Recombinant-humaan erytropoëtine

Bij de meeste patiënten met chronische nierinsufficiëntie ontstaat anemie, die verergert naarmate het ziekteproces voortschrijdt. Deze anemie vormt voor veel patiënten een belangrijk probleem, omdat ze vrijwel altijd gepaard gaat met chronische moeheid en verminderde inspanningstolerantie. De oorzaak van de anemie is drieledig: er is een verminderde aanmaak van erytropoëtine (EPO) in de nieren, het beenmerg wordt geremd door uremische toxinen en de overlevingsduur van de erytrocyten is verkort door hemolyse.12 Soms wordt de anemie nog verergerd door ijzergebrek. Tot voor kort was het alleen mogelijk de anemie ten gevolge van nierinsufficiëntie te behandelen met bloedtransfusies. Het gunstige effect van deze behandeling is echter tijdelijk. Bovendien wordt de eigen erytropoëse van de patiënt er verder door geremd, kan er op de lange duur overbelasting met ijzer ontstaan en is de patiënt blootgesteld aan de bekende transfusierisico's. Herhaalde transfusies leiden ook tot de vorming van HLA-antistoffen, die het vinden van een geschikte donornier voor patiënten met terminale nierinsufficiëntie ernstig kunnen bemoeilijken.

Uit recente klinische studies is gebleken dat van de genoemde oorzaken van anemie bij chronische nierinsufficiëntie het tekort aan EPO de belangrijkste rol speelt. De normale en de hypoxemische erytropoëse worden gereguleerd via feedback-mechanismen, waarin de zuurstofvoorziening van de nier, de produktie van EPO en de erytroïde progenitorcellen in het beenmerg de hoofdrol spelen. De activiteit van de erytropoëse en het Hb-gehalte van het bloed hangen rechtstreeks samen met de EPO-concentratie in het plasma. In de foetale fase en direct na de geboorte wordt EPO vooral in de lever geproduceerd. Daarna vindt de produktie vrijwel volledig plaats in de nier en is ze afhankelijk van de lokale zuurstoftoevoer.34 Over de exacte lokalisatie van de EPO-produktie in de nier bestaat nog geen eenstemmigheid. Na dubbelzijdige nefrectomie en bij chronische nierinsufficiëntie is de extrarenale EPO-produktie zeer gering.

De eerste vermelding van een substantie die betrokken is bij de erytropoëse stamt uit 1906, toen Carnot en Deflandre het bestaan van een humorale factor postuleerden, die zij ‘hémopoïétine’ noemden.5 De voortgang van het onderzoek naar de stof werd vooral gehinderd door moeilijkheden in de bepaling en door de geringe hoeveelheden die geïsoleerd konden worden. Pas in 1977 werd humaan EPO voor het eerst in een relatief grote hoeveelheid geëxtraheerd en gezuiverd uit de urine van patiënten met ernstige aplastische anemie.6 Toen werd ook duidelijk dat EPO een belangrijk hulpmiddel zou kunnen zijn bij de bestrijding van de anemie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Helaas waren er geen bronnen waaruit voldoende EPO voor toepassing op uitgebreide schaal verkregen kon worden. In 1985 is men erin geslaagd om het gen dat codeert voor humaan EPO te identificeren en met behulp van recombinant-DNA-technieken tot expressie te brengen in gecultiveerde cellijnen.7 Hiermee kwam recombinant-humaan EPO (r-HuEPO) beschikbaar voor klinisch gebruik.

EPO is een relatief thermo- en pH-stabiel, zuur glycoproteïne met een molecuulgewicht van 34000 dalton. Het peptidedeel bevat 166 aminozuren.4 Analyse van humaan EPO uit urine en r-HuEPO heeft aangetoond dat beide vormen een identieke aminozuursequentie hebben. Ook het koolhydraatdeel is hetzelfde en de biologische en immunologische eigenschappen van beide intacte hormonen verschillen niet. Farmacokinetische gegevens van humaan EPO zijn nog schaars. Het verdelingsvolume komt ongeveer overeen met het plasmavolume. De plasmahalfwaardetijd van r-HuEPO bedraagt na intraveneuze injectie 6 tot 8 uur. Bij subcutane toediening wordt na 12 uur een piek bereikt. Na intraperitoneale toediening bij de rat is de biologische beschikbaarheid 75 en bedraagt de plasmahalfwaardetijd 7,5 uur. Afbraak van EPO vindt vooral plaats in de lever en gedeeltelijk (10) in de nier.

Nadat de werkzaamheid en veiligheid van r-HuEPO bij proefdieren was aangetoond, bleek het hormoon ook bij normale menselijke vrijwilligers het Hb-gehalte te kunnen verhogen. Vervolgens zijn in 1986 de eerste klinische trials uitgevoerd, waarbij r-HuEPO werd toegediend aan volwassen dialysepatiënten, na elke hemodialyse.89 De laagste effectieve dosis bedroeg ongeveer 50 eenheden per kilogram lichaamsgewicht (Ekg), driemaal per week gegeven. Bij toediening van hogere doses steeg het Hb-gehalte sneller: bij een dosis van 500 Ekg ontstond bijvoorbeeld een verdubbeling van het Hb-gehalte binnen 4 tot 5 weken na het begin van de behandeling. Uit deze studies is gebleken dat r-HuEPO de anemie volledig tot verdwijnen brengt en dat bij te hoge dosering zelfs polyglobulie kan ontstaan. Vrijwel alle patiënten meldden een verbetering van het welbevinden en hun inspanningstolerantie nam duidelijk toe. Tegelijk met de stijging van het Hb-gehalte verbeterde de uremische bloedingsneiging. Vooral de verlengde bloedingstijd werd sterk verkort.10

