Radiotherapie na mammasparende operatie: na langer uitstel meer lokaal recidief

Onderzoek
B.J. Slotman
O.W.M. Meyer
K.H. Njo
A.B.M.F. Karim
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:2427-32
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Evaluatie van de resultaten van borstsparende behandeling bij vroege stadia van mammacarcinoom en de invloed van het tijdsinterval tussen chirurgie en radiotherapie op deze behandeling.

Opzet

Beschrijvend onderzoek.

Plaats

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam.

Methode

In de periode 1980-1989 werden 554 patiënten met 560 infiltrerende carcinomen verwezen voor radiotherapie na een ruime lokale excisie met oksellymfklierdissectie. De dosis in de mamma bedroeg 50 Gy plus 15 Gy surdosage. In geval van microscopische irradicaliteit werd een hogere dosis gegeven (surdosage 20-25 Gy). Patiënten met positieve lymfklieren kregen adjuvante chemotherapie (premenopauzale patiënten) of hormonale therapie (postmenopauzale patiënten).

Resultaten

De mediane follow-up-duur bedroeg 82 maanden (uitersten: 52-160). De 5- en 10-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 86,7 en 72,6. Een lokaal (mamma) recidief ontstond bij 22 patiënten (3,9). Bij 8 van de 329 patiënten (2,4) met een interval tussen chirurgie en radiotherapie ≤ 7 weken ontstond een lokaal recidief, evenals bij 14 van de 231 patiënten (6,1) met een langer interval (p < 0,05). Bij multipele-regressieanalyse (‘proportional hazards’-analyse volgens Cox) waren leeftijd (negatief verband), T-stadium en het interval tussen chirurgie en radiotherapie van prognostische betekenis voor het optreden van een lokaal recidief (p < 0,05).

Conclusie

Uitstel van de radiotherapie na borstsparende operatie met meer dan 7 weken kan leiden tot een groter risico voor het ontstaan van een lokaal recidief.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2422.

De borstsparende behandeling (chirurgie plus radiotherapie) is gedurende de laatste 2 decennia in toenemende mate toegepast bij de behandeling van mammatumoren in klinisch stadium I en II. De behandelingsresultaten zijn vergelijkbaar met die bij mastectomie.1-4 Radiotherapie neemt een belangrijke plaats in bij de borstsparende behandeling, met name wat betreft de locoregionale controle van de tumorziekte. Bij een deel van de patiënten zal naast chirurgie en radiotherapie ook chemotherapie deel uitmaken van de behandeling. Het is gebruikelijk pas met chemotherapie te beginnen als de locoregionale (chirurgisch-radiotherapeutische) behandeling is afgerond. Er is momenteel een discussie gaande over het geven van chemotherapie in een zo vroeg mogelijke fase na de operatie.5-11 In Nederland werd onlangs een onderzoek gestart naar het effect van hoge doses adjuvante chemotherapie bij patiënten met 4 of meer tumorpositieve oksellymfklieren. In dit zogenaamde 4-plus-onderzoek geeft men de chemotherapie direct in aansluiting aan de operatie en stelt men de radiotherapie met circa 20 weken uit. Het is nog onbekend of dit uitstel van de radiotherapie nadelige effecten voor de locoregionale tumorcontrole met zich brengt.

Het onderzoek waarover wij hier rapporteren, betreft een evaluatie van de resultaten van borstsparende behandeling van patiënten die in de periode 1980-1989 naar onze afdeling werden verwezen voor postoperatieve radiotherapie. Er wordt met name ingegaan op de invloed van de lengte van het interval tussen de excisie van de tumor en het begin van de radiotherapie op de locoregionale controle. Een eerdere evaluatie van 508 patiënten met een kortere follow-up-duur werd reeds elders gepubliceerd.12

