Problemen bij de interpretatie van serologische uitslagen van syfilis

Klinische praktijk
C.J.M. Henquet
R.R. de Vries
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:1705-8
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 1708 en 1712.

Bij het stellen van de diagnose ‘syfilis’ zijn anamnese, klinisch beeld, microscopisch en serologisch onderzoek belangrijk. Treponema pallidum, de verwekker van syfilis, kan bij primaire en secundaire syfilis worden aangetoond met donkerveld-microscopisch onderzoek van exsudaat van respectievelijk het ulcus durum en eventuele condylomata lata. Serologisch onderzoek is relevant voor het vaststellen van het stadium van de ziekte, het beoordelen van het succes van de therapie en het herkennen van een nieuwe infectie.1

In de nabije toekomst zal de polymerase-kettingreactie (PCR) bij de diagnostiek van syfilis mogelijk een belangrijke rol gaan spelen. De interpretatie van uitslagen van serologisch onderzoek bij de diagnostiek van syfilis levert meestal geen problemen op, maar kan in de praktijk soms toch moeilijk zijn. Dit heeft meerdere oorzaken. Aan de hand van 3 casussen wordt dit geïllustreerd.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 29-jarige vrouwelijke prostituée afkomstig uit Colombia, bezocht de polikliniek wegens klachten van pijn in de onderbuik. Bij onderzoek waren er geen aanwijzingen voor cervicitis, salpingitis of ‘pelvic inflammatory disease’. Serologisch onderzoek naar syfilis leverde het volgende op: T. pallidum-hemagglutinatie-assay (TPHA): positief in een titer van 1:1280, ‘venereal diseases research laboratory’ (VDRL)-titer: 1:1,‘fluorescent treponemal antibody absorption’ (FTA-ABS)-test: positief.

Bij navraag vertelde patiënte nooit syfilis te hebben gehad en ook zou nooit sprake zijn geweest van genitale wondjes of huidafwijkingen suggestief hiervoor. Zij zei in de voorgaande 3 maanden geen antibiotica te hebben gebruikt. Het serologisch onderzoek op syfilis werd herhaald, met gelijke uitslag. Omdat bij oriënterend neurologisch onderzoek afwijkingen ontbraken, kon de diagnose ‘lues latens van onbepaalde duur’ (als waarschijnlijk) gesteld worden en kon patiënte behandeld worden met 2,4 miljoen eenheden benzylpenicilline intramusculair (in elke bil 1,2 miljoen eenheden) 1 maal per week gedurende 3 weken. Overeenkomstig het protocol van de geslachtsziektenpolikliniek van de GG & GD in Amsterdam werd patiënte geadviseerd 1 jaar hierna een lumbaalpunctie te ondergaan ter uitsluiting van neurolues. Het was niet met zekerheid te zeggen of de diagnose ‘lues latens van onbepaalde duur’ terecht was of niet. Mogelijk was patiënte niet besmet geraakt met syfilis, maar had zij een infectie met een endemische treponematose doorgemaakt.

Patiënt B was een man van 35 jaar, van Turkse afkomst, die medio 1991 voor het eerst de polikliniek bezocht in verband met mictieklachten. Bij lichamelijk onderzoek en microscopisch onderzoek van écoulement en urinesediment werden toen in verband met de mictieklachten geen relevante afwijkingen gevonden. De uitslag van de kweek op Neisseria gonorrhoeae was evenals die van de ELISA op Chlamydia trachomatis negatief. De uitslag van de TPHA was zwak-positief (1:80) en de FTA-ABS-testuitslag was evenals die van de VDRL negatief.

De diagnose ‘syfilis’ was bij patiënt nooit gesteld en de afgelopen 3 maanden had hij geen antibiotica voorgeschreven gekregen. Noch bij anamnestisch, noch bij lichamelijk onderzoek bleek dat er huid- of slijmvliesafwijkingen waren (geweest) die bij syfilis zouden kunnen passen. De laboratoriumuitslagen werden geduid als biologisch fout-positief. De TPHA-uitslag 3 maanden later was negatief.

