Schildklierfunctie, dagelijks functioneren en overleving van de oudste ouderen; de 'Leiden 85-plus Studie'
Open

Onderzoek
14-01-2006
J. Gussekloo, E. van Exel, A.J.M. de Craen, A.E. Meinders, M. Frölich en R.G.J. Westendorp

Doel.

Nagaan van de relatie tussen verschillen in schildklierfunctie en veranderingen in dagelijks functioneren en overleving bij oudste ouderen in de algemene populatie, om te zien of screening op en behandeling van subklinische schildklierfunctiestoornissen bij ouderen positieve effecten zal hebben.

Opzet.

Prospectieve observationele bevolkingsstudie onder 85-jarigen.

Methode.

Binnen de ‘Leiden 85-plus Studie’ werden alle inwoners van Leiden die 85 jaar werden in de periode 1 september 1997-31 augustus 1999 gevolgd (gemiddelde volgperiode: 3,7 jaar; SD: 1,4). Er waren 558 deelnemers. Bij hen werd de schildklierfunctie bepaald en werden jaarlijks beperkingen in het dagelijks leven, depressieve symptomen, cognitief functioneren en sterfte geregistreerd.

Resultaten.

Op 85-jarige leeftijd was er geen relatie tussen serumwaarden van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) of vrij thyroxine (FT4 ) en beperkingen in het dagelijks leven, het optreden van depressieve symptomen en cognitieve achteruitgang. Ook gedurende de volgperiode werd deze relatie niet gevonden. Een toegenomen TSH-waarde hing samen met een verlaagd sterfterisico, ook na correctie voor verschillen in functioneren en gezondheid tijdens de basismeting (sterfterisico: 0,77 per SD-toename van TSH; 95-BI: 0,63-0,94). Het sterfterisico per SD-toename van FT4 was 1,16 (95-BI: 1,04-1,30).

Conclusie.

Vanaf het 85e levensjaar was de schildklierfunctie niet gerelateerd aan achteruitgang in het dagelijks functioneren, ontstaan van depressieve symptomen of achteruitgang in cognitief functioneren. Daarnaast leefden ouderen met een traag werkende schildklier langer. Dit doet de vraag rijzen of het screenen op en behandelen van subklinische schildklierfunctiestoornissen bij oudste ouderen, zoals aanbevolen, positieve effecten zal hebben.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:90-6

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 71.

Functiestoornissen van de schildklier komen bij ouderen frequent voor en blijven vaak onopgemerkt. Screening op schildklierfunctiestoornissen wordt daarom met name bij de oudste ouderen geadviseerd (85 jaar en ouder).1 2 Met een dergelijke screening worden ouderen opgespoord met biochemische kenmerken van hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie of met een ‘subklinische schildklierfunctiestoornis’, biochemisch gedefinieerd als een afwijkende waarde van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) bij een normaal vrij thyroxine (FT4).

Subklinische schildklierfunctiestoornissen hangen samen met een verhoogde kans op het krijgen van een hypo- of hyperthyreoïdie en met een verhoogde kans op uiteenlopende negatieve uitkomsten. Echter, uit twee recente meta-analysen blijkt dat voor de veronderstelde gevolgen van subklinische schildklierfunctiestoornissen minder wetenschappelijk bewijs voorhanden is dan tot heden werd aangenomen.3 4 Bovendien blijken de uitkomsten van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van behandeling van subklinische hypothyreoïdie niet eenduidig positief.5-11 Toch is de huidige opinie dat screenen en behandelen van subklinische schildklierfunctiestoornissen belangrijk is om hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie te voorkomen en uitkomsten te verbeteren, in het bijzonder bij de oudste ouderen.12-16

Op zoek naar een onderbouwing van deze aanbeveling onderzochten wij de relatie tussen schildklierfunctie, mate van functioneren en overleving binnen de ‘Leiden 85-plus Studie’, een observationele prospectieve bevolkingsstudie onder oudste ouderen in Leiden.

methode

Deelnemers.

De ‘Leiden 85-plus Studie’ is een prospectieve bevolkingsstudie onder alle inwoners van 85 jaar en ouder van de gemeente Leiden. Alle inwoners van Leiden die 85 jaar werden in de periode 1 september 1997-31 augustus 1999 kregen kort na hun verjaardag een schriftelijke uitnodiging om deel te nemen aan de studie. Exclusiecriteria werden niet gebruikt.