PatiËnten en methoden

In de periode 1980-1989 werden 554 vrouwelijke patiënten met 560 mammacarcinomen verwezen voor radiotherapie na mammasparende operatie. Er waren 6 patiënten met een dubbelzijdig mammacarcinoom. Alle patiënten ondergingen een ruime lokale excisie van de tumor en een lymfklierdissectie van de oksel. Re-excisie werd alleen verricht wanneer er veel resterend tumorweefsel aanwezig was. In andere gevallen waarbij de tumor bij microscopische beoordeling niet radicaal was verwijderd, werd een hogere bestralingsdosis gegeven. Er vond geen gecentraliseerde revisie van het histologisch materiaal plaats. De classificatie van de tumoren was gebaseerd op de TNM-classificatie volgens de UICC-criteria.13

Radiotherapie

Alle patiënten werden behandeld met behulp van een lineaire versneller van 4 of 6 MV. De gehele mamma werd door middel van tangentiële velden bestraald, totdat een dosis van 5000 cGy in 25-28 fracties was bereikt. Hierna werd een surdosage gegeven op het tumorbed tot een totale dosis van 6500 cGy. Wanneer de tumor niet radicaal was verwijderd, werd in het algemeen een hogere dosis gegeven door middel van uitwendige radiotherapie (tot in totaal 7000 cGy) of brachytherapie (met Ir192; totaal 7500 cGy).

Wanneer de primaire tumor en de okselklieren door middel van een enkele incisie werden verwijderd (n = 104), werd de oksel bestraald tot een dosis van 3000-5000 cGy. Bij tumorgroei buiten het kapsel van de lymfklieren en bij een tumorpositieve apicale okselklier werden de oksel en de supraclaviculaire regio bestraald tot een dosis van 5000-6000 cGy. Het parasternale kliergebied werd in geval van mediale of centrale tumorlokalisatie en in geval van positieve okselklieren bestraald tot een dosis van 5000 cGy.

Premenopauzale vrouwen met positieve oksellymfklieren (n = 78) ontvingen tijdens de onderzoeksperiode in het algemeen 6 cycli chemotherapie, bestaande uit cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil. Met deze adjuvante behandeling werd direct na afloop van de radiotherapie begonnen. In enkele gevallen werd de eerste cyclus al vóór de start van de radiotherapie gegeven, terwijl de overige kuren werden uitgesteld tot na afloop van de radiotherapie. Het gebruik van chemotherapie was nimmer een reden om de radiotherapie uit te stellen.

Aan postmenopauzale vrouwen met positieve lymfklieren (n = 87) werd gedurende 1-3 jaren tamoxifen voorgeschreven. Tevens werd tamoxifen toegediend aan 19 postmenopauzale vrouwen met negatieve lymfklieren. De hormonale behandeling begon direct na de operatie.

Follow-up

De follow-up-onderzoeken werden verricht door de chirurg en de radiotherapeut. Bij elk bezoek werd een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. In het algemeen vond 1-2 keer per jaar laboratoriumonderzoek plaats en werd 1 keer per jaar mammografie verricht. Patiënten die chemotherapie kregen, werden tevens door de internist gecontroleerd.

Een lokaal recidief werd in dit onderzoek gedefinieerd als het opnieuw optreden van tumorgroei (carcinoom) in de behandelde mamma.

Berekeningen

De overlevingscurven werden geconstrueerd met behulp van de methode van Kaplan en Meier. Verschillen in overleving werden geanalyseerd door middel van de logrank-toets. Voor multipele-regressieanalyse werd de ‘proportional hazards’-analyse volgens Cox gebruikt. De ?2-toets werd gebruikt om de waarschijnlijkheid van 2 x 2-tabellen te toetsen.

Resultaten

De mediane leeftijd van de 554 patiënten was 52,7 jaar (uitersten: 20-82). De verdeling van de 560 tumoren over de kwadranten van de mammae was als volgt: 266 lateraal boven (47,5), 48 lateraal onder (8,6), 124 mediaal boven (22,1), 44 mediaal onder (7,9) en 78 centraal (13,9). Alle patiënten hadden een infiltratief groeiend carcinoom: 473 ductaal (84,5), 35 lobulair (6,3), 33 ongedifferentieerd (5,9), 9 medullair (1,6), 6 tubulair (1,1) en 4 mucineus (0,7). Naast infiltratief carcinoom werd in 86 tumoren (15,4) carcinoma in situ aangetroffen. Er waren 423 T1- (75,5) en 137 T2-tumoren (24,5). De microscopische radicaliteit kon, al dan niet nadat de resectievlakken met inkt waren bestreken, in 551 gevallen worden beoordeeld. Er waren 27 tumoren (4,8) na (re-)excisie microscopisch krap radicaal (afstand van het tumorweefsel tot resectierand 1-5 mm) verwijderd, terwijl zich bij 32 tumoren (5,7) infiltratief carcinoom in het resectievlak bevond. Van de T1-tumoren was 7,3 krap radicaal of niet radicaal verwijderd, terwijl dit bij T2-tumoren in 20,4 het geval was (p 1) werden in 165 gevallen (29,5) aangetroffen. Van de patiënten met T1-tumoren had 26,2 positieve lymfklieren en van patiënten met T2-tumoren 39,4 (p

