Samenvatting van de standaard 'TIA' (eerste herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap

Klinische praktijk
Tj. Wiersma
J.J. van Binsbergen
S. Verhoeven
S.T.B. van Bentum
A.N. Goudswaard
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:343-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

De nieuwe versie van de NHG-standaard ‘TIA’ lijkt sterk op de eerste versie, maar er zijn een aantal belangrijke wijzigingen:

- Het begrip ‘TIA’ is nu ingeperkt tot neurologische uitval die alweer voorbij is op het moment dat de patiënt de arts raadpleegt.

- Er is meer ruimte voor het verwijzen van patiënten met een TIA in het stroomgebied van de A. carotis voor onderzoek naar de doorgankelijkheid van de A. carotis interna en eventuele carotischirurgie.

- Het is niet langer nodig om naar carotissouffles te luisteren.

- De hoeveelheid acetylsalicylzuur die dagelijks door de patiënt met een TIA moet worden ingenomen, is verhoogd van 30 naar 80 mg per dag.

Over het al dan niet geïndiceerd zijn van dipyridamol na een TIA zijn de meningen nog niet uitgekristalliseerd.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:343-8

Zie ook de artikelen op bl. 333 en 335.

Onlangs publiceerde het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) de eerste herziening van de standaard over ‘transient ischaemic attack’ (TIA).1 De essentie van de standaard is te vinden in de samenvatting (figuur 1 en 2). Deze nieuwe versie van de NHG-standaard ‘TIA’ sluit nauw aan bij de NHG-standaard over beroerte (standaard ‘CVA’), waarvan de eerste versie onlangs verscheen.2 Beide standaarden gaan bovendien vergezeld van de landelijke transmurale afspraak ‘TIA/CVA’, waarin werkafspraken met neurologen zijn vastgelegd.3

nieuwe elementen

De nieuwe standaard ‘TIA’ lijkt oppervlakkig gezien sterk op de eerste versie, in het bijzonder het deel over diagnostiek. Desalniettemin zijn er enkele veranderingen die van grote betekenis zijn voor het beleid. Om te beginnen is het begrip ‘TIA’ nu ingeperkt tot neurologische uitval die alweer voorbij is op het moment dat de patiënt de arts raadpleegt. Voorts is het niet langer nodig om naar carotissouffles te luisteren, terwijl meer ruimte is gecreëerd voor het verwijzen van patiënten met een carotis-TIA voor onderzoek naar de doorgankelijkheid van de A. carotis interna en voor een eventuele carotisoperatie. Tenslotte is de hoeveelheid acetylsalicylzuur die een patiënt met een TIA zonder atriumfibrilleren dagelijks moet innemen, verhoogd van 30 naar 80 mg. Deze wijzigingen lichten wij in het navolgende toe.

Over sommige aspecten zijn de opvattingen nog niet geheel uitgekristalliseerd. Een voorbeeld daarvan is het al dan niet geïndiceerd zijn van dipyridamol na een TIA. Ook de huidige stand van de wetenschap over de baten van dit middel bespreken wij in dit samenvattende artikel.

inperking van het tia-begrip tot voorbije neurologische uitval

Deze standaard ‘TIA’ geeft richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij patiënten met klachten van neurologische uitval die plotseling ontstaan is, maar die op het moment van presentatie aan de huisarts alweer verdwenen is. Het klassieke criterium dat de uitvalsverschijnselen maximaal 24 h dienen aan te houden om van een TIA te mogen spreken, dat ook in de vorige versie van deze standaard werd gehanteerd, komt daarmee te vervallen.