Van de 705 mogelijke deelnemers overleden er 14 voordat zij konden worden benaderd. Van de overige 691 personen namen 599 ouderen (87) deel aan de basismeting; bij 558 deelnemers werd een bloedmonster afgenomen.17 Binnen een maand na hun 85e verjaardag bezochten artsen en onderzoeksverpleegkundigen de deelnemers thuis om gegevens te verzamelen betreffende gezondheid, functioneren en welzijn. Deze huisbezoeken werden jaarlijks herhaald. Een uitgebreide opsomming van de studieopzet en kenmerken van de deelnemers staat elders beschreven.18 De gemiddelde volgperiode was 3,7 jaar (SD: 1,4).

De commissie Medische Ethiek van het Leids Universitair Medisch Centrum heeft de studie goedgekeurd. Alle deelnemers gaven toestemming voor deelname; voor ouderen met ernstige cognitieve beperkingen werd toestemming gegeven aan een verzorgend familielid.

Schildklierfunctie.

Serummonsters van alle deelnemers aan de basismeting werden bewaard op –80°C. TSH en FT4 werden gemeten met het Elecsys-2010-systeem (Hitachi; Tokio, Japan) met behulp van een elektrochemiluminescentietechniek. Vrij trijodothyronine (FT3) werd gemeten met een micropartikel-enzymimmunoassay (Abbott Diagnostics; Abbott Park, IL, VS).

Op basis van de referentiewaarden van TSH en FT4 werden deelnemers ingedeeld volgens de klinische indeling van schildklierfunctiestoornissen, te weten hypothyreoïdie, subklinische hypothyreoïdie, euthyreoïdie, subklinische hyperthyreoïdie en hyperthyreoïdie (tabel 1).

Alle deelnemers bij wie tijdens de basismeting hypo- of hyperthyreoïdie werd geconstateerd, werd geadviseerd de huisarts te raadplegen voor verder onderzoek en/of behandeling. Informatie over het gebruik van schildkliermedicatie werd jaarlijks verkregen uit computerbestanden van de apotheken.

Functioneren.

Beperkingen in het dagelijks functioneren werden jaarlijks gemeten met de ‘Groningen activity restriction scale’. Deze vragenlijst meet beperkingen bij 9 activiteiten van het dagelijks leven (ADL) en bij 9 instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADL).20 De scores op beide subschalen lopen uiteen van 9 (compleet onafhankelijk) tot 36 punten (compleet afhankelijk).

Het cognitief functioneren werd jaarlijks gemeten met de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE). De score van de MMSE loopt uiteen van 0 tot 30 punten (optimale cognitieve functie). Bij deelnemers met een MMSE boven 18 punten werd jaarlijks een additionele serie cognitietests afgenomen, bestaande uit de ‘Stroop-test’, de ‘Letter digit coding test’ en de ‘Word learning test’ (leervermogen en kortetermijngeheugen).21 22

Depressieve symptomen werden jaarlijks gemeten met de ‘Geriatric depression scale’ (GDS-15), een screeningsinstrument voor depressie bestaande uit 15 items. De GDS-15 werd alleen afgenomen bij deelnemers met een MMSE-score boven 18 punten. De GDS heeft een scorebereik van 0 (geen depressieve symptomen) tot 15 punten.19

Sterfte.

Sterftegegevens werden verkregen via de burgerlijke stand van de gemeente Leiden. De overlevingsduur werd gedefinieerd als het aantal dagen van de 85e verjaardag tot de dag van overlijden of tot de leeftijd van 89 jaar.

Mogelijke verstorende variabelen.

De gezondheidsstatus van de deelnemers tijdens de basismeting werd bepaald met 5 parameters, te weten serumalbumineconcentratie, concentratie C-reactieve proteïne (CRP), het aantal chronische ziekten, de MMSE-score en de subjectieve gezondheid.23 De concentraties van albumine, cholesterol en CRP werden gemeten met een volledig geautomatiseerd laboratoriumsysteem (Hitachi; Tokio, Japan).

Statistische analyse.

De relatie tussen schildklierfunctie, functioneren en sterfte werd op twee verschillende manieren geanalyseerd. Eerst werden de deelnemers ingedeeld volgens de klinische indeling van schildklierfunctiestoornissen, waarbij gebruikgemaakt werd van de referentiewaarden van TSH en FT4, zoals weergegeven in tabel 1. Daarna werden de serumwaarden van TSH, FT4 en FT3 als continue variabelen in de analysemodellen gebruikt. De resultaten van deze laatste analysen worden gepresenteerd per stijging van één standaarddeviatie (SD) van het desbetreffende hormoon.

