Psychose

Zijn psychotische syndromen classificeerbaar? Het vaststellen van wanen en hallucinaties, de symptomen van psychose, is meestal niet moeilijk. De classificatie van stoornissen die gepaard gaan met psychose is echter verre van eenvoudig. Psychose is niet exclusief voor de diagnose ‘schizofrenie’ en komt voor in een reeks van diagnostische categorieën van psychotische stoornis (tabel).1

Om deze categorieën van elkaar te onderscheiden gebruikt men criteria die zijn gebaseerd op de duur van de stoornis, de mate van disfunctie, met de stoornis samenhangend gebruik van middelen, bizarheid van wanen en de mate van affectieve dysregulatie (symptomen van depressie of manie). De verschillende diagnostische categorieën vertonen echter dezelfde genetische kwetsbaarheid,2 die weer overlap vertoont met de genetische kwetsbaarheid voor bipolaire stoornis.3 Dit doet vermoeden dat er een gemeenschappelijke onderliggende oorzaak is voor alle categorieën van psychotische stoornis in de tabel, inclusief bipolaire stoornis.

Uit de statistische analyse van de symptomen van de verschillende psychotische stoornissen in de tabel kwamen de volgende 5 hoofdcategorieën van symptomen naar voren.

• psychose: wanen en hallucinaties – ook wel de positieve symptomen genoemd;

• motivationele beperkingen: gebrek aan motivatie, verminderen van spontane spraak en sociale terugtrekking – ook wel de negatieve symptomen genoemd;

• neurocognitieve beperkingen: verminderd geheugen, aandacht en executieve functies – de cognitieve symptomen;

• en (e) affectieve dysregulatie in de vorm van (d) depressieve en (e) manische of bipolaire symptomen.

Er is een verband tussen de negatieve symptomen en neurocognitieve beperkingen, maar positieve symptomen en affectieve dysregulaties variëren onafhankelijk van cognitieve beperkingen;4 positieve en negatieve symptomen vertonen tevens een verschillend beloop in de tijd, grotendeels onafhankelijk van elkaar.5 De cognitieve veranderingen zijn al aanwezig bij het begin van de eerste episode.4 Ze worden weinig beïnvloed door de huidige geneesmiddelen, verbeteren nauwelijks, zelfs als de psychotische symptomen effectief zijn behandeld,6 en hebben een negatieve impact op de mate van functioneel herstel en sociale participatie.7

Binnen de cluster van diagnostische categorieën gebruikt men de term ‘schizofrenie’ voor een syndroom dat wordt gekarakteriseerd door een lange duur, bizarre wanen, prominente negatieve en neurocognitieve symptomen en weinig affectieve symptomen; men noemt dit ‘niet-affectieve psychose’ (figuur 1). Patiënten met een psychotische stoornis met minder negatieve symptomen en prominente affectieve symptomen – dit zijn symptomen van depressie en manie – krijgen meestal de diagnose ‘psychotische depressie’ of ‘bipolaire stoornis’ (affectieve psychose, zie figuur 1).

Diagnostiek en classificatie

DSM-IV, de 4e versie van het Diagnostic and statistical manual of mental disorders, wordt in Nederland gebruikt om psychotische stoornissen zoals schizofrenie te diagnosticeren. De verschillende werkgroepen die de volgende generatie van DSM aan het ontwikkelen zijn – DSM-V, verwacht rond 2013 – moeten echter oplossingen vinden voor verschillende moeilijke diagnostische kwesties. Bijvoorbeeld: hoeveel stoornissen moet men onderscheiden in het huidige cluster aan categorieën (zie de tabel)? En moet daarbinnen een specifieke categorie van schizofrenie worden gedefinieerd of kan een ouderwets en mystificerend concept van ‘gespleten geest’ beter worden geschrapt?

