Samenvatting
- Bij 10-30 van de patiënten met het 22q11-deletiesyndroom (22q11DS) ontwikkelt zich op volwassen leeftijd een psychose, vaak schizofrenie.
- 22q11DS is een frequent voorkomend genetisch syndroom, dat samenhangt met een interstitiële deletie op chromosoom 22q11.
- Dit syndroom heeft een variabel fenotype; naast congenitale hart- en gelaatsafwijkingen omvat het gedragsstoornissen en cognitieve stoornissen.
- 22q11DS is een van de grootste risicofactoren voor de ontwikkeling van schizofrenie.
- De studie van 22q11DS biedt een unieke gelegenheid om de kennis omtrent de pathogenese van schizofrenie te vergroten.
artikel
Zie ook de artikelen op bl. 2016 en 2033.
Het 22q11-deletiesyndroom (22q11DS), ook wel DiGeorge-syndroom of velocardiofaciaal syndroom genoemd, hangt samen met een interstitiële deletie op band q11 van chromosoom 22.1 Eerder is in dit tijdschrift een artikel verschenen over enkele kinderen met dit syndroom.2 Het komt voor bij ongeveer 1:2000-1:4500 levendgeborenen. De bij 22q11DS optredende microdeletie, welke kan worden aangetoond met fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH), is meestal het gevolg van een de-novomutatie, maar wordt in sommige gevallen autosomaal dominant overgeërfd.3 Het klinische fenotype is variabel, maar de kenmerkendste symptomen zijn: congenitale hart- en vaatafwijkingen, palatoschisis, thymusaplasie, hypocalciëmie, typische gelaatskenmerken en nasale spraak.4 Daarnaast gaat 22q11DS samen met lichte of ‘borderline’-mentale retardatie waarbij specifieke problemen met abstract denken, plannen, en het uitvoeren van visuospatiële en mathematische taken gezien worden.5-7 Bij beeldvormend onderzoek worden vaak afwijkingen gevonden: cerebellumanomalieën, wittestofhyperintensiteiten, cavum septi pellucidi/cavum Vergae,8-10 klein totaal hersenvolume met regionale grijzestofafwijkingen en een gegeneraliseerde wittestofreductie.11-14
Schizofrenie bij 22q11DS is misschien een genetisch subtype en vormt een uniek neurobiologisch model voor het onderzoeken van kandidaatgenen voor schizofrenie. In dit artikel geven wij een overzicht van bevindingen betreffende de relatie tussen 22q11DS en schizofrenie.
22q11ds: het epidemiologisch verband met schizofrenie
Kinderen met 22q11DS vertonen vaak gedragsproblemen, waarbij angst, sociale problemen, depressieve symptomen, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), stoornissen uit het autistische spectrum en (tijdens de adolescentie) bipolaire stoornissen gezien worden.15-17 Toch zijn er geen aanwijzingen dat psychiatrische stoornissen tijdens de kinderleeftijd vaker optreden bij patiënten met 22q11DS dan bij leeftijdgenoten met lichte of borderlineretardatie.16 Echter, bij 10-30 van de patiënten met 22q11DS ontwikkelt zich op volwassen leeftijd een psychose: meestal schizofrenie, maar soms ook een schizoaffectieve of bipolaire stoornis.18-20 De verschijnselen van schizofrenie of schizoaffectieve stoornis treden bij patiënten met 22q11DS vooral op in de latere fase van de adolescentie.21 De interpretatie van deze bevindingen wordt bemoeilijkt door methodologische variaties in deze onderzoeken, verschillende diagnostische criteria en studiepopulaties die zowel kinderen als volwassenen omvatten.
