Recidiverende pleuritis als enige uiting van familiale mediterrane koorts
Open

Casuïstiek
14-04-2008
J. ten Oever en D.R.A.J. de Munck

Een 18-jarige Turkse vrouw presenteerde zich op de polikliniek met sinds 12 jaar bestaande aanvalsgewijze thoracale pijn en koorts. Aanvankelijk werd de combinatie van deze bevindingen toegeschreven aan recidiverende lagereluchtweginfecties. Bij het persisteren van de klachten werd vanwege de etnische achtergrond van patiënte en het spontane herstel van de aanvallen familiale mediterrane koorts (FMF) overwogen. Een behandeling met colchicine volgde, waarna de klachten volledig verdwenen. Later bleek de 28-jarige broer van patiënte dezelfde uiting van FMF te hebben. Ook hij werd met succes behandeld met colchicine. Het vaak jarenlange interval tussen het moment dat de ziekte zich manifesteert en het tijdstip waarop de juiste diagnose wordt gesteld, weerspiegelt de onbekendheid van artsen met de ziekte en de verwarring van de aandoening met andere ziektebeelden. Bij recidiverende aanvallen van koorts met thoracale pijn, zeker bij mensen die afkomstig zijn uit het oostelijke Middellandse Zeegebied, moet FMF worden overwogen en een behandeling met colchicine worden gestart om de klachten te verminderen en amyloïdose te voorkomen.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:887-90

Inleiding

Familiale mediterrane koorts (‘familial mediterranean fever’; FMF) kenmerkt zich door aanvalsgewijze koortsepisoden in combinatie met serositis (peritonitis, pleuritis of artritis) en/of huidafwijkingen. Dit ziektebeeld manifesteert zich doorgaans vóór de volwassen leeftijd.1 2 De prevalentie is het hoogst bij mensen afkomstig uit het oostelijke Middellandse Zeegebied. Het diagnosticeren van FMF kan erg lastig zijn, hetgeen blijkt uit de vaak lange periode tussen het optreden van de eerste klachten en het stellen van de diagnose.3 Buikpijn is de meest voorkomende klacht bij FMF.1-5 Bij een kleine minderheid van de patiënten doen zich thoracale pijnklachten voor en bij 6-15 van alle patiënten is dit het presenterend symptoom.1-3 5 De onderstaande casussen illustreert de problemen rondom het stellen van de diagnose ‘FMF’ bij patiënten die zich presenteren met enkel aanvallen van thoracale pijn en koorts.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 18-jarige Turkse vrouw, werd op onze polikliniek Longziekten gezien, nadat zij verwezen was door de huisarts in verband met recidiverende thoracale pijn en koorts. Een thoraxfoto toonde tijdens een eerdere aanval licht infiltratieve afwijkingen links axillair. De aanwezigheid van gal- en nierstenen was uitgesloten middels een echo op een eerder moment dat patiënte pijn in de rechter flank had. Tijdens het bezoek aan de polikliniek had zij geen klachten.

Bij de anamnese vertelde zij dat zij op 6-jarige leeftijd haar eerste aanval had gehad. De frequentie van de aanvallen was ongeveer 1 keer per 8 weken. De pijn begon op de voorzijde van de borst en verplaatste zich naar één plek, waar dan een hevige stekende pijn ontstond die toenam bij zuchten. De laatste jaren zat de pijn meestal in de rechter flank, daarvóór ook op andere plaatsen. Wanneer de klachten hun hoogtepunt bereikten, ging dit gepaard met een temperatuur tussen de 38 en 39°C. Na ongeveer 3 dagen verdwenen alle klachten spontaan. Uitlokkende factoren kon patiënte niet aangeven. Haar beide ouders waren van Turkse afkomst en waren niet aan elkaar verwant. Patiënte en haar familieleden hadden geen last gehad van recidiverende buikpijn, gezwollen gewrichten of huidafwijkingen. De voorgeschiedenis was verder blanco.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een gezond ogende jonge vrouw zonder objectiveerbare afwijkingen. Er werd toen geen laboratoriumonderzoek verricht. Een thoraxfoto en een perfusiescan toonden geen afwijkingen. Er werd geconcludeerd dat er een lagereluchtweginfectie was geweest, en er werd afgesproken dat patiënte zou terugkomen bij het recidiveren van de klachten.