De relaties tussen schildklierhormonen en veranderingen in functioneren tijdens de volgperiode werden geanalyseerd met ‘linear mixed models’.23-25 Verschillen in overleving afhankelijk van serumwaarden van schildklierhormonen tijdens de basismeting werden getoetst met ‘Cox proportional hazard’-analyse en gecorrigeerd voor geslacht. Om verstoring door verschillen in functioneren en gezondheid tijdens de basismeting te voorkomen, werd aanvullend voor deze parameters gecorrigeerd.

resultaten

Van 558 deelnemers waren de volledige gegevens over de functie van de schildklier, te weten TSH, FT4 en FT3, bekend. Gedurende de volgperiode (tot en met 89-jarige leeftijd) overleden 162 van de 558 deelnemers en weigerden 70 deelnemers (? 5 per jaar) verder deel te nemen (figuur 1). In totaal overleden tijdens de volgperiode 209 van de 558 personen; hierbij zijn de overlijdens inbegrepen van de deelnemers die eerder een huisbezoek weigerden.

Schildklierfunctie.

In totaal hadden 472 deelnemers (85) een normale TSH-waarde, 67 deelnemers (12) een te hoge en 19 deelnemers (3) een te lage TSH-waarde (zie tabel 1). Aan het begin van de studie gebruikten 21 deelnemers (4) schildkliermedicatie. Alle deelnemers met een hyperthyreoïdie (n = 2) of hypothyreoïdie (n = 37) werden verwezen naar de huisarts. Volgens apotheekgegevens bleek dat geen van deze deelnemers in de jaren na de basismeting schildkliermedicatie kreeg voorgeschreven.

Op 85-jarige leeftijd waren hogere TSH-waarden gerelateerd aan een hogere ‘body mass index’ (p = 0,02), een hogere cholesterolconcentratie (p = 0,04) en hogere waarden van triglyceriden (p = 0,004), maar niet aan verschillen in CRP-waarden.

Functioneren.

Tijdens de basismeting was er geen relatie tussen TSH en scores op ADL, IADL, GDS-15 en cognitieve tests (tabel 2). Gedurende de studie verslechterden alle maten van functioneren (verandering in de tijd; alle p < 0,001). Echter, een toegenomen TSH aan het begin van de studie hield geen verband met een versnelde toename van ADL-beperkingen, depressieve symptomen of cognitieve achteruitgang tijdens de volgperiode (additionele jaarlijkse verandering; alle p ? 0,2). Daarentegen hing een toegenomen TSH aan het begin van de studie samen met een verminderde toename van IADL-beperkingen (–0,12 IADL-punt per jaar per SD TSH; p = 0,03).

Tijdens de basismeting was er ook geen relatie tussen FT4 en scores op de ADL, IADL, GDS-15 en cognitieve tests (zie tabel 2). Een toegenomen FT4 aan het begin van de studie had geen relatie met een versnelde toename in ADL-beperkingen, IADL-beperkingen en depressieve symptomen tijdens de volgperiode, noch met een versnelde cognitieve achteruitgang (additionele jaarlijkse verandering; alle p > 0,08; zie tabel 2).

Sterfte.

De cumulatieve sterfte gerelateerd aan schildklierfunctiestoornissen staat weergegeven in figuur 2. Deelnemers met te lage TSH-waarden (dus met al dan niet subklinische hyperthyreoïdie) hadden een verhoogd sterfterisico en deelnemers met een hypothyreoïdie hadden het laagste sterfterisico (‘Cox proportional hazard’-analyse; p = 0,03).

Toename van TSH hing samen met een verlaagd sterfterisico gedurende de studie; per SD-stijging van TSH (SD: 2,71 mU/l) was het sterfterisico 0,76 (95-BI: 0,62-0,92; tabel 3). Gecorrigeerd voor functioneren en gezondheid bleef het sterfterisico verlaagd. Een toename van FT4 hing samen met een verhoogd sterfterisico; per SD-stijging van FT4 aan het begin van de studie (2,67 pmol/l) was het sterfterisico 1,22 (95-BI: 1,08-1,37). Na correctie voor verschillen in functioneren en gezondheid in de basismeting bleef dit risico onveranderd. Het verhoogde sterfterisico bij toename van FT4 bleef onveranderd wanneer uitsluitend deelnemers werden geïncludeerd met normale TSH-waarden (zie tabel 3).

Laag T3-syndroom.