In 1992 werd patiënt 2 maal in verband met niet-specifieke urethritis behandeld met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 7 dagen. Serologische bepalingen op lues werden in dat jaar 4 maal gedaan. Daarbij was de FTA-ABS-testuitslag 1 maal positief bij een gelijktijdige zwak-positieve TPHA-uitslag (1:80) en een negatieve VDRL-testuitslag. In het jaar daarop werd serologisch onderzoek op syfilis nog 2 maal verricht.

Op grond van de eerdere zwak-positieve TPHA-uitslag (1:80) en van een positieve FTA-ABS-testuitslag bij het 5e serologische onderzoek, die bevestigd werd met een positieve TPHA-uitslag (1:160) bij de 6e bepaling, werd gedacht aan ‘mogelijke lues latens van onbepaalde duur’ en werd behandeling ingesteld zoals bij patiënt A. Afwijkingen bij oriënterend neurologisch onderzoek ontbraken.

Bij later verricht serologisch onderzoek (inmiddels bepaling 7 en 8) was de TPHA-uitslag zwak-positief (1:80) en de FTA-ABS-testuitslag respectievelijk dubieus en negatief. Hierdoor konden, zeker achteraf, vraagtekens geplaatst worden bij de eerder overwogen diagnose. Ook de hoogte van de TPHA-titers bij deze patiënt wezen in de richting van mogelijk fout-positieve testuitslagen. De resultaten van de serologische bepalingen zijn samengevat in tabel 1.

Bij een van de laatste bezoeken vertelde patiënt gewrichtsklachten te hebben. Deze waren op grond van het klinische beeld door de huisarts geduid als reumaklachten, waarbij hij geen nadere classificatie had gegeven. Ons serologisch onderzoek gaf negatieve uitslagen van de Rose-Waaler-test en van de bepaling op IgM-reumafactor. De uitslag van de test op IgM-anti-Borrelia-antistoffen volgens het ‘capture’-principe was positief (bij een capture-bepaling worden antistoffen uit het serum (in dit geval IgM) aan een drager gebonden en wordt gelabeld antigeen toegevoegd. Als het antigeen wordt gebonden, gaat het om specifieke antistoffen. Fout-positieve uitslagen voor reumafactoren worden zo vermeden, maar niet die door kruisreagerende antistoffen). Op grond hiervan waren er dus aanwijzingen voor Lyme-borreliose. De uitslag van de bepaling op IgG-anti-Borrelia-antistoffen was echter negatief, wat deze aandoening weer onwaarschijnlijk maakte. Vermoedelijk waren dus ook de Borrelia-uitslagen fout-positief.

Patiënt C, een 30-jarige intraveneuze drugs gebruikende mannelijke prostitué, bezocht het spreekuur voor een zekerheidscontrole (dat is: onderzoek op verzoek van een patiënt die zeker wil weten dat hij geen geslachtsziekten heeft). Bij lichamelijk onderzoek werden behoudens boongrote lymfeklieren in de liezen geen afwijkingen gevonden. Het onderzoek naar seksueel overdraagbare aandoeningen leverde behalve een positieve VDRL-testuitslag van 1:16 geen bijzonderheden op. De TPHA- was evenals de FTA-ABS-testuitslag negatief; beide tests waren ook negatief toen ze in de 6 weken daarna 2 maal werden herhaald. Geconcludeerd werd dat de 1e uitslag van de VDRL-test fout-positief was geweest en dat patiënt geen syfilis had.

De laboratoriumtests

Bij de diagnostiek van syfilis staan treponemale en niet-treponemale tests ter beschikking. In de eerstgenoemde tests, waarvan de belangrijkste zijn de TPHA en de FTA-ABS, wordt gebruik gemaakt van treponemale antigenen. De VDRL-test is een niet-treponemale test.

De TPHA is een goede screeningstest voor syfilis en wordt ongeveer 3 weken na besmetting positief. Een titer 1 Titers

De FTA-ABS-test kan bij een positieve uitslag van de TPHA bij de diagnostiek van syfilis gebruikt worden als bevestigingstest. Na infectie met T. pallidum geven de FTA-ABS-test en de TPHA ongeveer gelijktijdig positieve uitslagen. De FTA-ABS-test blijft meestal gedurende tientallen jaren na infectie positieve uitslagen geven – ook na adequate behandeling. In de FTA-ABS-test worden evenals in de TPHA kruisreagerende antilichamen weggevangen.