Deze herziening van het TIA-begrip is ingegeven door een aantal deels pragmatische overwegingen. Het onderscheid tussen een TIA en een beperkte beroerte heeft geen wezenlijke pathogenetische grondslag en evenmin een duidelijke prognostische betekenis. Ook uitvalsverschijnselen die spontaan verdwijnen, kunnen een gevolg zijn van infarcering, terwijl de prognose van een patiënt met een TIA in de anamnese niet verschilt van die van een patiënt die geheel of met beperkte restverschijnselen van een cerebraal infarct herstelt.4 5

Op grond van de overeenkomstige pathogenese tussen TIA’s en beroerten wordt in de CBO-richtlijn ‘Beroerte’ afschaffing van het TIA-begrip bepleit.6 In het bijzonder het feit dat men op basis van de klassieke definitie 24 h moet wachten alvorens een TIA van een beroerte te kunnen onderscheiden, speelt in de argumentatie een belangrijke rol. Vooral vanwege het beschikbaar komen van trombolyse die volgens de huidige inzichten binnen 3 h aan patiënten met ischemische cerebrale uitval moet worden toegediend, wordt het hanteren van het 24-uurscriterium onwenselijk geacht.6 Een dergelijk criterium zal de arts slechts verleiden tot afwachten waar snel ingrijpen is geboden.

Bij de herziening van deze standaard is er echter voor gekozen het begrip ‘TIA’ te handhaven en de grens tussen TIA en beroerte te laten bepalen door de vraag of de uitvalsverschijnselen op het moment van presentatie aan de huisarts nog aanwezig zijn. De reden daarvoor is dat de taak van de huisarts bij patiënten met uitval die reeds spontaan verdwenen is, belangrijk verschilt van die bij mensen met actuele uitvalsverschijnselen. In het eerste geval staat de huisarts allereerst voor de taak de vraag te beantwoorden of het al dan niet om een TIA ging en staan diagnostische problemen op de voorgrond die vooral met behulp van de anamnese moeten worden opgelost. Nadat de diagnose ‘TIA’ gesteld is, ligt het accent op maatregelen ter voorkoming van een beroerte en andere cardiovasculaire complicaties. In het tweede geval is de diagnose ‘beroerte’ relatief eenvoudig en gaat het vooral om het spoedig beginnen met behandeling en revalidatie. Een poging de taak van de huisarts bij dergelijke toch belangrijk van elkaar verschillende patiëntencategorieën in één standaard onder te brengen, zou vooral leiden tot een complex en onleesbaar document.

ruimer verwijsbeleid voor carotischirurgie

De vorige versie van de standaard ‘TIA’ was enigszins terughoudend waar het gaat om het verwijzen van patiënten met een TIA in het stroomgebied van de A. carotis voor eventuele carotischirurgie, omdat de baten van deze ingreep niet indrukwekkend leken. Op basis van de twee belangrijkste trials, de ‘European carotid surgery trial’ (ECST)7 en de ‘North American symptomatic carotid endarterectomy trial’ (NASCET),8 kon worden berekend dat men 20 patiënten diende te opereren om 2 beroerten te voorkomen, terwijl er ook 1 door de operatie werd veroorzaakt.9 Voorts was er een aanhoudende stroom berichten uit het buitenland dat de resultaten uit de trials die waren uitgevoerd in gespecialiceerde centra, elders lang niet altijd geëvenaard konden worden.10-14 In de oude standaard werd routinematige verwijzing voor carotischirurgie dan ook niet geïndiceerd geacht. Wel was het een optie die de huisarts met de patiënt diende te bespreken.

Inmiddels zijn de patiëntengegevens van de ECST opnieuw geanalyseerd, waarbij de berekening van de ernst van de carotisstenose op de preoperatief gemaakte angiogrammen werd overgedaan volgens de methode die ook in de NASCET werd gehanteerd.15 De resultaten van ECST en NASCET blijken dan meer met elkaar overeen te komen. Op basis van deze heranalyse van de ECST verscheen ook een analyse van de gepoolde patiëntendata van NASCET, ECST en de veel kleinere ‘Veterans Affairs trial’, waarbij het in totaal ging om 6092 patiënten en 35.000 patiëntjaren follow-up.16 17 Uit deze nieuwe gegevens blijkt dat de baten van carotischirurgie bij een stenose waarbij het lumen met 70 of meer is afgenomen groter zijn dan eertijds werd verondersteld. Men hoeft slechts 5 tot 6 patiënten te opereren (en geen 20, zoals eerder werd aangenomen) om in een periode van 5 jaar 1 beroerte te voorkomen. Bij vernauwingen van 80 en 90 nemen de baten nog verder toe, mits er geen (sub)totale afsluiting is van 99 of meer.18 19 Bij een stenose van minder dan 70 en bij een (sub)totale afsluiting blijkt carotischirurgie geen voordelen op te leveren.