Lage FT3-waarden tijdens de basismeting hingen tijdens de basismeting samen met slecht functioneren en tijdens de studie met een versnelde toename van ADL- en IADL-beperkingen en depressieve symptomen, met een versnelde cognitieve achteruitgang en met een verhoogd sterfterisico. Echter, na correctie voor verschillen in functioneren en gezondheid was het sterfterisico niet verhoogd.23

Het gevonden verhoogde sterfterisico bij toename van FT4 was onafhankelijk van de waarde van FT3; het relatieve sterfterisico per SD-stijging van FT4 was na correctie voor FT3 1,18 (95-BI: 1,05-1,33).

Medicamenteuze behandeling van schildklierfunctiestoornissen.

Exclusie van de 21 deelnemers die aan het begin van de studie medicamenteus behandeld werden voor schildklierfunctiestoornissen veranderde de resultaten van de bovenbeschreven analysen niet wezenlijk.

beschouwing

Bij ouderen van 85 jaar in de algemene populatie hing de schildklierfunctie niet samen met beperkingen in het dagelijks leven, depressieve symptomen of cognitief functioneren, noch in de dwarsdoorsnedestudie, noch in de prospectieve studie. Echter, bij een traag werkende schildklier, gemeten met of een te hoge TSH-waarde of een lage FT4-waarde, was de levensduur verlengd.

Functioneren en schildklierfunctie.

Van schildklierfunctiestoornissen, al dan niet subklinisch, wordt een negatief effect op het dagelijks functioneren verondersteld.3 4 De afwezigheid van de relatie tussen de schildklierfunctie en dagelijks functioneren bij de deelnemers van de ‘Leiden 85-plus Studie’ is daarom onverwacht. Hoewel in eerdere dwarsdoorsnedestudies schildklierfunctiestoornissen vaker voorkwamen bij ouderen met depressieve symptomen of cognitieve achteruitgang,26-30 waren binnen de ‘Leiden 85-plus Studie’ verschillen in schildklierfunctie geen risicofactor voor cognitieve achteruitgang of het optreden van depressieve symptomen.23

Een punt van kritiek op deze studie zou kunnen zijn dat deelnemers met biochemische schildklierfunctiestoornissen mét symptomen niet werden onderscheiden van deelnemers met slechts biochemische afwijkingen. Juist omdat de relatie tussen biochemische afwijkingen en symptomen onderwerp is van deze studie, is het van methodologisch belang biochemische symptomen te scheiden van klinische symptomen.3

Sterfte.

Uit biologisch oogpunt zijn de resultaten van de huidige studie niet onverwacht. Al in 1928 werd gepubliceerd dat muizen die werden gevoerd met schildklierweefsel korter leefden dan muizen die normaal voer kregen.30 Ditzelfde geldt voor ratten die thyroxine in hun voedsel krijgen.31 Een experimenteel geïnduceerde hypothyreoïdie doet ratten langer leven.32 Tenslotte leven Ames- en Snell-muizen, muizen met niet-detecteerbare hypofysehormonen op basis van een genetische afwijking, langer.33-35

De relatie tussen schildklierfunctie en sterfte was al eerder bij mensen onderzocht. Bij mensen van 60 jaar en ouder bleek een eenmalig gemeten verlaagde TSH-waarde samen te hangen met een verhoogd sterfterisico.36 Echter, in een recentere studie hadden mannen van middelbare leeftijd met een subklinische hypothyreoïdie een verhoogd sterfterisico.37 Hieruit blijkt dat de resultaten van onze studie bij oudste ouderen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar patiënten van middelbare leeftijd, maar ook niet andersom.

Het is onduidelijk hoe de relatie tussen een traag werkende schildklier en een betere overleving biologisch te verklaren is. Bij verschillende diersoorten is een laag basaalmetabolisme gerelateerd aan een verlengde levensduur.38 Mogelijk ligt een lager basaalmetabolisme, ten gevolge van de lage FT4-waarde, ten grondslag aan de verlaagde sterfte. Het is bekend dat calorische restrictie bij knaagdieren gerelateerd is aan een langere overlevingsduur, mogelijk door een reactieve afname van de schildklierfunctie, die leidt tot een afname van het basaalmetabolisme.39-41 Het is onbekend of dergelijke mechanismen ook een rol spelen bij mensen op hoge leeftijd.

Laag T3-syndroom.

