Resistentie bij Mycobacterium tuberculosis in Nederland
Open

Onderzoek
03-11-1996
C.S.B. Lambregts-van Weezenbeek, B. van Klingeren en J. Veen

Doel.

Bepalen van omvang, trend en achtergronden van resistente tuberculose in Nederland.

Opzet.

Descriptief onderzoek.

Plaats.

Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, Den Haag.

Methode.

De gegevens van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu betreffende het voorkomen van resistente stammen van Mycobacterium tuberculosis in de periode 1990-1994 werden geanalyseerd. Daarnaast werden vanuit de Landelijke Tuberculose Registratie-cohort 1993 eigenschappen van patiënten met een resistente M. tuberculosis vergeleken met die van patiënten bij wie een gevoelige M. tuberculosis werd geïsoleerd.

Resultaten.

De percentages isoniazide- en streptomycine-resistentie varieerden rond 6 en vertoonden geen daling of stijging. Het vóórkomen van rifampicine-resistentie steeg van 0 in 1990 naar 1,5 in 1994. Bij evaluatie van 809 patiënten had den 103 (13) een resistente stam. De resistente groep omvatte 84 (82) buitenlanders tegen 387 (55) in de gevoelige groep (p < 0,001). Het percentage (bekende) HIV-infecties was in beide groepen gelijk (5-6). Isoniazide-resistentie varieerde van 1,8 bij Nederlanders tot 7,8 bij buitenlanders. Recente immigranten en asielzoekers vormden risicogroepen voor resistentie (p < 0,005). Niet-Nederlandse patiënten onttrokken zich vaker aan behandeling (p < 0,001).

Conclusie.

Import van resistentie speelt in Nederland een belangrijke rol. Transmissie en ontwikkeling van additionele resistentie in Nederland moeten worden voorkomen.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2160, 2164, 2181 en 2195.

De hoge niveaus van (multi)resistentie bij Mycobacterium tuberculosis die wereldwijd worden gesignaleerd,1-9 belemmeren een effectieve tuberculosebestrijding. De Wereldgezondheidsorganisatie geeft de mondiale surveillance en bestrijding van resistentie daarom hoge prioriteit.10 Dit vereist inzicht in de processen die een rol spelen bij de ontwikkeling en de verspreiding van resistentie:11 spontane mutaties in het bacterieel chromosoom, selectie van resistente mutanten door toepassing van inadequate therapie (‘secundaire resistentie’) en transmissie van resistente tuberkelbacteriën (‘primaire resistentie’). Naast deze drie ‘primaire’ processen wordt in sommige landen import van resistente tuberkelbacteriën geconstateerd.12

Het is voor een immigratieland zoals Nederland van belang het relatieve aandeel van dit vierde proces vast te stellen.13 Met het in dit artikel beschreven onderzoek wilden wij hieraan een bijdrage leveren. Het doel van dit onderzoek was inzicht te verwerven in de omvang, de trend en de achtergronden van resistente tuberculose in Nederland, de kenmerken van de patiënten met resistente tuberculose te beschrijven en na te gaan of en in hoeverre deze patiënten zich onderscheiden van patiënten met gevoelige tuberculose.

METHODE

Wij definieerden resistente tuberculose als actieve tuberculose waarbij de ziekteverwekker ongevoelig is voor één of meer tuberculostatica. ‘Multiresistentie’ werd gedefinieerd als resistentie tegen tenminste rifampicine en isoniazide.

Voor de bepaling van de omvang en de trend van resistente tuberculose werd gebruikgemaakt van gegevens die in de periode 1990-1994 door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) werden verzameld. In deze periode nam het aantal inzendende microbiologische laboratoria toe van circa 30 tot circa 50. Sinds 1993 sturen alle laboratoria hun isolaten voor surveillancedoeleinden naar het RIVM. De resistentiebepalingen werden verricht met behulp van de klassieke bepaling van de minimum remmende concentratie (MRC) (grenswaarden: isoniazide 0,2 mgl, rifampicine 1,0 mgl, streptomycine 5,0 mgl en ethambutol 10 mgl). Resistentiegegevens voor pyrazinamide ontbraken omdat de beschikbare bepalingsmethode geen betrouwbare analyse toeliet. Herhalingsisolaten werden buiten het onderzoek gelaten.

