Routinebepaling van de mate van bloedplaatjesremming bij gebruik van acetylsalicylzuur of clopidogrel niet zinvol
Open

Stand van zaken
30-01-2009
Miranda C.A. Kramer, Rienk Nieuwland, A. (Guus) Sturk en Rob J. de Winter

Er bestaan grote interindividuele verschillen in de activiteit van de bloedplaatjes bij patiënten die acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruiken.

Bij residuale bloedplaatjesactiviteit tijdens behandeling met acetylsalicylzuur en/of clopidogrel is het beter om te spreken van 'falen van de behandeling' dan van 'klinische resistentie'.

Vooralsnog is er in de klinische praktijk geen plaats voor routinematige screening op zogenaamde resistentie tegen acetylsalicylzuur of clopidogrel bij de individuele patiënt.

De beschikbare bloedplaatjesfunctietests zijn niet gestandaardiseerd en hebben een slechte onderlinge correlatie. Hierdoor is de diagnose 'resistentie' afhankelijk van de gebruikte bloedplaatjesfunctietest.

Grootschalig klinisch onderzoek is nodig om vast te stellen of het risico op cardiovasculaire trombose verhoogd is bij patiënten die ondanks bloedplaatjesremmende medicatie een hoge bloedplaatjesactiviteit hebben.

Gezien de hoge morbiditeit en de sterftekans bij coronaire ziekte is verder onderzoek nodig naar de factoren die het falen van de behandeling met bloedplaatjesremmers bepalen, naar de voorspellende waarde van verschillende bloedplaatjesfunctietests en naar de effectiviteit van de behandeling van resistentie.

Bloedplaatjes spelen een centrale rol bij trombusvorming in coronairarteriën en bij andere cardiovasculaire aandoeningen, zoals het herseninfarct, perifeer arterieel vaatlijden en diabetes mellitus.1 Het tegengaan van bloedplaatjesactivatie met acetylsalicylzuur of clopidogrel is niet alleen belangrijk in de acute fase van een acuut coronair syndroom (ACS), maar ook als onderdeel van secundaire preventie bij ACS-patiënten en bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) en plaatsing van een stent hebben ondergaan. Het is onomstotelijk vastgesteld dat de behandeling van deze patiënten met acetylsalicylzuur of clopidogrel gepaard gaat met een betere klinische uitkomst op de lange termijn.2-4 Desondanks ontwikkelt zich bij 10-20% van hen cardiovasculaire trombose.5,6

Het is mogelijk dat de cardiovasculaire trombose deels wordt veroorzaakt doordat bij een aantal van deze patiënten de verwachte remming van de bloedplaatjesactivatie uitblijft (interindividuele variabiliteit). Voorgaande studies hebben aangetoond dat, afhankelijk van de gebruikte bloedplaatjesfunctietest, de remming van de bloedplaatjesactivatie minder dan verwacht is bij 5-45% van de patiënten die acetylsalicylzuur innemen en bij 4-30% van de patiënten die clopidogrel gebruiken.7,8 Deze percentages zijn mogelijk nog hoger bij patiënten met diabetes mellitus.5,9

Het blijft onduidelijk in hoeverre onvoldoende remming van de bloedplaatjesactiviteit in vitro gepaard gaat met een verhoogd risico op het ontstaan van cardiovasculaire trombose bij de individuele patiënt. In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige kennis omtrent 'resistentie' tegen acetylsalicylzuur en tegen clopidogrel, de diverse bloedplaatjesfunctietests die momenteel worden gebruikt om deze resistentie te meten, de relatie met klinische uitkomsten en de mogelijke toepassingen in de medische praktijk.

Arteriële trombusvorming

Activatie van bloedplaatjes, bijvoorbeeld door specifieke activatoren of door de kracht die de bloedstroom op de vaatwand uitoefent ('shear stress'), leidt tot veranderingen in intracellulaire concentraties van boodschappermoleculen. Activatie resulteert in een vormverandering, afgifte van protrombotische factoren (adenosinedifosfaat (ADP), adenosinetrifosfaat (ATP) en stollingsfactoren), vorming van arachidonzuur en conformatieverandering van glycoproteïne IIb-IIIa (integrine αIIbβ3), waardoor deze receptor fibrinogeen kan binden en er bloedplaatjesaggregaten kunnen ontstaan. Arachidonzuur wordt omgezet in tromboxaan A2 (TxA2); deze stof wordt afgegeven aan de circulatie en zorgt voor activatie van nog niet geactiveerde bloedplaatjes.

Bloedplaatjesremmende therapie

Acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur remt de activatie van bloedplaatjes door acetylering van cyclo-oxygenase type 1 (COX-1). Deze remming is snel, dosisonafhankelijk, irreversibel en cumulatief, omdat bloedplaatjes niet in staat zijn nieuw COX-1 aan te maken (figuur 1).