Er is onderzoek gedaan naar de prevalentie van 22q11DS bij patiënten met schizofrenie: bij 2 van een groep patiënten met schizofrenie (n = 100) werd 22q11DS gevonden, terwijl geen deleties gevonden werden in een gezonde controlegroep (n = 200).22 Anderen vonden 22q11DS bij 6 van 47 patiënten bij wie de schizofrenie op jonge leeftijd begon.23 Hogere percentages (14 en 53) werden gevonden nadat patiënten vooraf geselecteerd waren op andere kenmerken van 22q11DS, zoals dysmorfe gelaatstrekken en congenitale hartafwijkingen.21 24
mogelijke kandidaatgenen voor schizofrenie op chromosoom 22q11
Genetische factoren spelen een grote rol bij de pathogenese van schizofrenie. Met koppelingsonderzoek zijn mogelijke kandidaatgenen op verschillende chromosomen gelokaliseerd, maar deze bevindingen zijn niet consequent gerepliceerd. Desondanks is in een aantal studies koppeling in de regio van 22q11 aangetoond voor niet met 22q11DS samenhangende schizofrenie. Dit suggereert dat schizofrenie bij 22q11DS relevant is voor schizofrenie in de algemene populatie.
De kwetsbaarheid voor het krijgen van schizofrenie hangt waarschijnlijk samen met stoornissen die optreden in de vroege hersenontwikkeling en neuronale migratie. De afwijkingen die gevonden worden bij 22q11DS hebben betrekking op orgaansystemen (thymus, hart en grote vaten, palatum, cerebellum) die hun oorsprong hebben in de cefale neuralelijstcellen. Men veronderstelt dat bij 22q11DS de normale ontwikkeling van deze orgaansystemen verstoord is door haplo-insufficiëntie van genen die betrokken zijn bij de migratie van deze cefale neuralelijstcellen, en men denkt dat daardoor het fenotype van 22q11DS ontstaat. Zo zijn bijvoorbeeld het ubiquitine-fusie-degradatie-1-‘like’(UFD1L)-gen en het ‘goosecoid-like’(GSCL)-gen gelokaliseerd op chromosoom 22q11 en betrokken bij de neurale ontwikkeling; deze genen zijn tevens kandidaatgenen voor schizofrenie.25-27 Een ander gen dat zich bevindt op chromosoom 22q11 is dat van catechol-O-methyltransferase (COMT), een enzym dat betrokken is bij de degradatie van dopamine, adrenaline en noradrenaline. Dit gen is mogelijk van belang voor de pathogenese van schizofrenie omdat naast de genoemde neurale ontwikkelingsstoornis een verstoorde dopaminehuishouding een rol lijkt te spelen bij het ontstaan en het beloop van de ziekte.
Er zijn nog weinig studies over de dopaminehuishouding bij 22q11DS. Daarin vond men echter geen verband tussen het COMT-allel dat codeert voor lage enzymactiviteit en schizofrenie bij 22q11DS,15 maar wel aanwijzingen voor een verband tussen een promotorpolymorfisme van het COMT-gen en schizofrenie bij 22q11DS.28 In een open studie met metirosine (een competitieve remmer van tyrosinehydroxylase), dat dopamineconcentraties kan verlagen, trad een vermindering op van psychiatrische symptomen bij 4 van de 5 patiënten met 22q11DS en het lage-activiteit-COMT-polymorfisme.29
Een ander gen dat recent in relatie met 22q11DS is beschreven is het ‘T-box’(Tbx1)-gen, dat waarschijnlijk verantwoordelijk is voor de cardiovasculaire anomalieën bij 22q11DS.30-32 In hoeverre dit gen betrokken is bij de ontwikkeling van schizofrenie is onduidelijk, maar bij 22q11DS worden vooral stoornissen van de witte stof gezien die mogelijk verband houden met vasculaire afwijkingen in de hersenen.11 12 Afwijkingen van de witte stof zijn in grotere mate aanwezig bij 22q11DS-patiënten die schizofrenie krijgen dan bij degenen die geen schizofrenie krijgen.33 Tenslotte bevindt zich op chromosoom 22q11 het prolinedehydrogenase(PRODH2)-gen, een kandidaatgen voor schizofrenie,34 waarvan een mutatie bij muizen tot stoornissen in de informatieverwerking (prepuls-inhibitie) leidt.35
beschouwing
Het lijkt duidelijk dat er een relatie is tussen 22q11DS en de ontwikkeling van schizofrenie. Het hebben van 22q11DS vormt, naast het hebben van een schizofrene eeneiige tweelingbroer/-zus of het hebben van 2 schizofrene ouders, de grootste risicofactor voor het krijgen van schizofrenie. De diversiteit aan psychiatrische stoornissen bij 22q11DS roept vragen op: bevinden zich op chromosoom 22q11 kandidaatgenen voor verschillende psychiatrische stoornissen, bijvoorbeeld één voor bipolaire stoornis en één voor schizofrenie? Of is er een kandidaatgen dat de kans vergroot op de ontwikkeling van zowel schizofrenie als bipolaire stoornis?