Interval tussen operatie en bestraling

Het mediane interval tussen de operatie en het begin van de bestraling bedroeg 47 dagen (9-130). De bestraling begon bij 42 patiënten (7,5) binnen 25 dagen, bij 287 (51,3) binnen 25-49 dagen, bij 193 (34,5) binnen 50-74 dagen en bij 39 patiënten (6,8) was het interval ? 75 dagen. Oorzaken voor een lang interval waren een tekort aan bestralingscapaciteit, vertraagde wondgenezing en late verwijzing. Er waren geen significante verschillen in kenmerken van patiënten bij wie het interval meer of minder dan 7 weken (50 dagen) bedroeg (tabel 1).

Follow-up-gegevens

De mediane follow-up-duur was 82 maanden (52-160). Er overleden 19 patiënten (3,4) door intercurrente ziekte en 73 (13,0) door hematogene metastasering. De 5- en 10-jaarsoverleving van de gehele groep bedroeg respectievelijk 86,7 en 72,6. Patiënten met T2-tumoren hadden een significant kortere overleving dan patiënten met T2-tumoren (p (figuur 1). Hermatogene metastasering trad op bij 107 patiënten (19,1). Bij patiënten met T1N0-tumoren ontstond bij 11,2 hematogene metastasering, terwijl dit voor patiënten met T2N0-tumoren bij 20,7, met T1N1-tumoren bij 27,0 en met T2N1-tumoren bij 46,3 het geval was.

Lokaal recidief

Een lokaal recidief deed zich bij 22 patiënten (3,9) voor. Het mediane interval bedroeg 36 maanden (5-105). Er hadden 15 patiënten een geïsoleerd recidief in de mamma, terwijl bij 7 patiënten een gecombineerd recidief in mamma en lymfklieren ontstond. Bij 2 patiënten met een geïsoleerd recidief in de mamma waren er tegelijkertijd tekenen van hematogene metastasering. Van de 7 patiënten met een gecombineerd recidief in mamma en lymfklieren hadden er 3 ten tijde van het optreden van het recidief ook reeds hematogene metastasen. Er ondergingen 18 van de 22 patiënten een in opzet curatieve operatie. Bij 2 van hen ontstond een 2e recidief in het littekengebied. Er waren 10 van de 15 patiënten na een gemiddelde follow-up-duur van 38 maanden nog in leven zonder tekenen van lymfogene of hematogene metastasering. Er overleden 6 van de 7 patiënten met een gecombineerd recidief in mamma en lymfklieren met hematogene metastasen.

Bij 2,8 van de T1- en bij 7,3 van de T2-tumoren (p

Geen van de 42 patiënten bij wie het interval tussen chirurgie en radiotherapie minder dan 25 dagen was, kreeg een lokaal recidief. In de groep met een interval van 25-49 dagen trad bij 2,8 een lokaal recidief op, in de groep van 50-74 dagen bij 5,7, en in de groep met een langer interval bij 7,9. Bij 2 van de 22 patiënten met een lokaal recidief werd het lange interval veroorzaakt door een gestoorde wondgenezing, terwijl bij de overige 20 een tekort aan bestralingscapaciteit of late verwijzing de oorzaak was.