Voor de beschrijving van de achtergronden van patiënten met resistente tuberculose werd gebruikgemaakt van de patiëntencohort 1993 van de Landelijke Tuberculose Registratie.14 Op het moment van het onderzoek waren de gegevens van 93 van de in 1993 geregistreerde patiënten beschikbaar voor analyse. Hieruit werden de patiënten met een bacteriologisch bewezen humane tuberculose geselecteerd (n = 809). Dit bestand werd onderverdeeld in een groep patiënten met een gevoelige tuberkelbacterie en een groep patiënten met een enkel-of meervoudig resistente tuberkelbacterie. Omdat rekening werd gehouden met een oververtegenwoordiging van buitenlanders in de resistente groep werden de verkregen gegevens gestratificeerd naar nationaliteit. Aldus ontstonden vier subgroepen. Bij de statistische bewerking werd gebruikgemaakt van de ?2-toets met Yates-correctie, waarbij een gevonden verschil als significant werd beschouwd bij p < 0,05.

RESULTATEN

De kwantitatieve gegevens van het RIVM zijn weergegeven in tabel 1. In de periode 1990-1994 nam het aantal resistentiebepalingen toe tot 1178 (bijna een verdrievoudiging). De resistentiefrequenties voor isoniazide vertoonden geen duidelijke trend. In totaal werd bij ongeveer 6 van de patiënten resistentie tegen isoniazide vastgesteld, al dan niet in combinatie met andere resistenties. Hetzelfde percentage geldt voor streptomycineresistentie, hoewel in 1993 een uitschieter werd geconstateerd met 10,1. Rifampicine-resistentie was relatief zeldzaam, maar werd gekenmerkt door een stijgende trend. Het absolute aantal door het RIVM waargenomen rifampicine-resistenties steeg in de onderzochte periode van 0 in 1990-1991 naar 18 in 1994. Ethambutol-resistentie werd slechts 1 maal (in combinatie met multiresistentie) waargenomen.

Het beschrijvende onderzoek had betrekking op 809 patiënten (tabel 2). Van hen hadden 706 (87) een gevoelige en 103 (13) een resistente stam. In de resistente groep hadden 84 (82) patiënten een buitenlandse nationaliteit, tegen 387 (55) in de gevoelige groep (p < 0,001). Bij 19 (6) van de 338 Nederlandse patiënten en bij 84 (18) van de 471 niet-Nederlandse patiënten werd een enkel- of meervoudige resistentie vastgesteld (p < 0,001). Resistentie tegen isoniazide en streptomycine werd significant vaker aangetoond bij patiënten met een buitenlandse nationaliteit. Bij 5 personen werd multiresistentie vastgesteld (dezen waren afkomstig uit: Peru (2 x), Eritrea, Ghana en Somalië).

De buitenlandse patiënten in de onderzoekscohort waren afkomstig uit 56 verschillende landen. Zij vormden wat resistentie betrof geen homogene groep. Zo varieerde de streptomycine-resistentie van 27 onder Somaliërs tot respectievelijk 11 en 7 bij Marokkaanse en Turkse patiënten. Bij 13 patiënten, van wie 12 van buitenlandse afkomst, werd een gecombineerde resistentie tegen isoniazide en streptomycine waargenomen.

Verschillen tussen trend en omvang (zie tabel 1 en 2) kunnen verklaard worden door het interval tussen diagnose en resistentiebepaling. Hierdoor verschilde de ‘patiëntengroep 1993’ van het RIVM van de ‘patiëntencohort 1993’ van de Landelijke Tuberculose Registratie.

In tabel 3 worden de kenmerken van de 4 subgroepen van het onderzoek samengevat. Er werden geen (significante) verschillen waargenomen tussen Nederlandse patiënten met en zonder resistentie. Hetzelfde gold voor de buitenlandse tuberculosepatiënten. Niet de aan-afwezigheid van resistentie, maar de afkomst (Nederlander niet-Nederlander) hield verband met de verschillen tussen patiëntenpopulaties. Buitenlandse patiënten onttrokken zich vaker dan Nederlandse aan de behandeling (p < 0,001). In totaal ging het daarbij (in 1993) om 52 patiënten met een bacteriologisch bevestigde tuberculose, van wie 7 met resistentie. Ook behoorden buitenlandse patiënten vaker dan Nederlandse tot de leeftijdscategorie < 45 jaar (p < 0,001). Het genezingspercentage benaderde voor alle groepen de 80. Er werd ook geregistreerd of er sprake was van een gelijktijdige HIV-infectie. Aangezien niet alle patiënten werden getest, betreft het hier een ondergrens. Bij 47 (5,8) van de 809 patiënten werd een HIV-infectie gerapporteerd. Daarbij was er geen verschil tussen de resistenten (5) en de gevoeligen (6) en evenmin tussen de Nederlanders en de buitenlanders (beide 6).