Clopidogrel

Van de ingenomen hoeveelheid clopidogrel wordt 15% in de lever omgezet in de actieve metaboliet, een thiolderivaat. Dit gebeurt in twee opeenvolgende oxidatiestappen, die afhankelijk zijn van cytochroom P450 (CYP). Het thiolderivaat bindt selectief en irreversibel aan de op het bloedplaatjesoppervlak aanwezige P2Y12-receptor. Hierdoor wordt de aanmaak van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) niet meer geremd, zodat de intracellulaire concentratie cAMP hoog blijft en de bloedplaatjes relatief moeilijk te activeren zijn (figuur 2).

Definities en mechanismen van resistentie

Resistentie

Deze term verwijst naar de situatie waarin de bloedplaatjesremmende medicijnen hun doel niet of onvoldoende kunnen bereiken en dus geen of niet genoeg farmacologische effecten kunnen bewerkstelligen. In dat geval is acetylsalicylzuur niet in staat de COX-1-afhankelijke productie van TxA2 te remmen en is clopidogrel niet in staat de binding van ADP aan de P2Y12-receptor te remmen.

Klinische resistentie

In de literatuur wordt vaak de term 'klinische resistentie' gebruikt wanneer patiënten niet met acetylsalicylzuur of clopidogrel kunnen worden beschermd tegen cardiovasculaire gebeurtenissen. Degenen bij wie er geen of niet genoeg remming van COX-1 of van de P2Y12-receptor is, hebben mogelijk een hoger risico op cardiovasculaire trombose. Het is echter beter om te spreken van 'falen van de behandeling'.10,11 Klinische resistentie wordt namelijk bij elke soort behandeling waargenomen; bovendien is cardiovasculaire trombose een multifactoriële aandoening. Het is onjuist te verwachten dat cardiovasculaire trombose bij alle risicopatiënten kan worden voorkomen door bloedplaatjesremmende medicatie.

Laboratoriumresistentie

De term 'laboratoriumresistentie' wil zeggen dat in vitro activiteit van bloedplaatjes gemeten wordt ('residuale bloedplaatjesactiviteit') ondanks het gebruik van bloedplaatjesremmende medicijnen. Er zijn grote verschillen in residuale bloedplaatjesactiviteit tussen patiënten die deze medicijnen gebruiken. Belangrijk is dat er interindividueel een grote variatie bestaat in de bijdrage van TxA2 en van de P2Y12-receptoractivatie aan de bloedplaatjesactiviteit. Een grote residuale bloedplaatjesactiviteit betekent dus niet dat er per definitie resistentie bestaat.

Mechanismen

Er liggen meerdere mechanismen ten grondslag aan resistentie tegen bloedplaatjesremmers (tabel 1). Oorzaken van resistentie tegen acetylsalicylzuur zijn een verminderde absorptie van dit medicament in de darm, interacties met comedicatie (NSAID’s), andere bronnen van tromboxaanproductie, COX-1-onafhankelijke bloedplaatjesactivatie, toegenomen omzetting van bloedplaatjes en COX-1-polymorfismen.12 Resistentie tegen clopidogrel kan het gevolg zijn van polymorfismen van de P2Y12-receptor, verminderde absorptie in de darm en verminderde omzetting in de actieve metaboliet door het CYP-enzym.13

Diagnostiek van interindividuele verschillen in respons op acetylsalicylzuur en clopidogrel

Er zijn diverse laboratoriumtechnieken voor het meten van bloedplaatjesfuncties en van de mate waarin bloedplaatjes zijn geactiveerd (tabel 2). De historische gouden standaard voor het meten van de bloedplaatjesfunctie is optische aggregometrie. Bij deze techniek wordt het aggregeren van bloedplaatjes gemeten in bloedplaatjesrijk plasma na toevoeging van een stimulus. Deze methode vereist een snelle verwerking, een groot monstervolume (5-10 ml) en laboratoriumervaring, en is slecht reproduceerbaar, tijdrovend en kostbaar.De ideale bloedplaatjesfunctietest is snel, eenvoudig uitvoerbaar, reproduceerbaar, valide en gestandaardiseerd. De laatste jaren zijn diverse methoden ontwikkeld om de bloedplaatjesfunctie of -activatie te meten, waaronder de 'VerifyNow'-methode en de meting van de fosforylering van vasodilatator-gestimuleerde fosfoproteïne (VASP). Bij deze bloedplaatjesfunctietests is een klein monstervolume voldoende, laboratoriumervaring is niet vereist en de resultaten zijn snel beschikbaar. Deze tests zijn echter nog onvoldoende gestandaardiseerd.

