Rabdomyolyse, diffuse intravasale stolling en multi-orgaanfalen bij een patiënt met cocaïne- en heroïne-intoxicatie

Inleiding

Cocaïne (benzoylmethylecgonine; C₁₇H₂₁NO₄) is een alkaloïd, dat bereid wordt uit de bladeren van de plant Erythroxylon coca. Het is een van de gevaarlijkste illegale drugs die tegenwoordig gebruikt worden en wordt intranasaal, subcutaan, intraveneus of intramusculair toegediend. Cocaïne wordt veelvuldig gebruikt in combinatie met andere drugs zoals opiaten en psychotropica. Onlangs werden in dit tijdschrift 2 patiënten met een cerebrovasculair accident bij cocaïnegebruik beschreven.1

Wij beschrijven een patiënte die opgenomen werd met een ernstige shock en coagulopathie bij een combinatie van cocaïne- en heroïne-intoxicatie.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 19-jarige vrouw, werd opgenomen met een coma waarvoor in eerste instantie geen duidelijke oorzaak kon worden gevonden. Zij was gevonden door haar vriend, 's morgens ongeveer 9 h voor opname. Deze veronderstelde dat zij dronken was en liet haar slapen. Omdat hij haar na 8 h nog niet kon wekken, bracht hij haar naar ons ziekenhuis. De voorgeschiedenis vermeldde een acute salpingitis enkele jaren geleden alsmede gebruik van drugs van verschillende aard.

Bij lichamelijk onderzoek bleek patiënte slechts op intense pijnprikkels te reageren, de bloeddruk bedroeg 60 mmHg, systolisch bij palpatie, de pols had een frequentie van 92min en was regulair en equaal en de lichaamstemperatuur bedroeg 37,4°C. Bij rectaal toucher was er sprake van enig bloed bij de ontlasting. Het verdere lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op; in het bijzonder waren er geen stigmata van intraveneus druggebruik. De BSE was 30 mm in het 1e uur, de hemoglobineconcentratrie 9,7 mmoll en het leukocytenaantal 18,6 x 10⁹l met een normaal beeld bij differentiatie, het trombocytenaantal was 89 x 10¹²l. Protrombinetijd, cefalinetijd en trombinetijd waren verlengd, de concentraties van fibrinedegradatieprodukten en van fibrinemonomeren waren alle toegenomen. De concentraties van fibrinogeen, antitrombine III, antiplasmine, factor V en prekallikreïne in het plasma waren verlaagd. Het overige laboratoriumonderzoek leverde de volgende uitslagen op: natrium: 143 mmoll; kalium: 6,2 mmoll; calcium: 2,24 mmoll; fosfaat: 2,84 mmoll; ureum: 5,8 mmoll; creatinine: 165 µmoll; bilirubine: 18 µmoll; totaal eiwit: 70 gl; albumine: 39 gl; glucose: 0,8 mmoll; lactaat: 10,8 mmoll. De pH was 6,96, de P_o2 16 kPa, de P_co2 6,8 kPa, de bicarbonaatconcentratie 11 mmoll, het baseoverschot -21 en de zuurstofsaturatie 95 (tijdens toediening van 4 l O₂min). In het serum werden de volgende enzymactiviteiten aangetoond: creatine-fosfokinase (CPK): 2530 Ul (normaal: tot 90), later stijgend tot maximaal 6700 Ul (MB-fractie: 16 Ul), aspartaat-amino-transferase (ASAT): 1983 Ul (normaal: tot 25), alanine-amino-transferase (ALAT): 1900 Ul (normaal: tot 30), lactaat-dehydrogenase (LDH) 5846 Ul (normaal: tot 330), alkalische fosfatase: 229 Ul (normaal: tot 120), amylase 475 Ul (normaal: tot 65), lipase 408 Ul (normaal: tot 150). Het algemeen urineonderzoek gaf normale uitslagen, wel was er sprake van myoglobinurie.

Toxicologische screening van een bloedmonster toonde een spoor diazepam en methyldiazepam; ethanol werd niet aangetoond. In de urine werden amfetamine (zwak positief), cocaïne (sterk positief), opiaten (sterk positief) en wekaminen (zwak positief) aangetoond. Tetrahydrocannabinol, ‘ecstasy’ (3,4-methylenedioxyamfetamine) en barbituraten waren niet aantoonbaar. (Alle bepalingen werden uitgevoerd door middel van chromatografie). ECG, thoraxröntgenfoto. buikoverzichtsopname en echografie van boven- en onderbuik brachten geen afwijkingen aan het licht.

Patiënte werd behandeld met volumetherapie in de vorm van polygeline (Haemaccel) en fysiologische zoutoplossing, met bicarbonaat, nalorfine en flumazenil in verband met de mogelijkheid van hypovolemie en drugsintoxicatie, hoewel de urine-uitslagen pas later bekend werden. De hypoglykemie werd bestreden met intraveneuze toediening van glucose. Zij bleef subcomateus, ondanks herstel van het serumglucosegehalte. Kort daarop kreeg zij een hart- en ademstilstand waarvoor zij gerescusciteerd en beademd werd, met succes. De werkhypothese op dat moment luidde ‘hypovolemische shock door sepsis of intoxicatie door meerdere drugs, gecompliceerd door rabdomyolyse en diffuse intravasale stolling’ (DIS).