Inmiddels zijn ook enkele nadelige effecten beschreven. Bij de hemodialysepatiënten neigt de bloeddruk tot stijgen wanneer het Hb-gehalte stijgt. In enkele gevallen ontstond hypertensieve encefalopathie of een cerebrovasculair accident ten gevolge van ernstige hypertensie. Het is nog niet duidelijk of de bloeddrukstijging een rechtstreeks gevolg is van een toename van de perifere weerstand bij de verhoogde bloedviscositeit of van overhydratie. Verondersteld is dat de patiënten, door hun betere toestand en toegenomen eetlust, geneigd zijn zich minder strikt aan de dieetvoorschriften te houden, met name aan de noodzakelijke wateren zoutbeperking. In samenhang met de verminderde bloedingsneiging is bij een aantal patiënten stolling ontstaan in de arterioveneuze fistels die gebruikt worden om hemodialyse mogelijk te maken. Deze complicatie treedt waarschijnlijk alleen op in fistels waarin de bloeddoorstroming reeds tevoren relatief traag was. Soms ontstaat ook een lichte, maar klinisch onbelangrijke stijging van het aantal trombocyten.

Op theoretische gronden zou men verwachten dat door het verminderde plasmavolume bij het verdwijnen van de anemie de hemodialyse-behandelingen minder efficiënt zullen verlopen. Dit is inderdaad het geval, maar het blijkt praktisch niet van belang te zijn. Resistentie door antistofvorming tegen het toegediende eiwit is tot nu toe niet waargenomen. De kans hierop lijkt overigens gering door de grote mate van overeenkomst tussen r-HuEPO en humaan endogeen EPO. Wel zijn er aanwijzingen dat therapieresistentie ontstaat in situaties waarin bij patiënten met normale nierfunctie ook een daling van het Hb-gehalte optreedt, zoals tijdens intercurrente infecties en bij ernstige katabole toestanden.

Thans wordt op verschillende plaatsen ook de werkzaamheid van r-HuEPO bij patiënten met preterminale nierinsufficiëntie onderzocht. In Nijmegen onderzochten wij 12 patiënten met anemie (Hb-gehalte gemiddeld 5,0 mmoll) en chronische nierinsufficiëntie (creatininegehalte in serum tussen 300 en 900 µmoll). Zij werden behandeld met 3 intraveneuze injecties r-HuEPO per week. Hieruit bleek dat na 8 weken het Hb-gehalte met 20 gestegen was, bij een dosis van 50 Ekg per injectie. Met 100 en 150 Ekg bedroeg de stijging gemiddeld 50 van de uitgangswaarde. Dit ging gepaard met een aanzienlijke verbetering in lichamelijke toestand en welbevinden. In een tweede studie bij dezelfde patiënten zal vervolgens worden nagegaan of minder frequente toediening, 1 maal per week, eveneens effectief is. Bij deze patiëntengroep zal het van het grootste belang zijn om na te gaan of de stijging van het Hb-gehalte invloed heeft op het beloop van de nierfunctiestoornis. Het is niet uitgesloten dat de stijging van de viscositeit van het bloed zou kunnen leiden tot verhoogde vaatweerstand in de nier, met intraglomerulaire hypertensie en verdere nierbeschadiging tot gevolg.

Het is waarschijnlijk dat r-HuEPO tegen het einde van 1988 in Europa voor klinisch gebruik geregistreerd zal worden. Tegelijkertijd zal dan de produktie zodanig toegenomen zijn, dat het op grotere schaal gebruikt kan gaan worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. Dan zullen ook geleidelijk vragen over na te streven Hb-gehalte, de optimale dosis en frequentie van toediening ervan, en de meest geschikte toedieningsweg beantwoord kunnen worden. Het is waarschijnlijk dat r-HuEPO ook na subcutane toediening voldoende werkzaam zal zijn. Intraperitoneale toediening via het dialysaat kan bij peritoneale dialyse mogelijk een bruikbaar alternatief vormen.

De toepassing van EPO betekent een nieuwe, grote doorbraak in de behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie, vergelijkbaar met de ontwikkeling van de kunstnier en de arterioveneuze fistel, die chronische, intermitterende hemodialyse mogelijk maakten. Ongetwijfeld zullen de kosten van de behandeling aanvankelijk nog hoog zijn. Daartegenover staat dat de patiënt door zijn betere lichamelijke toestand een geringer beroep zal behoeven te doen op medische voorzieningen, een verminderde transfusiebehoefte zal hebben en mogelijk tot meer arbeid in staat zal zijn dan nu vaak het geval is. Wat de balans zal zijn van kosten en baten zal nog moeten blijken. Het gunstige effect van een behandeling met r-HuEPO is echter bij de meeste patiënten zo indrukwekkend, dat het uit therapeutisch oogpunt onverantwoord zal zijn om aan patiënten met klachten van een anemie door nierinsufficiëntie een behandeling met r-HuEPO te onthouden.

De waarde van toediening van r-HuEPO bij andere ziektebeelden met anemie waarbij het EPO-gehalte in het serum te laag is voor de graad van de anemie of waarbij de reactie van het beenmerg op EPO verminderd is, moet nog vastgesteld worden.