De VDRL-test, die 4-5 weken na infectie positief wordt en waarvan de uitslag volgens een verdunningsreeks wordt aangegeven, is geschikt om het effect van therapie te beoordelen. Na recente besmetting neemt de titer geleidelijk toe (waarschijnlijk tot het tweede stadium van syfilis) en daalt daarna over een periode van vele jaren geleidelijk weer vanzelf. Dit gebeurt altijd, zelfs indien de diagnose ‘syfilis’ niet werd gesteld en geen therapie werd gegeven. De VDRL-test kan dus ook zonder behandeling negatieve uitslagen geven, maar dan doorgaans pas na enkele decennia. Na behandeling van vroege syfilis echter wordt de VDRL-test meestal reeds binnen 1-2 jaar negatief. Daarentegen kan de VDRL-test in latere stadia van syfilis ondanks adequate behandeling positieve uitslagen blijven geven. In geval van vroege syfilis geldt als richtlijn voor een goede respons op therapie een viervoudige titerdaling bij de VDRL-test 3 maanden na behandeling. Bij behandeling in latere stadia van syfilis is er bij ongeveer 50 van de patiënten sprake van een persisterende positieve VDRL-test met lage titer (

Oorzaken van fout-positieve lues-uitslagen

Niet-venerische endemische treponematosen

De orde Spirochaetales omvat de familie van de Spirochaetaceae (genus: Treponema, Borrelia, Spirochaeta, Cristispira) en de familie van de Leptospiraceae. Het genus Treponema omvat onder andere Treponema pallidum subspecies pallidum, T. pallidum subspecies endemicum, T. pallidum subspecies pertenue en T. carateum. De endemische treponematosen (endemische syfilis, framboesia tropica (yaws) en pinta) komen globaal gesproken voor in het Midden-Oosten, Afrika, Zuidoost-Azië en Midden- en Zuid-Amerika.2 In Nederland komen, uit de orde van de Spirochaetales, leden van het genus Borrelia en Leptospira endemisch voor. Deze veroorzaken respectievelijk Lyme-borreliose, en ziekten als melkerskoorts en ziekte van Weil (tabel 2). Het is vooral binnen het genus Treponema dat fout-positieve serologische bepalingen op syfilis kunnen voorkomen. Dat ook bij Lyme-borreliose fout-positieve uitslagen van treponemale en niet-treponemale tests kunnen optreden, is echter niet uitgesloten. Dit is te verklaren op grond van biologische verwantschap tussen T. pallidum en B. burgdorferi. In het laboratorium worden fout-positieve uitslagen van de FTA-ABS-test meestal voorkomen door routinematige preïncubatie met T. phagedenis, maar bij hoge antilichaamtiters tegen B. burgdorferi kunnen fout-positieve testuitslagen niet zonder meer worden vermeden.3

Overige oorzaken van fout-positieve lues-uitslagen

Fout-positieve uitslagen van zowel treponemale als niet-treponemale tests zijn beschreven bij zwangere patiënten, bij patiënten met auto-immuunziekten, carcinomen, lepra, leverziekten of malaria, en bij heroïnegebruikers. In deze gevallen kunnen fout-positieve testuitslagen dus voorkomen zonder dat van syfilis sprake is.