Het staat inmiddels vast dat de huidige diagnosen in de tabel geen valide nosologische entiteiten zijn.8 Bovendien blijken wanen en hallucinaties ook regelmatig voor te komen bij niet-patiënten; meta-analyse van onderzoek in de algemene bevolking heeft aangetoond dat symptomen die voorheen alleen in verband werden gebracht met schizofrenie en aanverwante psychotische diagnosen – zoals paranoïde wanen en gehoorshallucinaties – in een lichte vorm worden waargenomen bij ongeveer 10% van de gezonde bevoking.9 Er is bewijs dat dergelijke subklinische uitingsvormen van psychose, het zogenoemde ‘extended phenotype’, kunnen worden beschouwd als marker van de onderliggende genetische en niet-genetische kwetsbaarheid voor schizofrenie en aanverwante stoornissen, net zoals bloeddruk een marker is die de kans op hart- en vaatziekten lineair doet toenemen bij hogere waarden.

Er zijn dus aanwijzingen uit wetenschappelijk onderzoek voor een gemeenschappelijke genetische oorzaak bij de verschillende diagnosen van psychotische stoornis, inclusief bipolaire stoornis. Er is bovendien bewijs voor continuïteit tussen de psychose bij patiënten en lichte psychotische verschijnselen bij gezonde individuen. Daarom is de toevoeging van dimensionale indicatoren die kunnen worden toegepast dwars door de diagnostische categorieën van affectieve en niet-affectieve psychotische stoornissen heen, een belangrijke verandering in DSM-V.

Uit onderzoek blijkt dat het gebruik van een combinatie van dimensionele en categoriale representaties van symptomen voor de diagnostiek meer informatie oplevert over zorgbehoeften en prognose – het doel van diagnostiek in de geneeskunde.

Niet zeldzaam Als we ons beperken tot de diagnostische categorie ‘schizofrenie’, zijn de prevalentie en incidentie respectievelijk 0,30-0,66% en 10,2-22,0 per 100.000 persoonsjaren.10 De cijfers variëren afhankelijk van de diagnostische definitie van schizofrenie. Bij een strikte definitie – ziekteduur tenminste 6 maanden, patiënt jonger dan 45 jaar en prominente negatieve symptomen – zijn deze cijfers lager dan bij een brede definitie met minder specifieke criteria.11

Hanteert men een brede definitie van psychotische stoornis, inclusief diagnostische categorieën zoals ‘waanstoornis’, ‘kortdurende psychotische stoornis’ en de diagnostische restcategorie ‘psychotische stoornis niet anderszins omschreven’, dan is het prevalentiecijfer voor schizofrenie en aanverwante diagnostische categorieën maar liefst 3,5%.12 Verhulst signaleert elders in dit nummer een vergelijkbaar fenomeen bij autisme en autismespectrumstoornissen.13 Een nog bredere definitie, die alle psychotische ervaringen meetelt waar mensen in meer of mindere mate last van hebben, geeft een prevalentiecijfer van 10% of meer.9 Psychose is dus niet zeldzaam.

Omgeving als risicofactor

Het risico op schizofrenie en aanverwante diagnostische categorieën wordt sterk beïnvloed door een aantal omgevingsfactoren. Ten eerste is er een duidelijk lineair verband tussen voorkomen van schizofrenie en aanverwante diagnostische categorieën en de mate van verstedelijking van de omgeving waarin kinderen opgroeien; de oddsratio is circa 2.14 Ten tweede hebben migrantengroepen een beduidend hoger risico op een psychotische stoornis dan autochtone individuen,15 in het bijzonder wanneer ze in een gebied wonen met een lage etnische dichtheid, zoals elders in dit Tijdschrift is beschreven (oddsratio 2-5).16

Ten derde hebben experimentele studies aangetoond dat blootstelling aan tetrahydrocannabinol (THC), de belangrijkste psychotrope component van cannabis, een milde en voorbijgaande psychotische toestand veroorzaakt;17,18 individuen met een kwetsbaarheid voor psychose zijn daar vatbaarder voor dan gezonde personen.19,20 In een meta-analyse van prospectief onderzoek heeft men het verband tussen cannabisgebruik en een latere psychotische stoornis en symptomen gekwantificeerd (oddsratio 1,5-2,0).21

Er is een zekere specificiteit in de symptomen en stoornissen die verband houden met omgevingsfactoren. Zo houdt verstedelijking verband met de diagnostische categorie ‘schizofrenie’ maar niet met ‘bipolaire stoornis’. Migratie en cannabisgebruik daarentegen lijken geen verband te houden met specifieke diagnostische categorieën van psychotische stoornissen.22 Deze relatieve specificiteit suggereert dat blootstelling aan sommige omgevingsrisicofactoren invloed heeft op specifieke causale mechanismen die resulteren in specifieke symptomen.

