Profylactische thyreoïdectomie bij kinderen die drager zijn van een mutatie van multipele endocriene neoplasie type 2: beschrijving van 20 casussen en aanbevelingen op grond van de literatuur
Open

Onderzoek
11-02-2006
J.W.B. de Groot, T.P. Links, C.W. Rouwe, J.E. van der Wal, R.M.W. Hofstra en J.T.M. Plukker

Doel.

Evaluatie van de behandeling van kinderen met een bewezen dragerschap van een mutatie voor multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2) in het ‘rearranged during transfection’(RET)-gen.

Opzet.

Retrospectief casusonderzoek en literatuurstudie.

Methode.

In de periode 1976-2005 werden 14 meisjes en 6 jongens met een bewezen mutatie in het RET-gen of biochemische aanwijzingen voor MEN 2 chirurgisch behandeld in het Universitair Medisch Centrum Groningen. De mediane leeftijd was 10 jaar (uitersten: 1-18). Preoperatieve diagnostiek, uitgebreidheid van chirurgie, pathologische bevindingen, postoperatieve complicaties en uitkomst van de behandeling werden geëvalueerd en vergeleken met data uit de literatuur.

Resultaten.

Alle 20 patiënten ondergingen een totale thyreoïdectomie. Bij 17 patiënten met preoperatief verhoogde calcitoninewaarden werd aanvullend een exploratie van het centrale compartiment (n = 6) of een centrale compartimentsdissectie (n = 11) uitgevoerd. Van de patiënten hadden 19 (95) C-celhyperplasie en 14 (70) medullair schildkliercarcinoom (leeftijd: 3-18 jaar). 3 patiënten ouder dan 10 jaar hadden lymfkliermetastasen (15); zij ondergingen een additionele selectieve laterale halsklierdissectie, 2 een enkelzijdige en 1 een dubbelzijdige. Postoperatief kregen 2 patiënten hypoparathyreoïdie. Er trad geen parese van de N. laryngeus recurrens op. Alle patiënten waren na een mediane follow-up van 9 jaar (uitersten: 0,6-27) klinisch tumorvrij en, met uitzondering van de 3 patiënten met kliermetastasen, ook biochemisch tumorvrij. De literatuur geeft aan dat de progressie van de maligne transformatie naar medullair schildkliercarcinoom samenhangt met het type RET-mutatie. Het behandelingsplan hangt af van het type mutatie.

Conclusie.

Medullair schildkliercarcinoom treedt bij dragers van kiembaanmutaties in het RET-gen al op zeer jonge leeftijd op. Bij een hoog risicoprofiel is een vroege profylactische thyreoïdectomie verantwoord en lijkt deze soms vóór het 2e levensjaar gewenst. Electieve centrale klierdissectie kan dan achterwege blijven. Na deze leeftijd neemt de kans op kliermetastasen echter toe en is, in geval van verhoogde basale of gestimuleerde calcitoninewaarden, een totale thyreoïdectomie met centrale compartimentsdissectie geïndiceerd.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:311-8

Inleiding

Medullair schildkliercarcinoom gaat uit van calcitonineproducerende parafolliculaire C-cellen. Calcitonine en carcino-embryonaal antigeen (CEA) zijn betrouwbare tumormerkers voor deze vorm van schildklierkanker.1 Medullair schildkliercarcinoom dat zich op kinderleeftijd presenteert, treedt meestal op als onderdeel van het kankersyndroom multipele endocriene neoplasie (MEN) type 2 of van het familiair medullair schildkliercarcinoom.