De kans op een lokaal recidief bedroeg 2,4 voor patiënten met een interval ? 7 weken en 6,1 voor patiënten met een langer interval (figuur 2; p figuur 2). Bij multipele-regressieanalyse (volgens Cox) voor lokale tumorcontrole werden 3 onafhankelijke prognostische factoren gedetecteerd, namelijk leeftijd (negatief verband), tumorstadium en interval tussen chirurgie en radiotherapie (tabel 2). Bij analyse van subgroepen die wel of geen systemische behandeling kregen, werden identieke resultaten gevonden.

Beschouwing

In verschillende gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat mammasparende behandeling een goed alternatief is voor mastectomie.1-4 Hoewel het percentage lokaal recidief na mammasparende operatie en radiotherapie laag is,14-19 blijft de gespaarde borst ‘at risk’ voor een lokaal recidief of een nieuwe primaire tumor. Het risico hierop bestaat tot meer dan 10 jaar na de behandeling.20 Het cumulatieve risico voor lokaal recidief ligt rond de 1 per jaar. Als geen radiotherapie wordt gegeven, is de kans op een lokaal recidief aanmerkelijk hoger. In een gerandomiseerd onderzoek bleek de kans op een lokaal recidief 10 wanneer wel radiotherapie werd gegeven na mammasparende operatie en 39 wanneer de radiotherapie achterwege werd gelaten.21 Een vroege diagnostiek van recidief-tumorgroei na mammasparende behandeling is van groot belang, daar in opzet curatieve chirurgie mogelijk is. De prognose bij deze patiënten is echter even ongunstig als die bij patiënten bij wie na mastectomie een lokaal recidief optreedt.22 In ons onderzoek overleden binnen de follow-up-periode 11 van de 22 patiënten met een lokaal recidief met hematogene metastasen.

Onlangs werd het zogenaamde 4-plus-onderzoek naar het effect van hoge doses adjuvante chemotherapie bij patiënten met een mammacarcinoom met 4 of meer positieve oksellymfklieren gestart. Het onderzoek werd geïnitieerd in de hoop de slechte overlevingscijfers in deze groep patiënten, met een 10-jaarsoverleving van slechts 20,23 te verbeteren. In het onderzoek wordt de radiotherapie met circa 20 weken uitgesteld. Op radiobiologische gronden is het echter gewenst om kort na de operatie te starten met de radiotherapie. Uitstel zou tot een grotere kans op lokaal recidief kunnen leiden.

Er zijn verschillende factoren bekend die nauw met elkaar samenhangen en die van invloed zijn op het optreden van een lokaal recidief: bijvoorbeeld leeftijd, aanwezigheid van carcinoma in situ, niet radicale resectie en grootte van de tumor.24-27 In ons onderzoek kwamen bij mulipele-regressieanalyse 3 risicofactoren voor lokaal recidief naar voren. Naast leeftijd en T-stadium bleek het interval tussen chirurgie en radiotherapie een belangrijke prognostische factor te zijn. De literatuur is niet eensluidend over de prognostische betekenis van het interval voor de lokale controle (tabel 3). In een Frans onderzoek bleek het interval tussen chirurgie en radiotherapie eveneens van invloed op de lokale tumorcontrole.15 De kans op lokaal recidief bedroeg 5 voor patiënten die binnen 7 weken met de bestraling begonnen en 14 voor patiënten met een langer interval.15 Hoewel dit verschil statistisch significant was in enkelvoudige-regressieanalyse, was dit bij multipele analyse niet het geval.15 Recht et al. vonden dat de kans op lokaal recidief toenam wanneer het interval tussen chirurgie en radiotherapie langer dan 16 weken was (35 versus 5).56 Het lange interval werd in dit onderzoek steeds veroorzaakt, doordat chemotherapie voorafgaand aan de radiotherapie werd gegeven.56 Ook in 2 andere retrospectieve onderzoeken waarin het interval tussen chirurgie en radiotherapie lang was door het gebruik van chemotherapie direct na de operatie werd een verhoogd risico voor lokaal recidief gevonden.78 Er zijn 2 publikaties waarin geen nadelig effect van uitstel van de radiotherapie werd aangetoond.910 Beide retrospectieve onderzoeken hadden betrekking op een gering aantal patiënten. met bovendien een korte follow-up-duur.910 Nixon et al. vonden bij patiënten die geen adjuvante chemotherapie kregen, geen invloed van het interval tussen chirurgie en radiotherapie op de kans op lokaal recidief.11 Dit onderzoek had echter met name betrekking op patiënten met korte intervallen tussen chirurgie en radiotherapie. Slechts bij 8 van de patiënten bedroeg het interval meer dan 8 weken.11