Het laag T3-syndroom komt voor bij patiënten met een ernstige, niet aan de schildklier gerelateerde ziekte. Hierbij is FT3 en soms ook FT4 verlaagd en is de TSH-waarde soms licht toegenomen, waarschijnlijk ten gevolge van een verlaagde conversie van FT4 naar FT3, of een verminderde werking van 5'-selenodeiodinase in perifere weefsels.42 43 Patiënten met een laag T3-syndroom hebben een slechte prognose.44-47 Ook in onze studie vonden wij een relatie tussen lage FT3, slecht functioneren en een verhoogde sterfte op hoge leeftijd. Echter, de relatie tussen FT3 en sterfte verdween na correctie voor functioneren en gezondheid tijdens de basismeting. De gevonden relatie tussen FT4 en sterfte is dus niet te verklaren door het laag T3-syndroom.

Sterke en zwakke punten van de studie.

In deze studie hebben wij oudste ouderen uit de algemene bevolking jaarlijks gevolgd (respons 87) gedurende 4 jaar. Slechts een klein aantal van de deelnemers weigerde deelname gedurende de studieperiode. De resultaten zijn dus goed generaliseerbaar naar de algemene populatie. Echter, op grond van het observationele karakter van de studie kan ‘residual confounding’ niet worden uitgesloten (dat is vertekening van resultaten die overblijft nadat is gecorrigeerd voor de bekende en veronderstelde confounders). Dit maakt ons voorzichtig in uitspraken over causaliteit en de consequenties voor behandeling.

Klinische relevantie.

Abnormale serumwaarden van TSH worden frequent gevonden bij oudste ouderen, evenals beperkingen in het dagelijks leven, depressieve klachten en cognitieve achteruitgang. Algemeen wordt dan aangenomen dat dit slechtere functioneren het gevolg is van de onderliggende schildklierfunctiestoornis. Bij oudste ouderen in de algemene bevolking blijkt de schildklierfunctie niet gerelateerd aan deze maten van functioneren, wat een causale interpretatie tegenspreekt. Behandeling is dus waarschijnlijk minder effectief dan gedacht. Dit geldt ook voor oudste ouderen met een TSH hoger dan 10 mU/l.12

Omdat oudste ouderen met een traag werkende schildklier langer blijken te leven, is het zeer wel mogelijk dat de behandeling van oudste ouderen met te hoge TSH-waarden niet voordelig is, maar misschien zelfs schadelijk. Het uiteindelijk bewijs voor het al dan niet behandelen kan uitsluitend komen uit goed opgezet en uitgevoerd gerandomiseerd placebogecontroleerd interventieonderzoek.

M.N.S.Boesten, student geneeskunde, bewerkte en vertaalde het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in JAMA (2004;292:2591-9) met als titel 'Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age'.

Literatuur

  1. Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA. 1996;276:285-92.

  2. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos ST, Levy EG, et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med. 2000;160:1573-5.

  3. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004;291:228-38.

  4. Helfand M. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2004;140:128-41.

  5. Nystrom E, Caidahl K, Fager G, Wikkelso C, Lundberg PA, Lindstedt G. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with ‘subclinical’ hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1988;29:63-75.

  6. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway EC. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1984;101:18-24.

  7. Jaeschke R, Guyatt G, Gerstein H, Patterson C, Molloy W, Cook D, et al. Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med. 1996;11:744-9.

  8. Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez AR, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4860-6.

  9. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, Davidson KM, Kelly CJ, McMahon AD, et al. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2001;323:891-5.

  10. Caraccio N, Ferrannini E, Monzani F. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1533-8.

  11. Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, Naoumova RP, Freedman DB, Crook M, et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism. Am J Med. 2002;112:348-54.

  12. Corssmit EPM, Wiersinga WM. Subklinische schildklierfunctiestoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1162-7.

  13. Cooper DS. Clinical practice. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-5.

  14. Toft AD. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med. 2001;345:512-6.

  15. Ayala AR, Danese MD, Ladenson PW. When to treat mild hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:399-415.

  16. Col NF, Surks MI, Daniels GH. Subclinical thyroid disease: clinical applications. JAMA. 2004;291:239-43.

  17. Bootsma-van der Wiel A, Exel E van, Craen AJM de, Gussekloo J, Lagaay AM, Knook DL, et al. A high response is not essential to prevent selection bias: results from the Leiden 85-plus study. J Clin Epidemiol. 2002;55:1119-25.

  18. Faber M von, Bootsma-van der Wiel A, Exel E van, Gussekloo J, Lagaay AM, Dongen E van, et al. Successful aging in the oldest old. Who can be characterized as successfully aged? Arch Intern Med. 2001;161:2694-700.