MEN 2 wordt gekarakteriseerd door goed- of kwaadaardige tumoren in diverse endocriene klieren en komt in 2 varianten voor: MEN 2A is de frequentste variant; deze wordt gekenmerkt door de trias medullair schildkliercarcinoom, feochromocytoom (uitgaande van de chroomaffiene cellen in het bijniermerg) en adenomen van de bijschildklier. De minst voorkomende variant, MEN 2B, wordt gekenmerkt door het optreden van feochromocytoom, mucosale ganglioneuromen en een marfanoïde habitus. MEN 2 wordt autosomaal dominant overgedragen.2-5

Bij vrijwel alle onbehandelde patiënten met MEN 2 of met familiair medullair schildkliercarcinoom is het medullair schildkliercarcinoom hiervan de eerste manifestatie. Maligne transformatie van de C-cellen via C-celhyperplasie en carcinoma in situ naar invasief medullair schildkliercarcinoom is multifocaal en vindt veelal plaats in beide schildklierhelften. Deze transformatie begint al op zeer jonge leeftijd bij MEN-2B-patiënten. Echter, ook bij MEN-2A-patiënten is er een kans op zeer vroege transformatie (tabel 1).6-14 Wanneer medullair schildkliercarcinoom zich eenmaal heeft ontwikkeld, metastaseert het in een vroeg stadium naar regionale lymfklieren in het centrale compartiment.

Bij familiair medullair schildkliercarcinoom verloopt de transformatie in de regel langzamer.3 5 In 1993 werd de relatie tussen mutaties in het ‘rearranged during transfection’(RET)-proto-oncogen en MEN 2 ontdekt. Dit 21 exonen bevattende gen ligt op chromosoom 10 en codeert voor het eiwit RET, dat fungeert als een transmembraneuze tyrosinekinasereceptor.3 4

Diagnostiek.

Vóór 1993 werd de diagnose ‘MEN 2’ met name gesteld op basis van de familieanamnese. De aanwezigheid van C-celhyperplasie of medullair schildkliercarcinoom werd klinisch bevestigd door bepaling van de basale calcitonineconcentratie en de concentratie na stimulatie door pentagastrine, voordat de ziekte zich klinisch had gemanifesteerd. Deze manier van screenen moet echter frequent worden uitgevoerd en laat geen onderscheid toe tussen presymptomatische familieleden met een risico op medullair schildkliercarcinoom en familieleden bij wie zich de ziekte nooit zal ontwikkelen. Ook is het niet mogelijk om op basis van de calcitoninewaarde onderscheid te maken tussen C-celhyperplasie en invasief medullair schildkliercarcinoom.15 16 Door nu DNA te screenen op mutaties in het RET-gen kan de diagnose in een veel eerder stadium gesteld worden en is een goede risico-inschatting te geven, zeker omdat zich bij alle dragers uiteindelijk medullair schildkliercarcinoom zal ontwikkelen.

De belangrijke diagnostische impact van genetische screening en identificatie van het type RET-mutatie heeft geleid tot de implementatie van profylactische thyreoïdectomie in een vroege, klinisch asymptomatische fase.14 16-25

In dit artikel evalueren wij de behandelresultaten bij 20 kinderen die profylactische thyreoïdectomie ondergingen. Tevens onderzochten wij in de literatuur op welke leeftijd chirurgische profylaxe is geïndiceerd, hoe uitgebreid de chirurgische behandeling voor medullair schildkliercarcinoom op de kinderleeftijd dient te zijn, en of er een verband is tussen het dragen van een bepaalde RET-mutatie en de leeftijd waarop medullair schildkliercarcinoom zich ontwikkelt.

patiënten en methoden

In de periode 1976-2005 ondergingen 14 meisjes en 6 jongens met genetische of biochemische aanwijzingen voor de aanwezigheid van medullair schildkliercarcinoom een totale thyreoïdectomie met of zonder lymfklierdissectie in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) (tabel 2). De mediane leeftijd was 10 jaar (uitersten: 1-18). Bij 19 kinderen met een positieve familieanamnese werd na onderzoek MEN 2A geconstateerd, terwijl bij 1 patiënt met ganglioneuromen en een marfanoïde habitus de diagnose ‘MEN 2B’ werd gesteld. In het kader van MEN 2 was bij 1 patiënt (patiënt 2 in tabel 2) een halfjaar voorafgaand aan de thyreoïdectomie bilateraal een feochromocytoom verwijderd. Bij de patiënt met MEN 2B (patiënt 1) werd een schildkliernodus gevoeld. Bij de overige patiënten werden bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen gevonden en bij laboratoriumonderzoek waren er geen aanwijzingen voor (recidief)feochromocytoom. Van de patiënten had er 1 preoperatief aanwijzingen voor hypercalciëmie en hyperparathyreoïdie passend bij bijschildklieradenoom (patiënt 2).