Of uitstel van radiotherapie inderdaad nadelige gevolgen met zich brengt, is tot op heden niet prospectief onderzocht. In ons onderzoek werd geen nadelig effect op de overleving aangetoond. Hoewel het aantal lokale recidieven gering was, 22, werd een duidelijk negatieve invloed van het interval tussen chirurgie en radiotherapie op de lokale tumorcontrole waargenomen. Ook een aantal andere retrospectieve onderzoeken toont aan, dat uitstel van de radiotherapie de kans op een lokaal recidief vergroot.569-15 Dit nadelige effect van uitstel van de bestraling wordt ook waargenomen bij patiënten bij wie de radiotherapie werd uitgesteld door het vooraf geven van chemotherapie.56-9

De verwachte negatieve invloed van uitstel van de radiotherapie voor de lokale controle is voor verschillende instituten aanleiding geweest om patiënten die een mammasparende operatie hebben ondergaan niet voor het 4-plus-onderzoek in aanmerking te laten komen. Het is onbekend of deze vrees terecht is. Het vervangen van een gevestigde behandelingsmethode door een experimentele therapie dient echter met de nodige voorzorgen te geschieden. Hoewel de verwachte winst in overleving bij patiënten met veel positieve lymfklieren misschien opweegt tegen het mogelijk hogere lokaal-recidiefpercentage, menen wij dat uitstel van de radiotherapie na mammasparende operatie zoveel mogelijk vermeden dient te worden.

Literatuur
  1. Fisher B, Bauer M, Margolese R, Poisson R, Pilch Y,Redmond C, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparingtotal mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in thetreatment of breast cancer. N Engl J Med 1985;312:665-73.

  2. Veronesi U, Banfi A, Del Vecchio M, Saccozzi R, ClementeC, Greco M, et al. Comparison of Halsted mastectomy with quadrantectomy,axillary dissection, and radiotherapy in early breast cancer: long-termresults. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22:1085-9.

  3. Sarrazin D, Lê MG, Arriagada R, Contesso G, FontaineF, Spielmann M, et al. Ten-year results of a randomized trial comparing aconservative treatment to mastectomy in early breast cancer. Radiother Oncol1989;14:177-84.

  4. Dongen JA van, Bartelink H, Fentiman IS, Lerut T, MignoletF, Olthuis G. Randomized clinical trial to assess the value ofbreast-conserving therapy in stage I and II breast cancer. EORTC 10801 trial.In: Inde DC, editor. Consensus development conference on the treatment ofearly-stage breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr Nr 11. Washington DC:Government Printing Office, 1992: 27-32.

  5. Recht A, Come SE, Gelman RS, Goldstein M, Tishler S, GoreSM. Integration of conservative surgery, radiotherapy, and chemotherapy forthe treatment of early-stage, node-positive breast cancer: sequencing,timing, and outcome. J Clin Oncol 1991;9:1662-7.

  6. Recht A, Coleman CN, Harris JR, Come SE, Gelman RS. Timingof radiotherapy in the treatment of early-stage breast cancer. J Clin Oncol1993;11:192-3.

  7. Hartsell WF, Recine DC, Griem KL, Murthy AK. Does delay inthe initiation of radiotherapy adversely effect local control in treatment ofthe intact breast abstract? Radiother Oncol1992;24:S37.

  8. Buchholz TA, Austin-Seymour MM, Moe RE, Ellis GK,Livingston RB, Pelton JG, et al. Effect of delay in radiation in the combinedmodality treatment of breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys1993;26:23-35.

  9. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, Ames F, Singletary E, StromE, et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and itseffect on the local control of operable breast cancer. Cancer1993;71:3680-4.

  10. McCormick B, Begg CB, Norton L, Yao TJ, Kinne D. Timingof radiotherapy in the treatment of early-stage breast cancer. J Clin Oncol1993;11:191-3.