Blijkens latere rapportages werden vanaf 1991 ook patiënten van 80 jaar en ouder in de NASCET-trial geïncludeerd. In een secundaire analyse van de onderzoeksgegevens blijkt endarteriëctomie in de leeftijdsgroep van 75 jaar en ouder met een stenose van de A. carotis interna zeer effectief, vooral omdat de kans op een beroerte onder conservatieve behandeling belangrijk toeneemt met de leeftijd.20 Een gevorderde leeftijd is dan ook geen contra-indicatie voor de ingreep.

Op basis van deze nieuwere gegevens over de baten van carotischirurgie bij een stenose van 70 of meer wordt in de nieuwe standaard ‘TIA’ geadviseerd patiënten met voorbijgaande uitvalsverschijnselen die wijzen op een stoornis in het stroomgebied van de A. carotis interna die geen comorbiditeit hebben die een eventuele operatie op voorhand in de weg staat, naar de neuroloog te verwijzen om de noodzaak van een endarteriëctomie van de A. carotis interna te onderzoeken. Het is daarbij wel gewenst dat de neuroloog de patiënt binnen enkele werkdagen ziet. De kans op een beroerte – en daarmee de met de endarteriëctomie te boeken winst – is namelijk in de eerste periode na het optreden van de voorbijgaande uitvalsverschijnselen het grootst.

Dat de baten van carotischirurgie het grootst zijn als de ingreep kort na een TIA of een beperkte beroerte plaatsvindt, blijkt ook uit pooling van de resultaten van de eerder genoemde trials: terwijl bij operatief ingrijpen binnen 14 dagen de absolute risicoreductie voor een beroerte of overlijden in de komende 5 jaar nog bijna 20 bedraagt, is na meer dan 4 weken de winst gezakt naar minder dan 10.21

auscultatie van de carotiden geschrapt

In de nieuwe standaard wordt het ausculteren van de carotiden niet langer aanbevolen. Dat is minder nieuw dan het lijkt, want ook bij het schrijven van de eerste standaard werd de waarde van dit onderzoek al ernstig betwijfeld. Uit onderzoek naar de testeigenschappen van auscultatie van de A. carotis interna was toen ook al duidelijk dat de aanwezigheid van een souffle lang niet altijd duidt op een ernstige stenose, terwijl – bezwaarlijker nog – afwezigheid ervan een ernstige stenose onvoldoende uitsluit.22 De aan- of afwezigheid van een souffle was dan ook niet rechtstreeks van invloed op het beleid. De voornaamste reden om het onderzoek destijds toch in de aanbevelingen te handhaven, was dat huisartsen er blijkens de commentaarronde op de conceptstandaard nogal aan bleken te hechten. Nu het verwijsbeleid voor carotischirurgie is verruimd, is er nog minder reden om deze diagnostische procedure te handhaven.

voortaan 80 mg acetylsalicylzuur per dag

Het doormaken van een TIA is een teken dat het hart- en vaatstelsel in een slechte conditie is. Er is dan ook een verhoogde kans op het krijgen van een hart- of vaatziekte, waaronder een beroerte. Deze kans kan verkleind worden door dagelijks een lage dosis acetylsalicylzuur in te nemen.

De baten van gebruik van acetylsalicylzuur door patiënten met een TIA of een beroerte zijn in vele trials aangetoond. In een recente meta-analyse is berekend dat de kans op het doormaken van een niet-dodelijk herseninfarct of een niet-dodelijk myocardinfarct door deze behandeling met circa 25 verminderd wordt. De relatieve reductie van de kans op sterfte is geringer en bedraagt circa 10. De absolute reductie van de kans op cardiovasculaire morbiditeit of sterfte bedraagt in de trials ruim 1 per jaar. Er is geen duidelijke dosis-effectrelatie.23

Ook in een ander overzichtsartikel blijken alle doseringen van 50 tot 1500 mg daags even effectief en de auteurs sluiten niet uit dat de ondergrens verder verlaagd kan worden.24