Erfelijkheid

De laatste tien jaar is duidelijk geworden dat interactie tussen genen en omgeving een prominente rol speelt bij schizofrenie en aanverwante diagnostische categorieën.23 Tweelingenonderzoek heeft aangetoond dat de erfelijkheid van psychotische stoornis rond de 80% ligt.

Onderzoek bij tweelingen en bij eerstegraadsverwanten van patiënten heeft bovendien aangetoond dat de genen die bijdragen aan de kwetsbaarheid voor schizofrenie en aanverwante diagnosen tot expressie komen in bepaalde erfelijke karakteristieken die samenhangen met de stoornis. Dit zijn bijvoorbeeld subtiele neurocognitieve afwijkingen, veranderingen in de hersenstructuur, afwijkende neurofysiologische informatieverwerking en gevoeligheid voor stress.24-27 Sommige van deze ‘intermediaire fenotypen’ hebben mogelijke diagnostische relevantie. Zo heeft het intermediaire fenotype van neurocognitieve deviatie een hoge specificiteit voor de diagnostische categorie schizofrenie, maar niet voor bipolaire stoornis.28

Een klein deel van de incidentie van schizofrenie kan worden verklaard door relatief zeldzame structurele variaties in het DNA, zogenoemde ‘copy number variants’; dit zijn duplicaties, deleties of omkeringen van stukken DNA. Elk afzonderlijk zijn deze genoomvarianten zeldzaam, maar zij worden in een hogere frequentie aangetroffen bij personen met autisme of met de diagnose ‘schizofrenie’ dan bij controlepersonen.29,30 Dit wijst op een mogelijk gemeenschappelijk ontwikkelingsneurologisch mechanisme voor deze stoornissen.31 Met nieuwe genoombrede associatiestudies is genetische variatie gevonden die consistent verband houdt met schizofrenie en gedeeltelijk ook met bipolaire stoornis, maar die slechts een minieme fractie van de totale erfelijkheid kan verklaren.32,33

Cerebrale mechanismen als verklaring

MRI-onderzoek bij patiënten met een psychotische stoornis laat een subtiele, bijna universele, maar diagnostisch weinig specifieke afname in de grijze stof zien. Ook zijn de hersenventrikels vergroot en ziet men focale veranderingen in de witte stof.34-36

Alle antipsychotica die op dit moment toegepast worden, blokkeren dopaminereceptoren.37 Om de rol van dopamine in de pathogenese van psychotische symptomen te toetsen heeft men neurochemisch beeldvormend onderzoek met ¹⁸F-dopa en ¹¹C-raclopride verricht. Met dit type onderzoek is aangetoond dat een acute psychotische toestand verband houdt met een verhoogde dopaminesynthese, dopamineafgifte en synaptische dopamineconcentratie in de rusttoestand.38 Functionele MRI bij deze patiënten toont afwijkingen in de cerebrale respons op cognitieve taken, vergeleken met de reactie bij gezonde vrijwilligers. Bij de patiënten treedt een abnormale respons op, die wordt gekarakteriseerd door zowel hyperactiviteit als hypoactiviteit in verschillende hersendelen, afhankelijk van de specifieke taken.39

Alles bij elkaar leiden de resultaten van onderzoek tot de conclusie dat de schizofrenie en aanverwante psychotische stoornissen gepaard gaan met substantiële veranderingen in de corticale informatieverwerking. Tegelijkertijd echter rijst de vraag waardoor veranderingen in de dopaminetransmissie bij een persoon kunnen leiden tot de overtuiging dat collega’s tegen hem samenzweren of dat de politie hem wil oppakken.