  11. Nixon AJ, Recht A, Neuberg D, Connolly JL, Schnitt S,Abner A, et al. The relation between the surgery-radiotherapy interval andtreatment outcome in patients treated with breast-conserving surgery andradiation therapy without systemic therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys1994;30:17-21.

  12. Slotman BJ, Meyer OWM, Njo KH, Karim ABMF. Importance oftiming of radiotherapy in breast conserving treatment for early stage breastcancer. Radiother Oncol 1994;30:206-12.

  13. Hermanek P, Sobin LH. Union Internationale Contre LeCancer. TNM classification of malignant tumours. Berlin: Springer-Verlag,1987:93-9.

  14. Clark RM, Wilkinson RH, Mahoney LJ, Reid JG, MacDonaldWD. Breast cancer: a 21 year experience with conservative surgery andradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:967-79.

  15. Clarke DH, Lê MG, Sarrazin D, Lacombe MJ, FontaineF, Travagli JP, et al. Analysis of local-regional relapses in patients withearly breast cancers treated by excision and radiotherapy: experience of theInstitut Gustav-Roussy. Int J Radiat Oncol Biol Phys1985;11:137-45.

  16. Clark RM, Wilkinson RH, Miceli PN, MacDonald WD. Breastcancer. Experiences with conservation therapy. Am J Clin Oncol 1987;10:461-8.

  17. Recht A, Silen W, Schnitt SJ, Connolly JL, Gelman RS,Rose MA, et al. Time-course of local recurrence following conservativesurgery and radiotherapy for early stage breast cancer. Int J Radiat OncolBiol Phys 1988;15:255-61.

  18. Stotter AT, McNeese MD, Ames FC, Oswald MJ, EllerbroekNA. Predicting the rate and extent of locoregional failure after breastconservation therapy for early breast cancer. Cancer1989;64:2217-25.

  19. Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. Ten yearresults of conservative surgery and irradiation for stage I and II breastcancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:269-77.

  20. Kurtz JM, Amalric R, Delouche G, Pierquin B, Roth J,Spitalier JM. The second ten years: long-term risks of breast conservation inearly breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13:1327-32.

  21. Fisher B, Redmond C, Poisson R, Margolese R, Wolmark N,Wickerham L, et al. Eight-year results of a randomized clinical trialcomparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in thetreatment of breast cancer. N Engl J Med 1989;320:822-8.

  22. Dongen JA van, Bartelink H, Fentiman IS, Lerut T,Mignolet F, Olthuis G, et al. Factors influencing local relapse and survivaland results of salvage treatment after breast-conserving therapy in operablebreast cancer: EORTC trial 10801, breast conservation compared withmastectomy in TNM stage I and II breast cancer. Eur J Cancer1992;28A:801-5.

  23. Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER,Cruz AB. Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis ofpatients with primary breast cancer. An NSABP update. Cancer1983;52:1551-7.

  24. Fourquet A, Campana F, Zafrani B, Mosseri V, Vielh P,Durand JC, et al. Prognostic factors of breast recurrence in the conservativemanagement of early breast cancer: a 25-year follow-up. Int J Radiat OncolBiol Phys 1989;17:719-25.

  25. Locker AP, Ellis IO, Morgan DA, Elston CW, Mitchell A,Blamey RW. Factors influencing local recurrence after excision andradiotherapy for primary breast cancer. Br J Surg 1989;76:890-4.

  26. Recht A, Connolly JL, Schnitt SJ, Cady B, Love S, OsteenRT, et al. Conservative surgery and radiation therapy for early breastcancer: results, controversies, and unresolved problems. Semin Oncol1986;13:434-49.

  27. Borger J, Kemperman H, Hart A, Peterse H, Dongen JA van,Bartelink H. Risk factors in breast-conservation therapy. J Clin Oncol1994;12:653-60.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Radiotherapie, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam.

Dr.B.J.Slotman, O.W.M.Meyer, K.H.Njo en prof.dr.A.B.M.F.Karim, radiotherapeuten.

Contact dr.B.J.Slotman

Gerelateerde artikelen

Reacties