In de eerste versie van de standaard ‘TIA’ werd volstaan met acetylsalicylzuur 30 mg (corresponderend met carbasalaatcalcium 38 mg) per dag. Dit advies was gebaseerd op de resultaten van de ‘Dutch TIA trial’.25 26 Uit deze studie blijkt dat 30 mg acetylsalicylzuur een even goed resultaat geeft als een dosering van 283 mg en met minder gastro-intestinale bijwerkingen gepaard gaat. De ‘Dutch TIA trial’ is echter het enige onderzoek waarin gebruikgemaakt wordt van een dosering van minder dan 50 mg per dag. Omdat de hoeveelheid bewijs voor de effectiviteit van een dosering van meer dan 50 mg per dag veel groter is, is anders dan in de eerste versie van deze standaard, besloten voortaan het gebruik van 80 mg acetylsalicylzuur per dag te adviseren. Bijkomend argument is dat deze dosering ook wordt gebruikt bij andere indicaties, bijvoorbeeld bij patiënten na een myocardinfarct.

dipyridamol

In de eerste versie van de standaard ‘TIA’ werd het voorschrijven van dipyridamol bij ontstentenis van bewijs van effectiviteit van de hand gewezen. Sindsdien zijn evenwel de resultaten van de ‘European stroke prevention study 2’ (ESPS2) beschikbaar gekomen.27 In dit onderzoek werden acetylsalicylzuur (25 mg 2 dd) en dipyridamol (200 mg 2 dd) met elkaar vergeleken, met placebo en met de combinatie van deze middelen. Gedurende 2 jaar werden 6602 patiënten gevolgd na een beroerte (76,3) of een TIA (23,7). Primaire onderzoeksuitkomsten waren beroerte of overlijden afzonderlijk en beroerte en overlijden samen. Bij vergelijking van de resultaten in de groep die zowel acetylsalicylzuur als dipyridamol kreeg met die in de acetylsalicylzuurgroep blijkt dat met de gecombineerde behandeling het relatieve risico op een beroerte 0,76 (95-BI: 0,63-0,93) bedraagt, op beroerte en sterfte 0,87 (95-BI: 0,75-1,00) en op totale sterfte 1,02 (95-BI: 0,84-1,23). Deze getallen komen overeen met een absolute risicoreductie van 15 per 1000 patiëntjaren voor beroerten en 13 per 1000 patiëntjaren voor beroerten en sterfte en een risicotoename voor sterfte van 1,5 per 1000 patiëntjaren.27

Deze resultaten van de gecombineerde behandeling zijn gunstiger dan die gevonden zijn in een eerdere meta-analyse van 4 onderzoeken waarin men het effect van acetylsalicylzuurbehandeling vergelijkt met dat van de gecombineerde behandeling. Deze meta-analyse laat namelijk geen voordeel van de gecombineerde behandeling zien.28

In de literatuur is men overwegend van mening dat de resultaten van de ESPS2 eerst bevestiging behoeven, alvorens toevoeging van dipyridamol aan de standaardbehandeling van patiënten zonder atriumfibrilleren met acetylsalicylzuur kan worden aanbevolen.23 29 30 De nieuwe standaard sluit zich hierbij aan. Wel is de formulering iets afgezwakt: het voorschrijven van dipyridamol door de huisarts wordt niet langer afgeraden, maar wordt niet aanbevolen.

Feitelijk blijkt een deel van de Nederlandse neurologen meer vertrouwen te hebben in de effecten van dipyridamol en zij blijken dit middel geregeld in combinatie met acetylsalicylzuur voor te schrijven. In de landelijke transmurale afspraak ‘TIA/CVA’ wordt huisartsen en neurologen geadviseerd over het gebruik van dipyridamol regionale afspraken te maken.3

besluit

De eerste standaard ‘TIA’ kreeg van meet af aan kritiek, in het bijzonder vanwege het terughoudende verwijsbeleid voor carotischirurgie. Los van de vraag of de kritiek in alle opzichten terecht was, kwam de aanhoudende stroom van commentaar de geloofwaardigheid van de standaard ook in kringen van huisartsen zelf niet ten goede. Met deze nieuwe tekst is het beleid van de standaard ‘TIA’ weer geactualiseerd. Het blijkt dat ook neurologen zich er in grote lijnen in kunnen vinden. Het ziet er dan ook naar uit dat deze nieuwe standaard ‘TIA’ de basis kan vormen voor vruchtbare transmurale samenwerking.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Binsbergen JJ van, Verhoeven S, Bentum STB van, Schuling J, Beusmans GHMI, Pleumeekers HJCM, et al. NHG-standaard TIA (eerste herziening). Huisarts Wet 2004;47:458-67.