Bij een nieuwe episode enkele weken later werd bij het lichamelijk onderzoek rechts dorsobasaal pleurawrijven gehoord. Het laboratoriumonderzoek liet een lichte leukocytose zien van 12,7 × 109 mmol/l (4,0-10,0 × 109 mmol/l) met in de differentiatie 79 neutrofielen. De diagnose luidde ‘recidiverende luchtweginfecties’. Bij episoden nadien werden dezelfde afwijkingen gevonden. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan recidiverende lagereluchtweginfecties met pleuraprikkeling, pleuritis bij systemische lupus erythematodes (SLE), tuberculose en longembolieën. Eénmaal is een spoor pleuravocht waargenomen op een thoraxfoto. Antinucleaire antilichamen (ANA) waren niet aantoonbaar en tussen de aanvallen door waren de laboratoriumwaarden normaal. Een perfusiescan was niet afwijkend. De uitslag van een mantouxtest was negatief.

Nadat er meerdere recidieven waren opgetreden en wij andere diagnosen hadden verworpen, overwogen wij FMF als oorzaak van de klachten, vanwege de afkomst van patiënte en het recidiverende karakter van de aanvallen. Derhalve werd behandeling met colchicine 0,5 mg 2 dd gestart, waarna de aanvallen verdwenen. Een second opinion, zowel in Nederland als in Turkije, bevestigde onze diagnose. Patiënte heeft geprobeerd te stoppen met colchicine, maar dit leidde ertoe dat de aanvallen snel recidiveerden. Tijdens poliklinische controle gedurende 8 jaar werd geen proteïnurie vastgesteld.

Patiënt B, de oudere broer van patiënt A, zagen wij 8 jaar nadat zijn zus voor de eerste keer bij ons op de polikliniek kwam; hij had eveneens koorts en thoracale pijn. Hij was toen 28 jaar. Vanaf zijn 18e jaar had hij ongeveer 2 keer per jaar een aanval van benauwdheid, thoracale pijn en koorts gehad. Deze klachten verdwenen steeds na enkele dagen. Broer en zus hadden nooit opgemerkt dat zij soortgelijke aanvallen doormaakten. Tijdens een aanval bij patiënt B werden verhoogde ontstekingsparameters vastgesteld. Evenals zijn zus werd hij succesvol behandeld met colchicine.

beschouwing

Pathogenese en diagnose.

FMF heeft meestal een autosomaal recessief overervingspatroon. Het verantwoordelijke gen, MEFV (afgeleid van ‘Mediterranean fever’), codeert voor pyrine, dat ook wel marenostrine wordt genoemd.6 7 Pyrine is een intracellulair eiwit en reguleert de productie van pro-inflammatoire mediatoren.8

Er is gepostuleerd dat de aanvallen worden veroorzaakt door afwezigheid van de remmer van complementfactor 5a (C5a-remmer) in serosaal vocht bij FMF-patiënten. Complementfactor 5a is een sterke chemotactische factor die kan vrijkomen bij subklinische schade aan serosale membranen. Bij het ontbreken van de C5a-remmer leidt deze schade tot aantrekking en activatie van neutrofielen.9 Een relatie met het MEFV-gen is echter niet aangetoond.

Wat wel toegeschreven kan worden aan het MEFV-gen is dat een mutatie in het gen resulteert in het sneller optreden van een inflammatoire respons doordat de door caspase 1, een proteolytisch enzym, gemedieerde activatie van het cytokine interleukine 1? toeneemt.8 Hoe deze observatie kan worden geïntegreerd met de hypothese van het ontbreken van de C5a-remmer is niet duidelijk.

