 maanden en na 1 jaar van behandelen vulden de patiënten gedurende 2 weken dagelijks een vragenlijst in over de algemene stemming (semikwantitatief met punten van 1-5) en de frequentie van seksuele gedachten, zin in seks, ochtenderecties, masturbatie en gemeenschap (aantal dagen/frequentie per week).

De resultaten werden statistisch bewerkt met behulp van variantieanalyse voor meervoudige metingen. Een verschil met een p-waarde

resultaten

Van de 12 mannen bleven 9 de pleister langer dan 1 jaar gebruiken; 2 staakten na respectievelijk 2 en 6 maanden vanwege roodheid, jeuk en oedeem van de scrotumhuid en 1 man werd buiten beschouwing gelaten wegens slechte therapietrouw (niet samenhangend met de pleister). Na het eerste jaar stopten nog 2 mannen, 1 omdat de testosteronspiegels onvoldoende stegen en 1 vanwege te lange reistijden naar de polikliniek. In totaal gebruikten 7 mannen de testosteronpleisters meer dan 4 jaar.

De testosteronspiegels stegen van gemiddeld 2,8 (SD: 2,3) nmol/l vóór behandeling naar 11,4 (6,6) nmol/l na 1 maand en 12,0 (5,9) nmol/l na 1 jaar behandeling (n = 9; p figuur). Bij 8 van de 9 mannen lagen alle gemeten waarden tijdens de behandeling binnen de referentiewaarden (10-27 nmol/l). Bij 1 man met een sterk verlittekend scrotum werd bij alle metingen een onvoldoende stijging van de testosteronspiegel waargenomen, hetgeen aanleiding was om met de behandeling te stoppen. In de groep die meer dan 4 jaar de scrotale pleisters gebruikte (n = 7), bleven de testosteronspiegels (gemiddeld: 12,9-14,1 nmol/l) binnen de referentiewaarden. De DHT-spiegels stegen van gemiddeld 0,69 (0,67) nmol/l vóór behandeling naar 4,52 (1,99) nmol/l na 1 maand behandeling en 4,74 (1,02) nmol/l na 1 jaar (p figuur). In de volgende jaren varieerden de gemiddelde DHT-spiegels van 3,3 tot 4,1 nmol/l (referentiewaarde: 1,4-3,6).

De oestradiolspiegels lagen beneden de detectiegrens (

Polsfrequentie, systolische en diastolische bloeddruk veranderden niet gedurende de behandeling, evenmin als de hematologische graadmeters en de leverenzymwaarden. De gemiddelde creatininespiegel steeg van 84 (10) ?mol/l vóór behandeling naar 90 ?mol/l (9) (p 4 jaar behandeling. Geen van de mannen kreeg mictieklachten. De totale cholesterolconcentratie veranderde niet en die van HDL-cholesterol toonde een daling van 1,01 mmol/l (0,18) naar 0,92 mmol/l (0,11) (p = 0,08).

Na een korte tijd experimenteren met scheren en de beste wijze van aanbrengen, rapporteerden de patiënten (behoudens de 2 met huidreacties) dat zij de pleisters goed verdroegen en dat deze de hele dag op het scrotum bleven plakken. Belangrijk waren een geschoren scrotum en het dragen van een goed aansluitende onderbroek. Het verwijderen van de pleister was niet pijnlijk en patiënten merkten op dat zij de pleister tijdens het dragen meestal niet voelden.

beschouwing

Bij testosteronsubstitutie streeft men ernaar een serumspiegel te verkrijgen die zoveel mogelijk overeenkomt met het fysiologische serumprofiel. De in dit onderzoek gebruikte scrotale pleister voldeed relatief goed om dit doel te bereiken. De bereikte serumspiegels van testosteron lagen in het (laag)normale gebied van de fysiologische waarden. Na aanbrengen van de testosteronpleister in de ochtend werd een 24-uursserumprofiel waargenomen met de hoogste testosteronspiegels in de morgen en de laagste in de late namiddag.4-6