Klinische besluitvorming.

Vóór 1994 werd op basis van verhoogde basale of gestimuleerde serumcalcitoninewaarden besloten tot chirurgisch ingrijpen (n = 6). Vanaf 1994 werden alle patiënten genetisch gescreend op de aanwezigheid van een RET-mutatie. DNA-analyse werd retrospectief uitgevoerd bij alle patiënten van vóór 1994 (zie tabel 2). In de periode 1994-1998 werd het RET-gen prospectief onderzocht, maar het tijdstip van chirurgie werd steeds bepaald door afwijkende calcitoninewaarden (n = 6). Vanaf 1998 werd alleen op basis van DNA-analyse besloten tot operatie (n = 8). Vier weken na de chirurgische ingreep werd scintigrafie met radioactief gelabeld jodium (131I) verricht. Als er 131I-opname werd gevonden, werd een ablatiedosis van 131I gegeven om zo C-cellen in eventueel achtergebleven schildklierweefsel te vernietigen.26 27

Laboratoriumdiagnostiek.

Preoperatief laboratoriumonderzoek omvatte bepaling van de basale en bij 9 patiënten ook van de gestimuleerde calcitonineconcentratie, bepaling van de uitscheiding van catecholaminen (metanefrinen en normetanefrinen) in de 24-uursurine en van de serumconcentraties van parathormoon, calcium en fosfaat ter uitsluiting van respectievelijk medullair schildkliercarcinoom, feochromocytoom en bijschildklieradenoom. Postoperatieve laboratoriumdiagnostiek omvatte bepaling van de basale en gestimuleerde calcitonineconcentratie, gemeten in serummonsters 0, 2, 5 en 15 min na intraveneuze toediening van pentagastrine 0,5 ?g/kg. De gestimuleerde calcitonine-uitslag werd als afwijkend beschouwd als de hoogste serumwaarde van calcitonine meer dan 3 keer de basale waarde bedroeg. Bij patiënten met een medullair schildkliercarcinoom werd ook CEA bepaald. Aanvankelijk werd de calcitoninebepaling uitgevoerd met een radio-immunoassay (Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, CA, VS). In mei 2001 werd deze assay vervangen door een ELISA (Sangui Biotech, Santa Ana, CA, VS). De concentratie CEA werd bepaald met een micropartikelimmunoassay (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, VS). De catecholaminen in de 24-uursurine werden bepaald met stabiele-isotopenmassaspectrometrie.

Histologie.

Na inspectie en fixatie werd het thyreoïdectomiepreparaat gelamelleerd, totaal in paraffine ingesloten, microscopisch beoordeeld en aanvullend met behulp van immuunhistochemische kleuringen op calcitonine en CEA onderzocht op de aanwezigheid van C-cellen, C-celhyperplasie of medullair schildkliercarcinoom. C-celhyperplasie werd histologisch gedefinieerd als groepen intrafolliculaire, atypische C-cellen, meer dan 50 per gezichtsveld bij een lage vergroting (100 maal), die leiden tot gedeeltelijke of gehele obliteratie van de folliculaire ruimte. Tevens werd gelet op de aanwezigheid van amyloïd in een Congo-roodkleuring, invasieve groei, fibrose, atypie en angio-invasie en perineurale groei als tekenen van medullair schildkliercarcinoom.

resultaten

Chirurgische behandeling.