  2. Verhoeven S, Beusmans GHMI, Bentum STB van, Binsbergen JJ van, Pleumeekers HJCM, Schuling J, et al. NHG-standaard CVA. Huisarts Wet 2004;47:509-20.

  3. Giesen AGM, Franke CL, Wiersma Tj, Binsbergen JJ van, Boiten J, Flikweert S, et al. Landelijke transmurale afspraak ‘TIA/CVA’. Huisarts Wet 2004;47:521-6.

  4. Dennis MS, Bamford JM, Sandercock PAG, Warlow CP. A comparison of risk factors and prognosis for transient ischemic attacks and minor ischemic strokes. Stroke 1989;20:1494-9.

  5. Dennis M, Bamford J, Sandercock P, Molyneux A, Warlow C. Computed tomography in patients with transient ischaemic attacks: when is a transient ischaemic attack not a transient ischaemic attack but a stroke? J Neurol 1990;237:257-61.

  6. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO). Richtlijn Beroerte. Utrecht: CBO; 2000.

  7. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99) or with mild (0-29) carotid stenosis. Lancet 1991;337:1235-43.

  8. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991;325:445-53.

  9. Treatment for stroke? Lancet 1991;337:1129-31.

  10. Wennberg DE, Lucas FL, Birkmeyer JD, Bredenberg CE, Fisher ES. Variation in carotid endarterectomy mortality in the medicare population; trial hospitals, volume, and patient characteristics. JAMA 1998;278:1278-81.

  11. Tu JV, Hannan EL, Anderson GM, Iron K, Wu K, Vranizan K, et al. The fall and rise of carotid endarterectomy in the United States and Canada. N Engl J Med 1998;339:1441-7.

  12. Spence D, Eliasziw M. Endarterectomy or angioplasty for treatment of carotid stenosis? Lancet 2001;357:1722-3.

  13. Chassin MR. Appropriate use of carotid endarterectomy. N Engl J Med 1998;339:1468-71.

  14. Cebul RD, Snow RJ, Pine R, Hertzer NR, Norris DG. Indications, outcomes, and provider volumes for carotid endarterectomy. JAMA 1998;279:1282-7.

  15. Rothwell PM, Gutnikov SA, Warlow CP. European Carotid Surgery Trialists’ Collaboration. Reanalysis of the final results of the European carotid surgery trial. Stroke 2003;34:514-23.

  16. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Fox AJ, Taylor DW, Mayberg MR, et al. Carotid Endarterectomy Trialists’ Collaboration. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16.

  17. Rothwell PM. Effective stroke prevention in patients with symptomatic carotid stenosis. Cerebrovasc Dis 2004;17 Suppl 1:89-104.

  18. Rothwell PM, Warlow CP. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk modelling study. Lancet 1999;353:2105-10.

  19. Hoefnagels WAJ, Algra A. Operatie van een recentelijk symptomatisch geworden ernstige carotisstenose of niet? ‘Evidence-based’ geneeskunde in de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:337-40.

  20. Alamowitch S, Eliasziw M, Algra A, Meldrum H, Barnett HJ. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) Group. Risk, causes, and prevention of ischaemic stroke in elderly patients with symptomatic internal-carotid-artery stenosis. Lancet 2001;357:1154-60.

  21. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ. Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363:915-24.

  22. Sauvé JS, Laupacis A, Ostbye T, Feagan B, Sackett DL. The rational clinical examination. Does this patient have a clinically important carotid bruit? JAMA 1993;270:2843-5.

  23. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

  24. Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE, Satterflield MH, Abebe BL, Dicker LW. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med 1999;159:1248-53.

  25. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg versus 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or a minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261-6.