De diagnose 'laboratoriumresistentie' is afhankelijk van de gebruikte bloedplaatjesfunctietest. Diverse studies hebben namelijk aangetoond dat er een slechte correlatie bestaat tussen de resultaten van de verschillende tests. De bepaling van de concentratie 11-dehydrotromboxaan B2 (TxB2) in urine is de specifiekste test om het farmacologische effect van acetylsalicylzuur te meten. De mate van remming van de P2Y12-receptor door clopidogrel wordt het specifiekst vastgesteld door VASP-fosforylering.

Onvoldoende remming van de bloedplaatjesfunctie: klinische gevolgen

In verschillende studies is het verband tussen de bloedplaatjesactiviteit, het gebruik van acetylsalicylzuur of clopidogrel en het risico op cardiovasculaire trombose onderzocht (tabel 3).14-32

Acetylsalicylzuur

Een patiënt-controleonderzoek in het kader van de 'Heart outcome prevention evaluation'(HOPE)-studie heeft als eerste laten zien dat er een relatie bestaat tussen resistentie tegen acetylsalicylzuur, gedefinieerd als een hoge TxB2-concentratie in urine, en het risico op cardiovasculaire trombose. In dit onderzoek hadden patiënten met cardiovasculaire trombose (n = 488) een hogere urineconcentratie van TxB2 dan patiënten zonder deze aandoening (n = 488). Er was een lineair verband tussen TxB2 en het risico op cardiovasculaire trombose.15 Ook is er een relatie aangetoond tussen resistentie tegen acetylsalicylzuur en myonecrose na electieve PCI.14 Na deze procedure trad bij patiënten met acetylsalicylzuurresistentie statistisch significant vaker een stijging op van de activiteit van het creatinekinase-MB-iso-enzym. Verder is resistentie tegen acetylsalicylzuur een onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire trombose bij patiënten met stabiele coronaire ziekte.14,33

Clopidogrel

Het eerste onderzoek naar de klinische gevolgen van onvoldoende remming van de bloedplaatjesactiviteit door clopidogrel is verricht bij 105 PCI-patiënten. Volgens optische aggregometrie was de bloedplaatjesfunctie bij 11% van de patiënten slecht geremd (< 10%). Bij 2 patiënten ontwikkelde zich stenttrombose; beiden behoorden tot de groep patiënten met een slechte remming.34 In onderzoek naar de remming van de bloedplaatjesfunctie bij zowel patiënten met een hartinfarct als patiënten die een electieve PCI hadden ondergaan, is aangetoond dat een hoge residuale bloedplaatjesactiviteit gepaard gaat met slechtere klinische uitkomsten op de lange termijn.28,30

Er zijn meerdere onderzoeken gedaan naar de relatie tussen residuale bloedplaatjesactiviteit en stenttrombose. In de 'Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis'(CREST)-studie bleek de residuale bloedplaatjesactiviteit bij de 20 patiënten met stenttrombose hoger te zijn dan bij de 100 patiënten zonder deze aandoening.27 De residuale bloedplaatjesactiviteit werd in dat onderzoek gemeten met optische aggregometrie en VASP-fosforylering. In een studie met 804 patiënten is aangetoond dat resistentie tegen clopidogrel een onafhankelijke voorspeller is van het ontstaan van 'drug-eluting'-stenttrombose.22

De genoemde klinische studies hebben meerdere tekortkomingen. Het aantal geïncludeerde patiënten is doorgaans klein, er worden verschillende bloedplaatjesfunctietests gebruikt met daarbij wisselende definities van het begrip 'resistentie', en seriële metingen van de bloedplaatjesfunctie ontbreken. Alleen in de HOPE-studie is, door meting van TxB2, een bewijs geleverd dat een verminderd farmacologisch effect van acetylsalicylzuur gepaard gaat met een groter risico op cardiovasculaire trombose.15 Verder toont de CREST-studie aan dat incomplete remming van de P2Y12-receptor door clopidogrel is gecorreleerd met een hogere incidentie van stenttrombose.27 Alle andere studies beschrijven slechts een verband tussen de residuale bloedplaatjesactiviteit en de incidentie van cardiovasculaire trombose. Deze onderzoeken suggereren dat de meting van de bloedplaatjesfunctie tijdens bloedplaatjesremmende therapie kan worden gebruikt om het risico op cardiovasculaire trombose (falen van de behandeling) te voorspellen. Of dat zo is, zal in grotere klinische studies moeten worden onderzocht.