Alle patiënten ondergingen een totale thyreoïdectomie. Bij 3 patiënten (patiënt 12, 15 en 20 in tabel 2) werd geen electieve klierdissectie uitgevoerd, vanwege niet-afwijkende basale calcitoninewaarden en/of afwezigheid van macroscopische afwijkingen. De overige 17 patiënten met abnormale basale en/of gestimuleerde calcitoninewaarden ondergingen wél een lymfadenectomie. Een centrale compartimentsdissectie bestaande uit verwijdering van al het klierdragende en omliggende weefsel tussen beide Vv. jugulares, vanaf het hyoïd tot in het bovenste mediastinum, werd bij 11 patiënten uitgevoerd. Bij 6 patiënten werd de totale thyreoïdectomie gecombineerd met exploratie van de tracheo-oesofageale groeve en dissectie van het daar aanwezige klierweefsel. Een overzicht van de indeling van de hals in compartimenten volgens Dralle et al.28 en de benoeming van lymfklierstations volgens Robbins et al.29 staat in de figuur. Bij 3 patiënten werd aanvullende chirurgische behandeling verricht. Een 17-jarige jongen (patiënt 1 in tabel 2) onderging een enkelzijdige selectieve laterale halsklierdissectie (stations II-V) wegens locoregionale uitbreiding van medullair schildkliercarcinoom. Bij een 18-jarig meisje (patiënt 2) en een 14-jarige jongen (patiënt 3) met lymfkliermetastasen in het centrale compartiment werd 3 maanden na de eerste operatie een enkel- respectievelijk dubbelzijdige selectieve halsklierdissectie uitgevoerd in verband met persisterend verhoogde calcitoninewaarden en aanwijzingen voor kliermetastasen bij beeldvormend onderzoek. Er traden geen perioperatieve complicaties op.

Bij patiënt 1 moest één N. laryngeus recurrens om oncologische redenen worden opgeofferd wegens ingroei van carcinoom. De Nn. laryngei recurrentes bij de overige patiënten werden postoperatief door middel van laryngoscopie getest en bleken intact.

De bijschildklieren werden bij alle patiënten peroperatief geïdentificeerd en zo mogelijk in situ gelaten. Bij patiënt 1, 2 en 3 werd een klinisch vergrote bijschildklier verwijderd. Autotransplantatie van één of meerdere bijschildklieren werd niet routinematig verricht. Persisterende hypoparathyreoïdie trad op bij 2 patiënten (patiënt 1 en 3).

Histologie.

Het operatief verwijderde materiaal toonde C-celhyperplasie bij alle patiënten met een RET-mutatie, behalve bij een 5-jarig meisje (patiënt 20). In het schildklierweefsel van 5 patiënten werd alleen C-celhyperplasie gevonden (leeftijdsuitersten: 1-14 jaar) ondanks verhoogde calcitoninewaarden.

Bij 14 patiënten werd medullair schildkliercarcinoom gevonden, van wie 11 geen kliermetastasen hadden (leeftijdsuitersten: 3-18 jaar; zie tabel 2). De sneevlakken waren bij allen vrij. Van de 7 patiënten jonger dan 6 jaar hadden 5 (71) reeds medullair schildkliercarcinoom. Lymfkliermetastasen in het centrale en laterale compartiment van de hals werden gevonden bij patiënt 1, 2 en 3; bij patiënt 3 waren ze dubbelzijdig aanwezig, bij de anderen enkelzijdig. De verwijderde bijschildklieren die werden geïnterpreteerd als adenoom bleken bij 2 patiënten niet-afwijkend (patiënten 1 en 3). Bij patiënt 2 (die zich ook presenteerde met hypercalciëmie) bleek bijschildklierhyperplasie aanwezig te zijn.

Aanvullende behandeling.

Alle patiënten kregen 4-6 weken na de operatie een eenmalige ablatiedosis met 131I; de mediane dosis was 50 mCi (uitersten: 15-50).

Follow-up.