Welke klinische implicaties heeft het verband tussen 22q11DS en schizofrenie? Allereerst zullen genetici op de hoogte moeten zijn van een verhoogd risico op schizofrenie wanneer zij patiënten met 22q11DS zien voor genetische counseling. Vervolgens moeten psychiaters bedacht zijn op de diagnose ‘22q11DS’ wanneer zij een schizofrene patiënt met dysmorfe kenmerken, een laag intellectueel functioneren, en palatoschisis of hartafwijkingen zien.
Verder zijn longitudinale studies noodzakelijk om een beter beeld te krijgen van het spectrum aan psychiatrische stoornissen bij 22q11DS. Dit is van belang voor het behandelbeleid: is het bijvoorbeeld verantwoord om een kind met 22q11DS en aandachtstekortstoornis met stimulantia te behandelen wanneer men weet dat de kans op de ontwikkeling van een psychose toeneemt naarmate het kind ouder wordt? Tenslotte zou identificatie van kandidaatgenen zoals COMT kunnen leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden voor schizofrenie.
(Geen onderwerp)
Venray, oktober 2002,
Güzelcan et al. (2002:2019-21) en Vorstman et al. (2002:2033-6) schreven over schizofrenie en het velocardiofaciaal syndroom, ook wel 22q11-deletiesyndroom (22q11DS) genoemd. Het is inderdaad van het grootste belang om psychopathologische verschijnselen bij genetische syndromen, al dan niet gepaard gaande met een meer of minder uitgesproken verstandelijke handicap, te onderkennen vanwege enerzijds de syndroomspecifieke psychopathologie, anderzijds de atypische presentatie van psychiatrische ziektebeelden.
Bij nadere bestudering van deze artikelen is het ons opgevallen dat de auteurs geen aandacht besteden aan het vóórkomen van psychotische stoornissen bij tal van andere syndromen en dat wel erg gemakkelijk een relatie wordt gelegd tussen ‘schizofrenie’ en 22q11DS. Onze eigen ervaringen en de beschrijvingen in de literatuur tonen aan dat psychotische beelden vóórkomen bij genetisch zeer heterogene syndromen en dat deze diagnostisch slechts in uitzonderlijke gevallen voldoen aan de criteria die zijn opgenomen in de Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV) of de ‘International classification of diseases’ (ICD-10). Bassett et al. geven een opsomming van enkele tientallen chromosomale afwijkingen waarbij op schizofrenie gelijkende ziektebeelden zijn beschreven.1 Wijzelf hebben hierover ook gepubliceerd.2 3
Ofschoon in het artikel van Güzelcan et al. wordt gesuggereerd dat in koppelingsstudies een verband is aangetoond tussen schizofrenie en 22q11-deleties, bestaan er geen studies die voldoen aan de statistische criteria.4 Bovendien blijkt de prevalentie van 22q11DS in populaties met schizofrene patiënten verwaarloosbaar klein te zijn, hetgeen betekent dat deze deletie niet bijdraagt aan de verklaring van de etiologie van schizofrenie.