De vervolgbehandeling bestond uit toediening van vasoactieve aminen en versgevroren plasma en intraveneuze toediening van glucose en antitrombine III. Er ontstond een anemie door bloedverlies uit de tractus digestivus, ernstige epistaxis en hemolyse, alle in het kader van DIS. De hemoglobineconcentratie daalde tot 4,2 mmoll en patiënte werd derhalve met bloedtransfusies behandeld. Tevens werden corticosteroïden aan de medicatie toegevoegd in verband met een mogelijke bijnierschorsinsufficiëntie bij DIS en de hypoglykemie (het cortisolgehalte van het serum, bepaald vóór de corticosteroïdbehandeling, bleek later licht verlaagd: 0,12 µmoll; normaal: 0,13-0,55). De bloedig gemeten centraal-veneuze druk vóór toediening van de vasoactieve aminen bedroeg 8 mmHg. Na enige tijd begon de bloeddruk te stijgen. Na een oligurische fase ontstond anurie bij een progressieve nierinsufficiëntie waarvoor patiënte achtereenvolgens met hemofiltratie en hemodialyse behandeld werd. Urineonderzoek toonde nu een lichte leukocyturie, hematurie en proteinurie.

Een dag later ontstond er vrij acuut een verslechtering van de bloedgaswaarden terwijl beademing plaatsvond. Een nieuwe röntgenfoto van de thorax toonde een normale hartgrootte, interstitieel longoedeem en diffuus vlekkige verdichtingen. De bevindingen werden geïnterpreteerd als tekenen van ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS) en spoedig daarop moest patiënte met positieve eindexpiratoire druk beademd worden, waarbij uiteindelijk acceptabele bloedgaswaarden bereikt werden. Gelet op de combinatie van progressieve nierinsufficiëntie, leverfunctiestoornissen (hoewel de sterke stijging van de transaminaseactiviteiten ook kon passen bij de rabdomyolyse) en ARDS was er op dat moment sprake van multi-orgaanfalen.

Twee dagen later ontstond er een ileusbeeld. Laparotomie, mede verricht in verband met onzekerheid omtrent de diagnose, leverde geen bijzonderheden op. Vijf dagen na opname verdwenen de verschijnselen van rabdomyolyse, van DIS en van de ileus. Er waren geen aanwijzingen voor andere aandoeningen samenhangend met DIS zoals promyelocyten-leukemie, vasculitis of lymforeticulaire maligniteit. Alle bloedkweken waren negatief. Een dag later was een sputumkweek positief voor Pseudomonas aeruginosa, vermoedelijk samenhangend met de mechanische ventilatie; hiervoor werd patiënte behandeld met ceftazidim. Uiteindelijk knapte patiënte goed op en kon zij met intermitterende hemodialyse behandeld worden. Na 7 weken werd zij uit het ziekenhuis ontslagen met een normale nierfunctie. Het rectale bloedverlies herhaalde zich niet en werd toegeschreven aan de DIS.

Beschouwing

Het ziektebeloop bij deze patiënte laat een aantal complicaties zien van intoxicatie met cocaïne en heroïne. De kleine hoeveelheid benzodiazepinen die werd gevonden, was waarschijnlijk niet de oorzaak van het ernstige ziektebeeld. Het is niet uitgesloten dat deze enigermate heeft bijgedragen aan de comateuze toestand en de ademdepressie. Een kleine hoeveelheid amfetamine werd eveneens aangetoond. Ook hiervoor geldt dat deze mogelijk van invloed is geweest op de ontwikkeling van het ziektebeeld. Op het moment van presentatie was het klinische beeld al zeer ernstig door uitstel als gevolg van de onjuiste interpretatie door de partner van patiënte; er was reeds sprake van shock en beginnende respiratoire insufficiëntie. Opmerkelijk was dat er ondanks de lage bloeddruk geen tachycardie aanwezig was. In het algemeen treden bij cocaïne-intoxicatie hypertensie en tachycardie op.2 In een latere fase kunnen er hypotensie en relatieve bradycardie ontstaan,3 waarschijnlijk ten gevolge van vermindering van sympathicustonus door catecholaminedepletie. Dit zou verklaard kunnen worden door langdurige blokkade van catecholamine-‘reuptake’ door zenuwuiteinden, het werkingsmechanisme van cocaïne.4 Een andere verklaring voor het ontbreken van tachycardie is dat heroïne bradycardie kan geven en zo de effecten van cocaïne op de hartfrequentie kan tegengaan. Na herhaalde toediening van nalorfine, een morfineantagonist, zagen wij echter geen stijging van de hartfrequentie.