Na de ablatie kregen alle patiënten levothyroxine voor de ontstane primaire hypothyreoïdie. Met uitzondering van patiënt 1, 2 en 3 was de uitslag van de postoperatieve pentagastrinetest niet-afwijkend. Alle patiënten werden 2 maal per jaar regulier vervolgd door het bepalen van de basale calcitoninewaarde en de concentratie CEA. De mediane follow-up was 9 jaar (uitersten: 0,6-27). Van de patiënten hadden 3 (15) bij de laatste follow-up nog geringe biochemische activiteit van het medullair schildkliercarcinoom. Patiënt 1 had 27 jaar na de thyreoïdectomie aanwijzingen voor een recidief in de contralaterale zijde van de hals; bij patiënt 2 en 3 werd geen anatomisch substraat voor de abnormale calcitonine- en CEA-waarden gevonden. Patiënten met postoperatieve hypocalciëmie werden met dihydrotachysterol en calcium behandeld. Gedurende de follow-up werd bij 3 patiënten een feochromocytoom ontdekt, waarna bilaterale adrenalectomie volgde.

beschouwing

Risico op medullair schildkliercarcinoom verschillend per gemuteerd RET-codon.

De afgelopen jaren is steeds meer inzicht verkregen in de genotype-fenotypecorrelatie bij patiënten met MEN 2 of familiair medullair schildkliercarcinoom. Op grond van het biologische gedrag van het medullair schildkliercarcinoom geobserveerd bij patiënten met een RET-kiembaanmutatie is per codon een inschatting van het risico op medullair schildkliercarcinoom gemaakt (zie tabel 1 en 3). Bij MEN 2A zijn de frequentste kiembaanmutaties in de RET-exonen 10 en 11 op codon 609, 611, 618, 620, 630 en 634 te vinden. Zeer zeldzaam zijn de mutaties in exonen 13, 14 en 15 op codon 768, 790, 791, 804 en 891 en de mutaties in codon 666 op exon 11. Bij familiair medullair schildkliercarcinoom worden, met uitzondering van specifieke mutaties op codon 533 (exon 8), 603, 649, 778, 781, 852 en 912, dezelfde mutaties gevonden als bij MEN 2A, maar deze zijn gelijkmatiger over de exonen verdeeld. Bij patiënten met MEN 2B worden de mutaties vrijwel altijd gevonden in exon 16 (codon 883 en 918).3 10 11 30-32

In Nederland worden de exonen 10, 11, 13, 14, 15 en 16 routinematig gescreend. Bij een sterk vermoeden van een familiaire variant van medullair schildkliercarcinoom en bij afwezigheid van mutaties in deze exonen zou men kunnen overwegen om vervolgens exon 8 te screenen.

In ons onderzoek vonden wij medullair schildkliercarcinoom al op 3-jarige leeftijd bij een patiënt met een codon-634-mutatie (patiënt 9 in tabel 2) en in de literatuur is MEN-2A-gerelateerd medullair schildkliercarcinoom zelfs al op 1-jarige leeftijd beschreven (zie tabel 1).6 Vroege chirurgische interventie bij patiënten met een RET-mutatie is dan ook gerechtvaardigd. Dragers van een RET-kiembaanmutatie zullen vroeg of laat medullair schildkliercarcinoom krijgen en operatie is de enige curatieve behandeling van deze aandoening.

Het is niet bekend wanneer de transformatie van C-celhyperplasie naar medullair schildkliercarcinoom precies plaatsvindt. Operatief ingrijpen op zeer jonge leeftijd geeft de minste kans dat zich een carcinoom ontwikkelt, waardoor een beperkte chirurgische ingreep, dat wil zeggen alleen totale thyreoïdectomie, kan worden uitgevoerd met geringe kans op hypoparathyreoïdie of N.-recurrensletsel. In deze studie hadden 19 van de 20 patiënten C-celafwijkingen en was bij 5 van de 7 (71) patiënten jonger dan 5 jaar reeds medullair schildkliercarcinoom aanwezig; van hen was de jongste patiënt 3 jaar oud. Op basis van de jongste leeftijd waarop in de literatuur al medullair schildkliercarcinoom werd aangetroffen (zie tabel 1) lijkt een totale thyreoïdectomie vóór het 2e levensjaar bij RET-mutaties in codon 630 en 634 wenselijk, zoals aangegeven in tabel 3. Daarbij moet worden opgemerkt dat alle beschreven patiënten met een dergelijke mutatie die werden geopereerd rond het 4e levensjaar naar biochemische maatstaven gecureerd zijn.14 16-25