  26. Algra A. 30 mg acetylsalicylzuur per dag even effectief als 283 mg bij patiënten na een ‘transient ischaemic attack’ of een niet-invaliderend herseninfaret, en met minder bijwerkingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2273-80.

  27. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13.

  28. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.

  29. Algra A, Koudstaal PJ, Gijn J van. Secundaire preventie na cerebrale ischemie: monotherapie met acetylsalicylzuur nog steeds de eerste keus? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:277-80.

  30. Redman AR, Ryan GJ. Analysis of trials evaluating combinations of acetylsalicylic acid and dipyridamole in the secondary prevention of stroke. Clin Ther 2001;23:1391-408.

Auteursinformatie

Nederlands Huisartsen Genootschap, afd. Richtlijnontwikkeling en Wetenschap, Postbus 3231, 3502 GE Utrecht.

Hr.dr.Tj.Wiersma, huisarts en filosoof; hr.prof.dr.J.J.van Binsbergen, hr.dr.S.Verhoeven, hr.S.T.B.van Bentum en hr.dr.A.N.Goudswaard, huisartsen.

Contact hr.dr.Tj.Wiersma (t.wiersma@nhg-nl.org)

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.
Houben,

Alkmaar, maart 2005,

In de samenvatting van de eerste herziening van de standaard ‘TIA’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap wordt gesteld dat de meerwaarde van de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur niet overtuigend is aangetoond (2005:343-8). De argumentatie hiervoor is op zijn zachtst gezegd mager te noemen, terwijl het bewijsmateriaal voor de eventuele vervanger, clopidogrel, nog zwakker is. In hun argumentatie voeren de auteurs aan dat men in de literatuur overwegend van mening is dat de resultaten van de ‘European stroke prevention trial’(ESPS)-2 eerst bevestiging behoeven. Dit kan als bijzonder eenzijdig bestempeld worden.

De mening van de auteurs is voornamelijk gebaseerd op de publicaties van de Antithrombotic Trialist’s Collaboration (ATTC). Deze groep gaat uit van een gecombineerde vasculaire uitkomstmaat als klinische uiting van gegeneraliseerde atherosclerose. Deze visie is in strijd met de huidige fysiologische inzichten dat de vaten in de diverse organen verschillen in zowel trombotische als antitrombotische eigenschappen.1

Uit alle klinische studies is het inmiddels duidelijk dat een eerste beroerte bij een volgende gebeurtenis weer wordt gevolgd door een beroerte en slechts in geringe mate door een andere vasculaire gebeurtenis zoals een myocardinfarct of een perifeer vaatprobleem. Om deze reden stelt Albers dan ook: ‘Het voordeel van anticoagulatietherapieën bij patiënten met recente cerebrovasculaire gebeurtenissen wordt het nauwkeurigst bepaald indien alleen beroerte wordt gekozen als enige uitkomstmaat’.2 De studie die aan deze wens voldoet, is de ESPS-2-studie. De uitkomst van deze studie onderstreept juist de waarde van de combinatie dipyridamol plus acetylsalicylzuur voor de secundaire preventie van beroerte en TIA. Bovendien worden de uitkomsten van deze studie opnieuw bevestigd door de meta-analyse van alle gecontroleerde studies met dipyridamol bij de secundaire preventie van beroerte.3

Voor het alternatief dat in de TIA-standaard wordt aangedragen, clopidogrel, wordt voor de secundaire uitkomstmaat beroerte in de CAPRIE-studie geen statistisch significante verbetering gevonden.4 Het is onbegrijpelijk dat de auteurs van de standaard hieraan kritiekloos zijn voorbij gegaan.

De toepasbaarheid van dipyridamol met vertraagde afgifte in combinatie met acetylsalicylzuur voor de secundaire preventie van beroerte en TIA wordt geadviseerd in zowel de richtlijnen (7e versie) van de American College of Chest Physicians,5 als die van de European Stroke Initiative,6 en staat dus ook diametraal tegenover de conclusie van de ATTC.

Ook voor de verhoging van de dagelijkse dosering acetylsalicylzuur van 50 naar 80 mg per dag ontbreekt alle onderbouwing. Een aantal meta-analysen laat zien dat een dagelijkse acetylsalicylzuurdosering hoger dan 50 mg geen verbetering geeft van het therapeutische effect en hooguit leidt tot een toename van het aantal bloedingen.7 8

Conclusie: de patiënt, aan wie een dubbele risicoreductie wordt onthouden, trekt aan het kortste eind. Duidelijk een gemiste kans.