De serumspiegels van DHT bereikten waarden die boven normaal waren, hetgeen wij toeschrijven aan de grote mate van omzetting van testosteron in DHT in de scrotumhuid, die rijk is aan het enzym 5?-reductase. Deze suprafysiologische DHT-spiegels werden ook gezien in andere onderzoeken met deze pleister56 en in onderzoeken met oraal toegediend testosteron(undecanoaat).2 9 DHT draagt bij aan het androgene effect van testosteron. In Frankrijk wordt DHT in een gel als monotherapie gebruikt voor androgeensubstitutie.8 In hoeverre de verhoogde serum-DHT-spiegels een risico vormen voor prostaatafwijkingen is niet bekend. De normale lokale concentratie van DHT in de prostaat is ongeveer 10 maal zo hoog als in de circulatie en het is de vraag of een matig verhoogde serumspiegel van DHT veel effect sorteert op de androgeenhuishouding van de prostaat. In de genoemde kortetermijnonderzoeken zijn geen schadelijke effecten op de prostaat van de verhoogde DHT-spiegels gerapporteerd.25 67

Oestrogenen spelen ook bij de man een biologisch betekenisvolle rol bij de botopbouw en de terugkoppeling op de hypothalamus-hypofyse-testis-as.10 De oestradiolspiegels stegen tijdens behandeling met testosteronpleisters tot normale waarden voor mannen.

De klinische effectiviteit van de scrotale testosteronpleister bleek bij alle mannen die normale testosteronspiegels kregen (8 van de 9 mannen) goed te zijn. Zij waren over het algemeen tevreden met de behandeling. Vooral het verdwijnen van de klachten die het gevolg waren van de wisselende testosteronspiegels bij de voorgaande intramusculaire of orale testosteronbehandeling, werd als zeer positief beoordeeld.

Tijdens de testosteronbehandeling werd een toename gezien van het algemeen welbevinden en de libido, maar dit was niet significant. In andere onderzoeken met deze scrotale pleister werd een vergelijkbaar effect op het seksueel functioneren gezien.56 De biologische effecten van testosteron omvatten meer dan alleen de effecten op seksuele functies, maar omvatten ook het instandhouden van bot- en spiermassa. In een Duits onderzoek bleek deze pleister even effectief te zijn als intramusculaire testosteroninjecties voor het herstel en het instandhouden van de botmineraaldichtheid bij (voorheen onbehandelde) mannen met hypogonadisme.11

In onze (kleine) groep waren 5 van de 12 mannen na 1 jaar met de behandeling gestopt. Voor de overigen was de applicatie op het scrotum aanvankelijk misschien wat vreemd, maar de uiteindelijke acceptatie was goed. Naast deze scrotale testosteronpleister zijn er onder andere in de Verenigde Staten ook lichaamspleisters die in principe overal op de huid kunnen worden aangebracht. Omdat de resorptie bij applicatie op andere plaatsen dan de scrotumhuid geringer is, zijn hieraan versterkers (‘enhancers’) toegevoegd. Deze chemische stoffen vergemakkelijken het transport van testosteron door de huid naar de bloedbaan. Bij deze vorm van pleisterbehandeling is het regelmatig scheren van de scrotumhuid dus niet meer nodig, maar een nadeel is dat bij meer dan de helft van de patiënten (56) enige huidirritatie optreedt.12 In een vergelijkend gekruist onderzoek werd bij 32 van de mannen behandeld met testosteronlichaamspleisters en bij 5 met scrotale pleisters huidirritatie gevonden, maar geen bewezen contactallergie bij de scrotale pleister, in tegenstelling tot de lichaamspleister (7).13

conclusie

In ons open onderzoek bij mannen met klachten van eerdere androgeensubstitutie stelden wij vast dat scrotale testosteronpleisters mede door de bereikte fysiologische testosteronspiegel een goede aanvulling vormen op de behandelingsmogelijkheden voor hypogonadisme bij de man.

De scrotale testosteronpleisters werden ter beschikking gesteld door Stada AG, Duitsland en Ferring BV, Hoofddorp, die ook financiële ondersteuning gaven.