De prognose van patiënten met een RET-mutatie wordt in sterke mate bepaald door de aanwezigheid van lymfkliermetastasen.6 Het is van cruciaal belang een profylactische thyreoïdectomie zo vroeg mogelijk uit te voeren voordat het carcinoom zich ontwikkelt en eventueel metastasering optreedt. Bij ongeveer 50 van de volwassenen met medullair schildkliercarcinoom zijn lymfkliermetastasen al aanwezig, zelfs bij tumoren met een diameter < 1 mm. Bij kinderen bij wie door screenen dragerschap van een RET-mutatie is bevestigd, worden zelden lymfkliermetastasen gevonden.6 30

De kans op bilaterale kliermetastasen is hoog bij patiënten die zich presenteren met een palpabele schildkliernodus of lymfkliermetastasen. Naast een centrale compartimentsdissectie is dan een bilaterale selectieve halsklierdissectie van klierstations II-V wenselijk.6

Operatieleeftijd.

Vooralsnog is er geen gouden standaard voor de leeftijd waarop een additionele lymfklierdissectie moet plaatsvinden. Ook is niet duidelijk hoe uitgebreid deze moet zijn.17 De resultaten uit onze studie bevestigen dat lymfkliermetastasen bij MEN 2A en familiair medullair schildkliercarcinoom zelden vóór de leeftijd van 10 jaar worden gevonden. Patiënten met mutaties in codon 609, 611, 618, 620, 768, 790, 791, 804 en 891 hebben zelfs zelden kliermetastasen vóór de leeftijd van 20 jaar.6 30 Tot aan het 10e levensjaar zou dus in principe kunnen worden volstaan met een totale thyreoïdectomie bij patiënten met MEN 2 of familiair medullair schildkliercarcinoom. Toch zijn bij patiënten jonger dan 10 jaar kliermetastasen beschreven.

Het risico van carcinoom en eventuele kliermetastasen is met name bij abnormale calcitoninewaarden aanwezig.19 23 In het geval van verhoogde calcitoninewaarden is derhalve naast een totale thyreoïdectomie ook een centrale compartimentsdissectie ter verwijdering van mogelijk occult aanwezige kliermetastasen aangewezen.6

Complicaties.

Bij zeer jonge kinderen kan het lastig zijn om bij een centrale compartimentsdissectie de Nn. laryngei recurrentes en de bijschildklieren onbeschadigd te laten. Het risico van permanente paralyse van een van de Nn. laryngei recurrentes na thyreoïdectomie bij kinderen varieert in de literatuur van 0-4 en het risico van permanente hypoparathyreoïdie van 0-21.14 18-25 De kans op complicaties is sterk afhankelijk van de ervaring van de chirurg.33 Bij kinderen dient deze behandeling dan ook plaats te vinden in een centrum met ervaring in schildklieroperaties. Totale thyreoïdectomie en centrale compartimentsdissectie kunnen dan relatief veilig worden uitgevoerd.

Zelfs na nauwgezette klierdissectie met identificatie van de bijschildklieren kan de bloedvoorziening van de bijschildklieren beschadigd raken. Autotransplantatie van één of meerdere (microscopisch bevestigde) bijschildklieren in de musculatuur van hals of onderarm zou kunnen leiden tot afname van de frequentie van postoperatieve hypoparathyreoïdie.18 22

MEN 2B.

MEN 2B gedraagt zich vaak agressief. Hierbij is de kans op kliermetastasen zo groot dat vóór het 1e levensjaar een totale thyreoïdectomie in combinatie met een centrale compartimentsdissectie moet plaatsvinden.6 30 34 Bij patiënt 1 presenteerde MEN 2B zich laat en bleek het medullair schildkliercarcinoom biochemisch incurabel. Desondanks was het klinisch beloop relatief indolent, hetgeen echter zelden voorkomt.34

Postoperatieve ablatie met 131I.