Bij slechts 50-75 van de patiënten worden 2 mutaties in het MEFV-gen gevonden, die homozygoot of samengesteld (‘compound’) heterozygoot zijn. Ongeveer 20 heeft geen enkele mutatie, de rest heeft 1 mutatie.10 11 Het hebben van 2 mutaties bij afwezigheid van symptomen wijst op incomplete penetrantie.12 Een verandering van het methionineresidu op positie 649 van het gen gaat gepaard met een ernstiger ziektebeloop en een grotere penetrantie. De aanwezigheid van slechts 1 dergelijke mutatie zou de functie van pyrine zodanig kunnen verstoren dat er wel een klinisch manifeste aandoening ontstaat, waardoor het overervingspatroon dominant wordt.13 Tevens is er mogelijk genetische heterogeniciteit, aangezien in sommige families bij wie klinisch FMF was gediagnosticeerd, de aandoening bij DNA-onderzoek niet in verband kon worden gebracht met afwijkingen in de chromosomale regio waar het MEFV-gen zich bevindt.14

De bovengenoemde beperkingen van DNA-diagnostiek zorgen ervoor dat de kliniek nog steeds de belangrijkste rol speelt bij de diagnostiek. De diagnostische criteria van Tel Hashomer kunnen worden gebruikt om de diagnose te stellen (tabel 1).15

Differentiaaldiagnose en klinisch beeld.

De aanvallen bij FMF zijn kort en zelflimiterend, en kunnen soms lastig te herkennen zijn. Sommige patiënten ondergaan onnodig operaties omdat bij hen een acute buik wordt vermoed.2 De gewrichtsontstekingen kunnen aan diverse aandoeningen doen denken.16 De overeenkomst van FMF met andere ziekten zorgt voor een vertraging bij het stellen van de correcte diagnose. Zelfs in Turkije, waar de ziekte bij minimaal 1:100 inwoners voorkomt, is het gemiddelde interval tussen het moment dat de ziekte zich manifesteert en het tijdstip waarop de diagnose ‘FMF’ wordt gesteld 6,9 jaar.3 11

Thoracale pijn kan een uiting zijn van pleuritis of pericarditis, of kan optreden als gerefereerde pijn bij een subdiafragmale ontsteking. Pericarditis komt voor bij 0,7-2,4 van de patiënten.3 17 Bij 6-15 van de patiënten uit de ziekte zich aanvankelijk in de vorm van een pleuritis. Uiteindelijk zal ongeveer de helft van de patiënten 1 of meer perioden van pleuritis doormaken.1 2 5 Maar pleuritis is zelden de enige uitingsvorm:2 18 bij ongeveer 95 van de patiënten met FMF zijn er ook episoden van peritonitis. Artritis en erysipelasachtig erytheem komen voor bij respectievelijk 30-80 en 8-46 van de patiënten.1-3 5 Noemenswaardig is dat pleuritis of een andere manifestatie jarenlang de enige uiting van FMF kan zijn.1 Juist het aanvankelijk geïsoleerd optreden van sommige verschijnselen, met name van andere symptomen dan de buikpijn, maakt dat deze moeilijker te herkennen zijn als een manifestatie van FMF. De verschillende differentiaaldiagnostische overwegingen bij de uitingsvormen van FMF staan weergegeven in tabel 2.

Behandeling.

Colchicine is hét middel om zowel de intensiteit als de frequentie van pijnaanvallen te verminderen.19 De belangrijkste complicatie van FMF is amyloïdose van het AA-type. Deze leidt tot proteïnurie en uiteindelijk tot terminale nierinsufficiëntie. De frequentie waarmee amyloïdose optreedt, verschilt per etnische groep. Vóór de introductie van colchicine werd de hoogste prevalentie gevonden bij Turken; deze bedroeg ongeveer 60.20 Gebleken is dat colchicine een beschermende werking heeft op het ontstaan van renale amyloïdose. Bij slechts 1,7 van de therapietrouwe patiënten ontwikkelde zich proteïnurie; in de groep niet-therapietrouwe patiënten was dit percentage 48,9.21 Colchicine wordt goed verdragen. Bij een groot deel van de patiënten treedt weliswaar aanvankelijk diarree op, maar deze is van voorbijgaande aard en is zelden een reden om de therapie te staken.22 23

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Heller H, Sohar E, Sherf L. Familial Mediterranean fever. AMA Arch Intern Med. 1958;102:50-71.