Ons belangrijkste bezwaar geldt echter de psychiatrische diagnose, waarover in het artikel van Vorstman et al. enkele uitspraken worden gedaan die wij graag zouden willen voorzien van de noodzakelijke aanvullingen. De afgelopen jaren hebben wij, in samenwerking met het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van de Universitaire Ziekenhuizen Leuven (hoofd: prof.dr.J.P.Frijns), een twintigtal 22q11DS-patiënten onderzocht die waren verwezen vanwege psychotische verschijnselen. Zoals door ons recent gepubliceerd,5 6 voldeed geen van de patiënten aan de DSM-criteria voor schizofrenie. Zij vertoonden een volstrekt ander klinisch beeld, zowel wat beloop als wat symptomatologie betreft, waarbij de volgende kenmerken op de voorgrond stonden: extreem afhankelijk gedrag ten opzichte van de primaire verzorger met sterke separatieangst, een gebrek aan emotionele wederkerigheid, oppositioneel gedrag als gevolg van een relatief onvermogen om sociale signalen te interpreteren en gebrekkige symboliseringsmogelijkheden. Het klinisch beeld tijdens de psychotische fase werd gedomineerd door angsten, paranoïdie, emotionele instabiliteit, stemmingsschommelingen, hallucinaties, betrekkingsideeën, dwangmatige rituelen en perseveraties.
Bij nadere beschouwing blijkt de psychiatrische symptomatologie nauw samen te hangen met de neurocognitieve beperkingen. Door het onvermogen van deze patiënten om abstract te denken kan de indruk ontstaan dat zij hallucinaties hebben, terwijl het in feite gaat om de beschrijving van de eigen gedachten. De paranoïdie en betrekkingsgedachten komen voort uit een fundamentele stoornis in het interpreteren van emoties, intenties en handelingen van de ander; deze stoornis is reeds op jeugdige leeftijd waarneembaar. Soortgelijke overwegingen zijn onlangs ook door Shprintzen gepubliceerd naar aanleiding van 535 gevallen.7
Zoals wij reeds vele malen hebben voorgesteld2 5 6 verdient het de voorkeur om te spreken over het velocardiofaciaal psychiatrisch syndroom dan wel het psychopathologische fenotype van 22q11DS, omdat hierbij rekening wordt gehouden met de genetische etiologie, de pathofysiologie, het ontwikkelingstraject, het neuropsychologisch profiel, de gedragskenmerken en de variabele expressie van psychiatrische symptomen.
Bassett AS, Chow EWC, Weksberg R. Chromosomal abnormalities and schizophrenia. Am J Med Genet 2000;97:45-51.
Verhoeven WMA, Heijden FMMA van der, Tuinier S, Egger JJM. Diagnosis in psychiatry; a piece of cake. Acta Neuropsychiatr 2001; 13:53-7.
Verhoeven WMA, Curfs LMG, Tuinier S. Prader-Willi syndrome and cycloid psychoses. J Intellect Disabil Res 1998;42(Pt 6):455-62.
Riley BP, McGuffin PM. Linkage and associated studies of schizophrenia. Am J Med Genet 2000;97:23-44.
Verhoeven WMA, Tuinier SW, Curfs LMG. Prader-Willi psychiatric syndrome and velo-cardio-facial psychiatric syndrome. Genet Couns 2000;11:205-13.
Vogels A, Verhoeven WMA, Tuinier S, DeVriendt K, Swillen A, Curfs LMG, et al. The psychopathological phenotype of velo-cardio-facial syndrome. Ann Genet 2002;45:89-95.
Shprintzen RJ. Velo-cardio-facial syndrome: a distinctive behavioral phenotype. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000;6:142-7.
(Geen onderwerp)
Utrecht, november 2002,
Verhoeven en Tuinier merken terecht op dat er in onze artikelen geen aandacht is besteed aan het vóórkomen van psychotische stoornissen bij andere genetische syndromen dan het 22q11DS. Wij hebben er echter bewust voor gekozen om in onze artikelen de aandacht te beperken tot 22q11DS. Deze keuze is in de eerste plaats gemaakt omdat 22q11DS met een prevalentie van omstreeks 1:4000 geboorten een relatief vaak voorkomende genetische aandoening is en dus klinisch relevant is voor de medische praktijk. In de tweede plaats komt bij dit syndroom zo vaak een psychose voor (tot 30% van de mensen met 22q11DS krijgt een psychotische stoornis) dat het onzes inziens extra aandacht binnen de psychiatrische praktijk verdient.