De waarde van postoperatieve ablatie met 131I na adequate chirurgische interventie is bij MEN-2-gerelateerd medullair schildkliercarcinoom omstreden. C-cellen nemen zelf geen jodium op, maar ablatie met 131I zou van waarde kunnen zijn ter vernietiging van C-cellen in microscopisch achtergebleven schildklierweefsel. Bij het gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom is er geen plaats voor behandeling met 131I.26 27

conclusie

Bij dragers van kiembaanmutaties in het RET-gen is, in het kader van MEN 2B, profylactische thyreoïdectomie vóór het 1e levensjaar wenselijk. In het geval van MEN 2A met een hoog risicoprofiel is dit vóór het 2e, doch in ieder geval vóór het 4e levensjaar wenselijk. De kans op carcinoom en metastasen is dan nog gering. Afhankelijk van het type mutatie kan chirurgische interventie bij dragers met een minder hoog risicoprofiel op latere leeftijd plaatsvinden. Bij verhoogde calcitoninewaarden is een totale thyreoïdectomie met centrale compartimentsdissectie nodig. Wanneer men ervaring heeft met deze ingreep, is de kans op complicaties relatief gering.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Orlandi F, Caraci P, Mussa A, Saggiorato E, Pancani G, Angeli A. Treatment of medullary thyroid carcinoma: an update. Endocr Relat Cancer. 2001;8:135-47.

  2. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I, Stulp RP, Stelwagen T, Luo Y, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367:375-6.

  3. Hofstra RMW, Luijt RB van der, Lips CJM. Van gen naar ziekte; van het RET-gen naar multipele endocriene neoplasie type 2A en 2B, sporadisch en familiair medullair schildkliercarcinoom, ziekte van Hirschsprung en papillair schildkliercarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:2217-21.

  4. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363:458-60.

  5. O’Riordain DS, O’Brien T, Weaver AL, Gharib H, Hay ID, Grant CS, et al. Medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. Surgery. 1994;116:1017-23.

  6. Machens A, Ukkat J, Brauckhoff M, Gimm O, Dralle H. Advances in the management of hereditary medullary thyroid cancer. J Intern Med. 2005;257:50-9.

  7. Jimenez C, Dang GT, Schultz PN, El-Naggar A, Shapiro S, Barnes EA, et al. A novel point mutation of the RET protooncogene involving the second intracellular tyrosine kinase domain in a family with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3521-6.

  8. Da Silva AM, Maciel RM, da Silva MR, Toledo SR, de Carvalho MB, Cerutti JM. A novel germ-line point mutation in RET exon 8 (Gly(533)Cys) in a large kindred with familial medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5438-43.

  9. Rey JM, Brouillet JP, Fonteneau-Allaire J, Boneu A, Bastie D, Maudelonde T, et al. Novel germline RET mutation segregating with papillary thyroid carcinomas. Genes Chromosomes Cancer. 2001;32:390-1.

  10. Wiench M, Wygoda Z, Gubala E, Wloch J, Lisowska K, Krassowski J, et al. Estimation of risk of inherited medullary thyroid carcinoma in apparent sporadic patients. J Clin Oncol. 2001;19:1374-80.

  11. Ahmed SA, Snow-Bailey K, Highsmith WE, Sun W, Fenwick RG, Mao R. Nine novel germline gene variants in the RET proto-oncogene identified in twelve unrelated cases. J Mol Diagn. 2005;7:283-8.

  12. Miyauchi A, Matsuzuka F, Hirai K, Yokozawa T, Kobayashi K, Ito Y, et al. Prospective trial of unilateral surgery for nonhereditary medullary thyroid carcinoma in patients without germline RET mutations. World J Surg. 2002;26:1023-8.

  13. Demeester R, Parma J, Cochaux P, Vassart G, Abramowicz MJ. A rare variant, I852M, of the RET proto-oncogene in a patient with medullary thyroid carcinoma at age 20 years. Hum Mutat. 2001;17:354.