  19. Craen AJM de, Heeren TJ, Gussekloo J. Accuracy of the 15-item geriatric depression scale (GDS-15) in a community sample of the oldest old. Int J Geriatr Psychiatry. 2003;18:63-6.

  20. Bootsma-van der Wiel A, Gussekloo J, Craen AJM de, Exel E van, Knook DL, Lagaay AM, et al. Disability in the oldest old: ‘can do’ or ‘do do’. J Am Geriatr Soc. 2001;49:909-14.

  21. Houx PJ, Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Ford I, Bollen EL, et al. Testing cognitive function in elderly populations: the PROSPER study. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:385-9.

  22. Moller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, Houx P, Rasmussen H, Canet J, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD Investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet. 1998;351:857-61.

  23. Gussekloo J, Exel E van, Craen AJM de, Meinders AE, Fröhlich M, Westendorp RGJ. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004;292:2591-9.

  24. Omar RZ, Wright EM, Turner RM, Thompson SG. Analysing repeated measurements data: a practical comparison of methods. Stat Med. 1999;18:1587-603.

  25. Gueorguieva R, Krystal JH. Move over ANOVA: progress in analyzing repeated-measures data and its reflection in papers published in the Archives of General Psychiatry. Arch Gen Psychiatr. 2004;61:310-7.

  26. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160:526-34.

  27. Davis JD, Stern RA, Flashman LA. Cognitive and neuropsychiatric aspects of subclinical hypothyroidism: significance in the elderly. Curr Psychiatry Rep. 2003;5:384-90.

  28. Dugbartey AT. Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch Intern Med. 1998;158:1413-8.

  29. Chueire VB, Silva ET, Perotta E, Romaldini JH, Ward LS. High serum TSH levels are associated with depression in the elderly. Arch Gerontol Geriatr. 2003;36:281-8.

  30. Robertson TB. The influence of thyroid alone and of thyroid administrated together with nucleic acids upon the growth and longevity of white mouses. Aust J Exp Biol Med Sci. 1928;5:69-74.

  31. Ooka H, Shinkai T. Effects of chronic hyperthyroidism on the lifespan of the rat. Mech Ageing Dev. 1986;33:275-82.

  32. Ooka H, Fujita S, Yoshimoto E. Pituitary-thyroid activity and longevity in neonatally thyroxine-treated rats. Mech Ageing Dev. 1983;22:113-20.

  33. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature. 1996;384:33.

  34. Flurkey K, Papaconstantinou J, Harrison DE. The Snell dwarf mutation Pit 1(dw) can increase life span in mice. Mech Ageing Dev. 2002;123:121-30.

  35. Bartke A, Brown-Borg H, Mattison J, Kinney B, Hauck S, Wright C. Prolonged longevity of hypopituitary dwarf mice. Exp Gerontol. 2001;36:21-8.

  36. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet. 2001;358:861-5.

  37. Imaizumi M, Akahoshi M, Ichimaru S, Nakashima E, Hida A, Soda M, et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3365-70.

  38. Speakman JR, Selman C, McLaren JS, Harper EJ. Living fast, dying when? The link between aging and energetics. J Nutr. 2002;132(6 Suppl 2):1583S-97S.

  39. Mobbs CV, Bray GA, Atkinson RL, Bartke A, Finch CE, Maratos-Flier E, et al. Neuroendocrine and pharmacological manipulations to assess how caloric restriction increases life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56:34-44.

  40. Longo VD, Finch CE. Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians? Science. 2003;299:1342-6.

  41. Blanc S, Schoeller D, Kemnitz J, Weindruch R, Colman R, Newton W, et al. Energy expenditure of rhesus monkeys subjected to 11 years of dietary restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:16-23.

  42. Olsen T, Laurberg P, Weeke J. Low serum triiodothyronine and high serum reverse triiodothyronine in old age: an effect of disease not age. J Clin Endocrinol Metab. 1978;47:1111-5.

  43. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23:38-89.

  44. Iervasi G, Pingitore A, Landi P, Raciti M, Ripoli A, Scarlattini M, et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003;107:708-13.

  45. McIver B, Gorman CA. Euthyroid sick syndrome: an overview. Thyroid. 1997;7:125-32.

  46. Cerillo AG, Sabatino L, Bevilacqua S, Farneti PA, Scarlattini M, Forini F, et al. Nonthyroidal illness syndrome in off-pump coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2003;75:82-7.

  47. Stathatos N, Levetan C, Burman KD, Wartofsky L. The controversy of the treatment of critically ill patients with thyroid hormone. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2001;15:465-78.