J. Houben,
Literatuur
  1. Rosenberg RD, Aird WC. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. N Engl J Med 1999;340:1555-64.

  2. Albers GW. Choice of endpoints in antiplatelet trials: which outcomes are most relevant to stroke patients? Neurology 2000;54:1022-8.

  3. Leonardi-Bee J, Bath PMW, Bousser MG, Davalos A, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B. Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:162-8.

  4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

  5. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:483S-512S.

  6. Hack W, Kaste M, Bogousslavsky J, Brainin M, Chamorro A, Lees K, et al. European stroke initiative recommendations for stroke management – update 2003. Cerebrovasc Dis 2003;16:311-37.

  7. Tijssen JG. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid, with and without dipyridamole: a review of clinical trial results. Neurology 1998;51:S15-6.

  8. Johnson ES, Lanes SF, Wentworth 3rd CE, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker LW. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med 1999;159:1248-53.

Tj.
Wiersma

Utrecht, april 2005,

Graag maken wij van de gelegenheid gebruik onze opvattingen inzake het gebruik van dipyridamol bij patiënten met een TIA of beroerte nog enigszins toe te lichten. In de recentste versie van de meta-analysen van de ATTC valt te lezen dat het toevoegen van dipyridamol aan acetylsalicylzuur niet duidelijk leidt tot verdere reductie van belangrijke cardiovasculaire complicaties, hoewel de ESPS-2-studie suggereert dat er een reductie in het aantal beroerten op zou kunnen treden. Dat uitkomsten van een trial eerst bevestiging behoeven alvorens tot waarheid te kunnen worden verheven, is een inzicht dat maar al te gemakkelijk wordt genegeerd. In ons verzoek om bevestiging van de resultaten van deze studie staan wij overigens beslist niet alleen. Ook andere Nederlandse collegae toonden zich in dit tijdschrift onzeker over de waarde van de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur.1

Het gaat ons te ver om, zoals Houben suggereert, de waarde van dipyridamol uitsluitend te beoordelen op cerebrovasculaire uitkomstmaten. TIA’s en beroerten zijn immers uitingen van hart- en vaatziekte en van de mensen met een beroerte overlijdt een groot deel uiteindelijk aan de gevolgen van een hartinfarct. Verschillen tussen vaten in diverse organen zijn dan ook hooguit van relatieve aard. Wij betwijfelen of de nieuwe meta-analyse daadwerkelijk nieuw licht op de materie werpt, daar deze overwegend berust op de ESPS-2-studie.

Houbens opmerkingen over de CAPRIE-studie zijn naar onze smaak misleidend, daar in dit onderzoek de effectiviteit van clopidogrel 75 mg per dag met die van acetylsalicylzuur 325 mg per dag bij patiënten met een recente beroerte, een recent myocardinfarct of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden wordt vergeleken. Clopidogrel doet het op de samengestelde uitkomstmaat ‘beroerte, hartinfarct en vasculaire sterfte’ enigszins beter dan acetylsalicylzuur. Dat het verschil niet significant is in de subgroep die een beroerte kreeg, is niets bijzonders. Belangrijker is dat clopidogrel in de subgroep die werd geïncludeerd vanwege een recente beroerte, niet onderdoet voor acetylsalicylzuur.

De argumenten voor verhoging van de dagelijkse dosis acetylsalicylzuur van 30 naar 80 mg per dag, zijn in onze oorspronkelijke publicatie aangegeven. De laagste dosering van meer dan 50 mg die verkrijgbaar is, is die van 80 mg. Bovendien wordt deze dosering ook bij cardiale patiënten gebruikt.

Tj. Wiersma
J.J. van Binsbergen
S. Verhoeven
S.T.B. van Bentum
A.N. Goudswaard
Literatuur
  1. Kappelle LJ, Frijns CJM. Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct. [LITREF JAARGANG="2002" PAGINA="1678-81"]Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1678-81.[/LITREF]