  14. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, Owzar K, Debenedetti MK, Wells jr SA. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med. 2005;353:1105-13.

  15. Telander RL, Zimmerman D, Heerden JA van, Sizemore GW. Results of early thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia type 2. J Pediatr Surg. 1986;21:1190-4.

  16. Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, Geerdink RA, Blijham G, Veen JM van, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med. 1994;331:828-35.

  17. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658-71.

  18. Decker RA, Geiger JD, Cox CE, Mackovjak M, Sarkar M, Peacock ML. Prophylactic surgery for multiple endocrine neoplasia type IIa after genetic diagnosis: is parathyroid transplantation indicated? World J Surg. 1996;20:814-20.

  19. Dralle H, Gimm O, Simon D, Frank-Raue K, Gortz G, Niederle B, et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. World J Surg. 1998;22:744-50.

  20. Wells jr SA, Skinner MA. Prophylactic thyroidectomy, based on direct genetic testing, in patients at risk for the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106:29-34.

  21. Lallier M, St-Vil D, Giroux M, Huot C, Gaboury L, Oligny L, et al. Prophylactic thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in gene carriers of MEN2 syndrome. J Pediatr Surg. 1998;33:846-8.

  22. Arts CHP, Bax NMA, Jansen M, Lips CJM, Vroom ThM, Vroonhoven ThJMV van. Profylactische totale thyreoïdectomie voor multipele endocriene neoplasie type 2A op de kinderleeftijd: eerste ervaringen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:98-104.

  23. Niccoli-Sire P, Murat A, Baudin E, Henry JF, Proye C, Bigorgne JC, et al. Early or prophylactic thyroidectomy in MEN 2/FMTC gene carriers: results in 71 thyroidectomized patients. The French Calcitonin Tumours Study Group (GETC). Eur J Endocrinol. 1999;141:468-74.

  24. Sanso GE, Domene HM, Garcia R, Pusiol E, Mondino AK de, Roque M, et al. Very early detection of RET proto-oncogene mutation is crucial for preventive thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2 children: presence of C-cell malignant disease in asymptomatic carriers. Cancer. 2002;94:323-30.

  25. Kahraman T, Groot JW de, Rouwe C, Hofstra RM, Links TP, Sijmons RH, et al. Acceptable age for prophylactic surgery in children with multiple endocrine neoplasia type 2a. Eur J Surg Oncol. 2003;29:331-5.

  26. Nusynowitz ML, Pollard E, Benedetto AR, Lecklitner ML, Ware RW. Treatment of medullary carcinoma of the thyroid with I-131. J Nucl Med. 1982;23:143-6.

  27. Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Bussemaker JK, Frolich M. Radioiodine in the treatment of hereditary medullary carcinoma of the thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:491-4.

  28. Dralle H, Damm I, Scheumann GF, Kotzerke J, Kupsch E, Geerlings H, et al. Compartment-oriented microdissection of regional lymph nodes in medullary thyroid carcinoma. Surg Today. 1994;24:112-21.

  29. Robbins KT, Medina JE, Wolfe GT, Levine PA, Sessions RB, Pruet CW. Standardizing neck dissection terminology. Official report of the Academy’s Committee for Head and Neck Surgery and Oncology. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991;117:601-5.

  30. Machens A. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2003;350:943.

  31. Rey JM, Brouillet JP, Fonteneau-Allaire J, Boneu A, Bastie D, Maudelonde T, et al. Novel germline RET mutation segregating with papillary thyroid carcinomas. Genes Chromosomes Cancer. 2001;32:390-1.

  32. Peczkowska M, Januszewicz A. Multiple endocrine neoplasia type 2. Fam Cancer. 2005;4:25-36.

  33. Sosa JA, Bowman HM, Tielsch JM, Powe NR, Gordon TA, Udelsman R. The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann Surg. 1998;228:320-30.

  34. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, Ukkat J, Sekulla C, Brauckhoff K, et al. Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease. World J Surg. 2004;28:1305-11.