Dat psychotische stoornissen ook vóórkomen bij andere genetische syndromen onderkennen we en hierin zijn we het dan ook eens met Verhoeven en Tuinier. In het door hen aangehaalde artikel van Bassett et al. wordt een aantal andere genetische stoornissen genoemd die gepaard kunnen gaan met psychotische stoornissen; daarbij wordt echter ook opgemerkt dat die relatie veel minder evident is dan bij 22q11DS: ‘Hoewel geen enkele andere enkelvoudige chromosoomafwijking de prevalentie van 22q11.2-deleties bij schizofrenie benadert, wijzen de weinige beschikbare onderzoeken erop dat ook afwijkingen van de geslachtschromosomen [. . .] en andere afwijkingen kunnen worden gevonden.’1 Wij zijn van mening dat er een verband bestaat tussen 22q11DS en psychotische stoornissen gezien (a) de relatief hoge prevalentie van psychose inclusief schizofrenie – namelijk 20-30% – die bij mensen met 22q11DS wordt gevonden,2 (b) de relatief hoge prevalentie van 22q11DS – namelijk 2-6% – die in een algemene populatie van patiënten met schizofrenie beschreven is,3 4 en (c) de mogelijke aanwezigheid van genen die betrokken zijn bij een kwetsbaarheid voor schizofrenie in de regio van 22q11.5 6 In dit opzicht zijn wij het dan ook oneens met Verhoeven en Tuinier. (Er wordt overigens in het artikel van Güzelcan et al. niet gesuggereerd dat er in koppelingsstudies een verband is aangetoond tussen schizofrenie en 22q11-deleties; uit de resultaten van diverse koppelingsstudies blijkt wel een verband tussen schizofrenie en de regio 22q11, hetgeen van een andere orde is dan de aanwezigheid van een 22q11-deletie.)
Het bezwaar van Verhoeven en Tuinier betreffende de diagnose ‘schizofrenie’, waarbij wordt gesuggereerd dat de psy-chotische symptomen kunnen worden verklaard door de neurocognitieve beperkingen, is begrijpelijk. In ieder geval zijn wij het eens met de opmerking dat het klinisch beeld van een psychose bij 22q11DS een grotere diversiteit aan symptomen kan omvatten dan gebruikelijk is voor schizofrenie; dit is door ons reeds opgemerkt in beide artikelen. Ook hebben we hierbij al aangetekend dat een bepaalde combinatie van psychiatrische symptomen mogelijk kenmerkend is voor 22q11DS, zodat gesproken wordt van een ‘psychiatrisch fenotype’. Dit sluit echter geenszins uit dat de aanwezige symptomen in veel gevallen voldoen aan de DSM-IV-criteria voor schizofrenie. De DSM-IV-classificatie berust op fenomenologische criteria waarbij geen uitspraak wordt gedaan over de etiologie van een stoornis. Bovendien is schizofrenie een heterogene stoornis, die waarschijnlijk veroorzaakt wordt door interactie van diverse genen en omgevingsfactoren.
Concluderend zijn wij van mening dat de samenhang tussen schizofrenie en 22q11DS relevant is voor de klinische praktijk en voor het wetenschappelijk onderzoek naar de genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan van psychose.
Bassett AS, Chow EWC, Weksberg R. Chromosomal abnormalities and schizophrenia. Am J Med Genet 2000;97:45-51.
Murphy KC, Jones LA, Owen MJ. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:940-5.
Karayiorgou M, Morris MA, Morrow B, Shprintzen RJ, Goldberg R, Borrow J, et al. Schizophrenia susceptibility associated with interstitial deletions of chromosome 22q11. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7612-6.
Usiskin SI, Nicolson R, Krasnewich DM, Yan W, Lenane M, Wudarsky M, et al. Velocardiofacial syndrome in childhood-onset schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:1536-43.
Liu H, Heath SC, Sobin C, Roos JL, Galke BL, Blundell ML, et al. Genetic variation at the 22q11 PRODH2/DGCR6 locus presents an unusual pattern and increases susceptibility to schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3717-22.
Shifman S, Bronstein M, Sternfeld M, Pisante-Shalom A, Lev-Lehman E, Weizman A, et al. A Highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia. Am J Hum Genet 2002;71:1296-302.