De klinische praktijk

Er is toenemend bewijs dat met meting van de residuale bloedplaatjesactiviteit patiënten geïdentificeerd kunnen worden die een verhoogd risico hebben op cardiovasculaire trombose. Aan de al bekende factoren die op een slechte prognose wijzen (een gevorderde leeftijd, diabetes en een verminderde linkerventrikelfunctie), kan mogelijk de residuale bloedplaatjesactiviteit worden toegevoegd. Desondanks is er in de dagelijkse klinische praktijk nog geen plaats voor routinematige screening op resistentie bij de individuele patiënt. Hiervoor hebben de huidige studies en bloedplaatjesfunctietests te veel tekortkomingen; bovendien ontbreekt er een eenduidige en algemeen geaccepteerde definitie van het begrip 'resistentie'.

Op dit moment is het niet mogelijk om resistentie als oorzaak van cardiovasculaire trombose te onderscheiden van andere oorzaken (falen van de behandeling). Verder is er gebrek aan klinische onderzoeken naar de effecten van veranderingen in de bloedplaatjesremmende therapie (verhoging van de dosering of toevoeging van een tweede of derde bloedplaatjesremmend medicament) op de klinische uitkomsten van resistente patiënten. Een gestandaardiseerde behandeling voor deze patiënten ontbreekt nog.

Conclusie

Bij patiënten met coronaire ziekte die acetylsalicylzuur en/of clopidogrel gebruiken om trombose te voorkomen, wordt het testen van de bloedplaatjesfunctie en -activatie vooralsnog afgeraden. De prevalentie van cardiovasculaire aandoeningen is hoog en de morbiditeit en sterfte zijn aanzienlijk. Daarom is wel onderzoek nodig naar de beslissende factoren bij resistentie, de voorspellende waarde van bloedplaatjesfunctietests en mogelijke oplossingen voor de individuele patiënt. Tot die tijd moeten patiënten worden behandeld met doses acetylsalicylzuur en/of clopidogrel waarvan het effect bewezen is in de beschikbare gerandomiseerde studies.

Literatuur

  1. Fuster V, Stein B, Ambrose JA, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis. Evolving concepts. Circulation. 1990;82(Suppl 3):II47-59.

  2. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358:527-33.

  3. Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988;2(8607):349-60.

  4. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994;308:81-106.

  5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

  6. Steinhubl SR, Berger PB, Mann 3rd JT , Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411-20.

  7. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. BMJ. 2004;328:477-9.

  8. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246-51.

  9. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P, et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. 2005;54:2430-5.

  10. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1980-7.

  11. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost. 2003;1:1710-3.

  12. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 1):230-7.

  13. Michelson AD. P2Y12 antagonism: promises and challenges. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:s33-8.

  14. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1122-6.

  15. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation. 2002;105:1650-5.

  16. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res. 1993;71:397-403.

  17. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003;41:961-5.

  18. Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm D, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost. 1997;78:1003-7.

  19. Ajzenberg N, Aubry P, Huisse MG, Cachier A, el Amara W, Feldman LJ, et al. Enhanced shear-induced platelet aggregation in patients who experience subacute stent thrombosis: a case-control study. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1753-6.

  20. Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, Macaluso G, Commeau P, Comet B, et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59:295-302.

  21. Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, Bassi AK, Chaganti SK, Gurbel PA. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention: is the current antiplatelet therapy adequate? J Am Coll Cardiol. 2007;49:657-66.

  22. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2312-7.

  23. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Barbou F, Morange PE, Hovasse T, et al. High post-treatment platelet reactivity identified low-responders to dual antiplatelet therapy at increased risk of recurrent cardiovascular events after stenting for acute coronary syndrome. J Thromb Haemost. 2006;4:542-9.

  24. Geisler T, Langer H, Wydymus M, Göhring K, Zürn C, Bigalke B, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J. 2006;27:2420-5.

  25. Gurbel PA, Bliden KP, Guyer K, Cho PW, Zaman KA, Kreutz RP, et al. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the prepare post-stenting study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1820-6.

  26. Gurbel PA, Bliden KP, Zaman KA, Yoho JA, Hayes KM, Tantry US. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets: results of the Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) study. Circulation. 2005;111:1153-9.

  27. Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST Study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1827-32.

  28. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1742-50.

  29. Lev EI, Alviar CL, Arikan ME, Dave BP, Granada JF, DeLao T, et al. Platelet reactivity in patients with subacute stent thrombosis compared with non-stent-related acute myocardial infarction. Am Heart J. 2007;153:41-6.

  30. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004;109:3171-5.

  31. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, Valencia R, Stinis CT, Levisay JP, et al. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008;29:992-1000.

  32. Wong BY, Cohen EA. Clopidogrel and percutaneous coronary interventions. JAMA. 2003;289:1926-7.

  33. Chen WH, Cheng X, Lee PY, Ng W, Kwok JY, Tse HF, et al. Aspirin resistance and adverse clinical events in patients with coronary artery disease. Am J Med. 2007;120:631-5.

  34. Müller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schönig A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost. 2003;89:783-7.