Recente immigratie en asielzoekersstatus bleken belangrijke risicofactoren voor resistentie (p < 0,05) (tabel 4). Bijna tweederde van de gevallen van resistente tuberculose had betrekking op patiënten die korter dan 2 jaar in Nederland verbleven. Deze bevindingen maken het aannemelijk dat resistentie onder immigranten voor een belangrijk deel het gevolg is van import van (secundaire of primaire) resistentie en in mindere mate van ontwikkeling en transmissie van resistentie binnen onze landsgrenzen.

BESCHOUWING

Trend in resistentiepercentage.

Bij de interpretatie van de cijfers van het RIVM moet rekening worden gehouden met een zekere selectiebias (beperkt indicatiegebied voor gevoeligheidsonderzoek tot 1993 en een selecte groep inzenders tot 1993). Het is mogelijk dat deze selectiebias een trendmatige ontwikkeling enigszins versluiert. Op basis van de beschikbare data kan voor isoniazide en streptomycine geen verontrustende trend worden aangetoond. De uitschieter van het resistentiepercentage van streptomycine in 1993 houdt mogelijk verband met fluctuaties in de herkomst van asielzoekers met tuberculose. Wat rifampicine betreft, lijkt er sprake van een stijgende trend, maar de percentages zijn te klein om verregaande conclusies te trekken. Het absolute aantal resistenties vertoont, door de belangrijke toename van tuberculose in Nederland, wel een duidelijke stijging (30).

Omvang.

Nederland kent geen belangrijk resistentieprobleem. De consequenties van streptomycine-resistentie blijven beperkt tot patiënten bij wie tweedelijnsgeneesmiddelen zijn geïndiceerd. Het niveau van isoniazide-resistentie (5-7) is matig verhoogd, maar staat een adequate behandeling niet in de weg.15 De toename van rifampicine-resistentie is, ondanks het nog lage niveau, reden tot zorg. Een gecombineerde isoniazide-en rifampicine-resistentie leidt immers tot zeer lange en kostbare klinische behandelingen met een matige prognose.1617

Achtergronden van resistentie.

Het is duidelijk dat in Nederland de import van resistentie een grote rol speelt. Aanvullend onderzoek zal in de nabije toekomst inzichtelijk moeten maken in hoeverre deze importresistentie zich in Nederland verspreidt.

Of optimisme over de Nederlandse resistentiesituatie gerechtvaardigd is, valt te bezien, nu de ziekte zich steeds meer terugtrekt in risicogroepen die zich kenmerken door een migrerend karakter en sociaal-culturele problemen.18 Eén en ander belemmert snelle diagnostiek en werkt zowel professionele als patiëntgebonden fouten bij behandeling in de hand. Dit is vooral problematisch bij recente immigranten die met een monoresistente stam Nederland binnenkomen en daardoor een vergrote kans hebben op het ontstaan van additionele (multi)resistentie. Verwacht moet worden dat de mondiale toename van rifampicine-resistentie ook in Nederland merkbaar zal worden. Deze ontwikkelingen, in combinatie met een afnemende expertise bij artsen, kunnen tot een verslechtering van de huidige, relatief gunstige, situatie leiden.1619

CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

De lage resistentieniveaus bij Nederlanders rechtvaardigen de conclusie dat deze categorie patiënten de laatste decennia adequaat werd behandeld. Bij immigranten is er significant vaker sprake van resistente tuberculose. Een asielzoekersstatus en recente immigratie blijken risicofactoren, maar HIV-seropositiviteit niet. Het is nog onduidelijk of zich bij immigranten in Nederland additionele resistentie ontwikkelt. De omvang van het resistentieprobleem zal in belangrijke mate worden bepaald door de fluctuaties van de vluchtelingeninstroom. De import van resistentie hoeft geen bedreiging te betekenen voor de volksgezondheid, mits adequate maatregelen worden genomen.

– Vroege diagnostiek en snelle behandeling van importresistentie moeten, waar nodig, worden geoptimaliseerd.

– Het niveau van isoniazide-resistentie rechtvaardigt een intensieve fase van de behandeling met 4 middelen,2021 waarbij voor tenminste 2 ervan moet gelden dat de patiënt hiermee (waarschijnlijk) nog nooit is behandeld.19 In voorkomende gevallen verdient amikacine de voorkeur boven streptomycine.

– Overplaatsingen van tuberculosepatiënten (asielzoekers, gedetineerden) moeten worden beperkt, teneinde professionele en patiëntgebonden fouten bij de behandeling te voorkomen.

– Isoniazide-resistenties dienen steeds aan de GGD te worden doorgegeven, zodat profylactische behandelingen van contactpersonen kunnen worden aangepast.

– In geval van persisterende problemen met de therapietrouw dient gesuperviseerde therapie (vanuit de GGD) te worden overwogen.