Cocaïnegebruik en -intoxicatie gaan samen met (supra-)ventriculaire aritmieën, myocardinfarct,5 hoewel dit soms verward wordt met rabdomyolyse,6 ruptuur van de aorta,7 en mogelijk decompensatio cordis door aritmieën of infarcten dan wel door directe effecten op de hartspier. In feite wordt het fataal verlopen van cocaïne-intoxicatie meestal veroorzaakt door cardiovasculaire complicaties.8 Bij onze patiënte gingen meerdere ventriculaire extrasystolen aan de hartstilstand vooraf, waarbij er geen andere duidelijke oorzaken voor een hartstilstand aanwezig waren. Ook hersenbloedingen en -infarcten zijn in verband gebracht met cocaïnegebruik.1 Cocaïne kan longoedeem,9 en longinfiltraten,10 veroorzaken. In combinatie met de shock en de DIS zou dit het ontstaan van ARDS kunnen verklaren. Of cocaïne direct ARDS kan veroorzaken, was door de veelheid aan bijkomende factoren niet goed na te gaan.

De respiratoire insufficiëntie die bij opname reeds in aanvang aanwezig was en tijdelijk met zuurstof via een neussonde bestreden kon worden, is uiteraard te verklaren door ademdepressie als gevolg van de opiaatintoxicatie.11 De ileus blijft moeilijk te verklaren; mogelijk ontstond deze in het kader van intestinale ischemie bij DIS of door adrenerge effecten van de vasoactieve aminen op het maag-darmkanaal. Opiaatintoxicatie als oorzaak voor de ileus is wat minder waarschijnlijk, gelet op de tijd tussen de intoxicatie en het ontstaan van het ileusbeeld.

Rabdomyolyse wordt vaak gezien bij heroïne-intoxicatie,12 maar kan ook bij cocaïnegebruik vóórkomen.13 Het komt in dit kader vaak voor na hyperthermie of insulten.14 Deze werden bij onze patiënte echter niet gezien. Mogelijk dat door plotselinge vasoconstrictie van skeletspieren als gevolg van het cocaïnegebruik ischemie optrad. De rol van directe toxische effecten van cocaïne op spierweefsel is niet bekend. De rabdomyolyse bij onze patiënt had twee consequenties. Ten eerste kan het een uitlokkende factor voor de DIS geweest zijn, hoewel DIS ook bij shock zonder rabdomyolyse gezien wordt. Het is onbekend of cocaïne dan wel heroïne op zich DIS kan veroorzaken. Andere oorzaken voor DIS waren bij deze patiënte niet aanwezig, hoewel de hypoxie, de ARDS, de lactaatacidose en de leverinsufficiëntie aan het voortduren van de DIS hebben kunnen bijdragen. Ten tweede ontstond er bij patiënte een progressieve nierinsufficiëntie. Het is bekend dat rabdomyolyse acute nierinsufficiëntie kan veroorzaken.15 Onlangs werd de ontstaanswijze van acute nierinsufficiëntie bij rabdomyolyse in dit tijdschrift besproken.16 De belangrijkste mechanismen zijn ischemische beschadiging door vasoconstrictie van nierarteriolen, tubulusobstructie door myoglobinecilinders en celdébris en teruglekken van glomerulusfiltraat naar de peritubulaire circulatie via het door myoglobinestapeling beschadigde tubulusepitheel. De shock en de hypoperfusie bij deze patiënte hebben, bijvoorbeeld door acute tubulusnecrose, waarschijnlijk ook een rol gespeeld. Een nierinfarct is ook beschreven bij cocaïnegebruik,17 en dat is bij onze patiënte ook niet geheel uitgesloten.

De toegenomen alkalische-fosfataseactiviteit kan wellicht verklaard worden door direct toxische effecten van heroïne en cocaïne,18 dan wel door de hypovolemische shock of de DIS. De sterk verhoogde transaminasewaarden kunnen vanzelfsprekend ook passen bij de rabdomyolyse. De hypoglykemie is mogelijk ontstaan door bijnierinsufficiëntie met dezelfde oorzaken. Het cortisolgehalte, bepaald in een bloedmonster afgenomen vóór toediening van corticosteroiden, was licht verlaagd, maar dit betreft slechts een enkele waarde. De leverinsufficiëntie en de ernstige weefselschade (rabdomyolyse) hebben mogelijk ook aan de hypoglykemie bijgedragen. Na herstel van de bloeddruk en na langdurige glucosetoediening in combinatie met corticosteroïden verdween de hypoglykemie.

Intoxicatie door cocaïne en heroïne geeft een ziektebeeld dat vaak fataal verloopt, meestal door cardiovasculaire oorzaken. Deze ziektegeschiedenis illustreert de vele complicaties van deze intoxicaties, zoals shock, hartstilstand, rabdomyolyse, DIS en multi-orgaanfalen, waarbij de diagnose bij uitsluiting gesteld moest worden omdat bij opname veel gegevens ontbraken en de resultaten van het urineonderzoek op deze stoffen pas later bekend werden. Ondanks het late stadium van het ziektebeeld overleefde deze patiënte door de snel ingestelde therapie.

Wij danken A.W.H.Krings, apotheker, voor het verrichten van het toxicologisch onderzoek.