Een recente verklaring voor dit fenomeen is gebaseerd op het feit dat neuronen in het dopaminesysteem vuren in respons op nieuwe beloningen uit de omgeving. De dopamine die daarbij vrijkomt, induceert een verandering in aandacht en gedrag, gericht op de belonende situatie. Het subjectieve effect hiervan is dat de belonende stimulus wordt ervaren met een zekere motivationele opmerkelijkheid (‘motivational salience’).40,41 Afwijkend afvuren van neuronen in het dopaminesysteem kan leiden tot een afwijkende toekenning van betekenis en belang aan objecten, personen en interacties.42 Met andere woorden: neutrale omgevingen en interacties raken plotseling beladen met persoonlijke betekenis, wat voor de betrokkene in eerste instantie onbegrijpelijk en beangstigend is. De patiënt tracht deze afwijkende ervaringen te interpreteren en construeert een voor hem of haar plausibel verhaal om de veranderende situatie te begrijpen – de eerste stap in waanvorming.

Op deze wijze kan een mengeling van dopaminedysregulatie en het afwijkend toekennen van opmerkelijkheid (‘salience’) aan stimuli (‘aberrant salience attribution’), samen met het cognitieve schema op basis waarvan de patiënt tracht deze afwijkende ervaringen een betekenis te geven, leiden tot het optreden van psychotische symptomen.43 Wijzigingen in de affectieve toestand van de patiënt (depressie of manie) en sommige denkstijlen, zoals de neiging om overhaast conclusies te trekken, kan het effect van de dopaminedisfunctie versterken en zo het risico op waanvorming vergroten.44

Psychose is te begrijpen: een syndromale benadering

In de 100 jaar dat psychose wetenschappelijk is beschreven, varieerde de omschrijving van biologische ziekte tot psychologische disfunctie en sociaal construct. Dankzij de vooruitgang in de genetica, epidemiologie, beeldvormende technieken en de farmacologie kunnen we deze perspectieven samenbrengen (figuur 2).1 Er bestaat een genetische kwetsbaarheid voor schizofrenie, schizoaffectieve stoornis en schizofreniforme stoornis zoals gedefinieerd in de DSM-IV; wat men erft is echter niet een DSM-IV-diagnose, maar subtiele veranderingen in de cerebrale ontwikkeling, die voor een deel overeenkomen met veranderingen bij ontwikkelingsstoornissen zoals autisme en voor een deel met veranderingen bij affectieve stoornissen zoals een bipolaire stoornis.

De uiting van deze genetische kwetsbaarheid blijft gewoonlijk beperkt tot subtiele veranderingen in cognitie, enige achterdocht of affectieve dysregulatie. In het algemeen leidt dit niet tot belangrijke functionele beperkingen. Echter, bij een minderheid van de personen die de kwetsbaarheid erft, kan abnormale dopamineafgifte optreden die, zoals gezegd, een toestand van ‘aberrant salience’ veroorzaakt. Dit fenomeen kan optreden na interactie tussen genetische kwetsbaarheid en omgevingsrisicofactoren en werkt op zijn beurt symptomen van psychose in de hand.

De belangrijkste behandeling voor psychotische stoornissen zijn antipsychotica, die echter noch de kwetsbaarheid, noch de omgevingsrisicofactoren aanpakken, maar alleen de effecten van een abnormaal dopaminesysteem blokkeren. Zolang de patiënten de antipsychotische medicatie nemen, worden de symptomen gewoonlijk afgezwakt. Als de medicatie wordt gestopt, kan de primaire kwetsbaarheid zich opnieuw uiten en kan een recidief van de psychotische episode optreden.

In de laatste 50 jaar hebben nieuwe ontwikkelingen vooral bijgedragen aan het behandelen van de symptomen van het syndroom. In de volgende decennia zullen mogelijk behandelingen ontwikkeld worden die de onderliggende neurobiologische kwetsbaarheid verminderen en bescherming bieden tegen omgevingsrisico’s. Tot dan dient de samenleving personen die lijden aan psychose te behandelen met respect, hoop en waardigheid in plaats van met stigma, pessimisme en uitsluiting.

Uitleg

‘Aberrant salience attribution’ Afwijkende toekenning van belangrijkheid en persoonlijke betekenis aan omgevingsstimuli, zoals personen, plaatsen of gebeurtenissen. Dit fenomeen kan optreden bij een afwijkende activiteit van neuronen in het dopaminerge systeem.