– Combinatietabletten (isoniaziderifampicine) leveren een belangrijke bijdrage aan de preventie van resistentie. Registratie van tripelcombinatie (met ook pyrazinamide) is dringend gewenst.22

– De landelijke surveillance van resistentie is onmisbaar bij de beleidsontwikkeling en moet worden gecontinueerd.

Wij zijn mw.M.Dessens-Kroon, onderzoeksmedewerker, en N.A.Kalisvaart, beleidsmedewerker, erkentelijk voor hun bewerking van het databestand van respectievelijk het RIVM en de Landelijke Tuberculose Registratie. Voorts danken wij mw.M.J.Havermans, coördinerend secretaresse, voor haar commentaar op het manuscript.

Literatuur

  1. Fischl M, Uttamchandani R, Reyes R, Cleary T, Otten J,Breeden A, et al. Nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosisamong HIV-infected persons – Florida and New York, 1988-1991. MMWR1991;40:585-91.

  2. Greifinger R, Keehfus C, Grabau J, Quinlan A, Loeder A,DiFerdinanco jr G, et al. Transmission of multidrug-resistant tuberculosisamong immunocompromised persons in a correctional system – New York,1991. MMWR 1992;41:507-9.

  3. Hoch DE, Wilcox jr KR. Transmission of multidrug-resistanttuberculosis from an HIV-positive client in a residential substance-abusetreatment facility – Michigan. MMWR 1991;40:129-31.

  4. Grandes G, Lopez-de-Munain J, Diaz T, Rullan JV.Drug-resistant tuberculosis in Puerto Rico, 1987-1990. Am Rev Respir Dis1993; 148:6-9.

  5. Jain NK, Chopra KK, Prasad G. Initial and acquiredisoniazid and rifampicin resistance to M. tuberculosis and its implicationsfor treatment. Indian Journal of Tuberculosis 1992;39:121-4.

  6. Trivedi SS, Desai SG. Primary antituberculosis drugresistance and acquired rifampicin resistance in Gujarat, India. Tubercle1988; 69:37-42.

  7. Kim SJ, Hong YP. Drug resistance of Mycobacteriumtuberculosis in Korea. Tuber Lung Dis 1992;73:219-24.

  8. Kochi A, Vareldzis B, Styblo K. Multidrug-resistanttuberculosis and its control. Res Microbiol 1993;144:104-10.

  9. Rodier G, Gravier P, Sevre JP, Binson G, Omar CS.Multidrug-resistant tuberculosis in the Horn of Africa. J Infect Dis1993;168:523-4.

  10. Guidelines for surveillance of drug resistance intuberculosis. Tuberculosis Programme World Health Organization (WHO), Geneva,and International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris.TB94.178. Geneva: WHO, 1994.

  11. Lambregts-van Weezenbeek CSB, Veen J. Control ofdrug-resistant tuberculosis. Tuber Lung Dis 1995;76:455-9.

  12. Long R, Manfreda J, Mendella L, Wolfe J, Parker S,Hershfield E. Antituberculous drug resistance in Manitoba from 1980 to 1989.Can Med Assoc J 1993;148:1489-95.

  13. Nunn P, Felten M. Surveillance of resistance toantituberculosis drugs in developing countries. Tuber Lung Dis1994;75:163-7.

  14. Veen J, Kalisvaart NA, redacteuren. Index tuberculosis1993 Nederland. Den Haag: KNCV, 1994.

  15. Snider jr DE, Simone PM, Dooley SW, Bloch AB.Multi-drug-resistant tuberculosis. Sci Am 1994;270:16-25.

  16. Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New YorkCity. Human immunodeficiency virus, homelessness, and the decline oftuberculosis control programs. Am Rev Respir Dis 1991;144: 745-9.

  17. Bloom BR, Murray CJL. Tuberculosis: commentary on areemergent killer. Science 1992;257:1055-64.

  18. Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding. Beleidten aanzien van risicogroepen voor tuberculose in Nederland. Den Haag: KNCV,1995.

  19. Commissie ‘Multiresistente Tuberculose’.Richtlijnen met betrekking tot de behandeling en preventie vanmultiresistente tuberculose in Nederland. Den Haag: KNCV, 1993.

  20. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrugresistance. Recommendations of the Advisory Council for the Eliminiation ofTuberculosis. MMWR 1993;42:1-8.

  21. Veen J. Kortere behandeling van longtuberculose alleenacceptabel bij minstens 4 middelen in de initiële combinatie vantuberculostatica. Ned TijdschrGeneeskd 1996;140:2164-7.

  22. The promise and reality of fixed-dose combinations withrifampicin. A joint statement of the International Union Against Tuberculosisand Lung Disease and the Tuberculosis Programme of the World HealthOrganization. Tuber Lung Dis 1994;75:180-1.