  2. Schwabe AD, Peters RS. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine (Baltimore). 1974;53:453-62.

  3. Tunca M, Akar S, Onen F, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yalcinkaya F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Turkish FMF Study Group. Medicine (Baltimore). 2005;84:1-11.

  4. Hulsmann AR, Hofstra WB, Brinkman JG, Wielen MJR van der, Bakker E, Oudesluys-Murphy AM. Turkse kinderen met recidiverende buikpijn en koorts: familiale mediterrane koorts. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1097-100.

  5. Barakat MH, Karnik AM, Majeed HW, el-Sobki NI, Fenech FF. Familial Mediterranean fever (recurrent hereditary polyserositis) in Arabia – a study of 175 patients and review of the literature. Q J Med. 1986;60:837-47.

  6. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell. 1997;90:797-807.

  7. The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet. 1997;17:25-31.

  8. Simon A, Meer JWM van der. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R86-98.

  9. Breuning MH, Bakker E. Van gen naar ziekte; marenostrine en familiale mediterrane koorts. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1728-30.

  10. Yilmaz E, Ozen S, Balci B, Duzova A, Topaloglu R, Besbas N, et al. Mutation frequency of familial Mediterranean fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet. 2001;9:553-5.

  11. Touitou I. The spectrum of familial Mediterranean fever (FMF) mutations. Eur J Hum Genet. 2001;9:473-83.

  12. Tunca M, Akar S, Hawkins PN, Booth SE, Sengül B, Yavuzsen TU, et al. Significance of paired MEFV mutations in individuals without symptoms of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet. 2002; 10:786-9.

  13. Booth DR, Gillmore JD, Lachmann HJ, Booth SE, Bybee A, Soytürk M, et al. The genetic basis of autosomal dominant familial Mediterranean fever. QJM. 2000;93:217-21.

  14. Akarsu AN, Saatci U, Ozen S, Bakkaloglu A, Besbas N, Sarfarazi M. Genetic linkage study of familial Mediterranean fever (FMF) to 16p13.3 and evidence for genetic heterogeneity in the Turkish population. J Med Genet. 1997;34:573-8.

  15. Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol. 1998;27:92-7.

  16. Majeed HA, Barakat M. Familial Mediterranean fever (recurrent hereditary polyserositis) in children: analysis of 88 cases. Eur J Pediatr. 1989;148:636-41.

  17. Kees S, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Pras M, Livneh A. Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF). QJM. 1997;90:643-7.

  18. Mancini JL. Familial paroxysmal polyserositis, phenotype I (familial Mediterranean fever). A rare cause of pleurisy. Am Rev Respir Dis. 1973;107:461-3.

  19. Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial Mediterranean fever. N Engl J Med. 1974;291:932-4.

  20. Meyerhoff J. Familial Mediterranean fever: report of a large family, review of the literature, and discussion of the frequency of amyloidosis. Medicine (Baltimore). 1980;59:66-77.

  21. Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan M, Cabili S, Gafni J. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med. 1986;314:1001-5.

  22. Peters RS, Lehman TJ, Schwabe AD. Colchicine use for familial Mediterranean fever. Observations associated with long-term treatment. West J Med. 1983;138:43-6.

  23. Kallinich T, Haffner D, Niehues T, Huss K, Lainka E, Neudorf U, et al. Colchicine use in children and adolescents with familial Mediterranean fever: literature review and consensus statement. Pediatrics. 2007;119:e474-83.