Oorzaken van fout-negatieve serologische bepalingen op lues

Recent antibioticumgebruik (uitgezonderd gebruik van co-trimoxazol of fluorchinolonen) leidt tot fout-negatieve uitslagen van serologische bepalingen op syfilis gedurende een periode van ongeveer 3 maanden, ook bij recente besmetting met T. pallidum; zo kan een incuberende syfilis niet opgemerkt worden. Doorgaans wordt gesproken van ‘maskering van de lues-uitslagen’. Verder dient er bij met HIV geïnfecteerden rekening mee gehouden te worden, dat serologische tests op syfilis mogelijk minder betrouwbaar zijn: zowel een versterkte als een verminderde humorale immuunrespons is bij HIV-infectie beschreven.4-7

Beschouwing

De 3 beschreven patiëntgeschiedenissen illustreren problemen die kunnen optreden bij het interpreteren van serologische uitslagen bij de diagnostiek van syfilis. Dergelijke problemen zijn fout-positieve uitslagen en de onmogelijkheid op grond van serologisch onderzoek alleen een onderscheid te maken tussen enerzijds syfilis en anderzijds infecties met andere organismen uit de orde van de Spirochaetales, onder andere de endemische treponematosen (patiënt A) en B. burgdorferi, de verwekker van Lyme-borreliose. Bij patiënten met syfilis kunnen fout-positieve testuitslagen van Borrelia-antilichaam gevonden worden, maar andersom blijkt in de praktijk dat Lyme-borreliose als zodanig vrijwel nooit tot positieve uitslagen van serologische bepalingen op syfilis leidt. Van de patiënten met Lyme-borreliose die toch een positieve TPHA-uitslag hebben, blijkt 6-23 ook een positieve FTA-ABS-testuitslag te hebben.8-10

Fout-positieve serologische uitslagen op syfilis kunnen verder ook voorkomen bij lepra, malaria, zwangerschap, leverziekten, carcinomen en auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis. IgM-reumafactoren kunnen in dit verband leiden tot wisselende fout-positieve testuitslagen. Bij intraveneus drugsgebruik kan een positieve VDRL-testuitslag voorkomen, al dan niet in combinatie met een positieve TPHA-uitslag (patiënt C). Ofschoon een positieve TPHA-uitslag ook gezien wordt bij niet-venerische treponematosen, zal in de westerse wereld een positieve testuitslag meestal betekenen dat de patiënt (venerische) syfilis heeft of had, die al dan niet reeds adequaat is behandeld. Bij personen afkomstig uit de (sub)tropen is het echter vaak niet mogelijk een onderscheid te maken tussen een doorgemaakte venerische en een niet-venerische treponematose. In Nederland zullen vooral bij mensen uit Suriname (yaws), overige Zuidamerikaanse landen, zoals Colombia (yaws en pinta) en Venezuela (yaws), uit Indonesië (yaws), uit Afrikaanse landen, zoals Ghana (yaws), en mogelijk ook bij ouderen uit Marokko en Turkije (endemische syfilis) fout-positieve uitslagen aangetroffen kunnen worden van serologische bepalingen op syfilis als gevolg van het vóórkomen van endemische treponematosen.11

Indien een patiënt met een mogelijke (venerische) syfilis nog nooit daarvoor behandeld werd, speelt men op zeker ten aanzien van de zeer kleine kans op ernstige complicaties op de lange termijn, met name neurosyfilis, door antiluetische therapie in te stellen, gevolgd door liquoronderzoek na 1 jaar (patiënt A); zo'n onderzoek kan ook al direct geadviseerd worden.12

Fout-negatieve uitslagen van serologische tests op syfilis kunnen optreden bij recent antibioticumgebruik, waardoor een vroeg incuberende syfilis niet opgemerkt wordt. Bij prostituées uit Zuid-Amerika, van wie bekend is dat zij regelmatig op eigen gelegenheid antibiotica gebruiken, kan dit gemakkelijk leiden tot het niet onderkennen van vroege syfilis, waardoor ten onrechte geen behandeling plaatsvindt.13 Ook bij gelijktijdig bestaande HIV-infectie kunnen de serologische lues-uitslagen minder betrouwbaar zijn.

Met dank aan: prof.dr.R.A.Coutinho en dr.G.J.J.van Doornum, medisch microbiologen, en dr.P.G.H.Peerbooms, microbioloog, voor het beoordelen van het manuscript.

Literatuur
  1. Eijk RVW van, Menke HE. Serologische diagnostiek vansyfilis. Rijswijk: GHI-bulletin, september 1985.

  2. Perine PL, Hopkins DR, Niemel PLA, St.John RK, Causse G,Antal GM. Handbook of endemic treponematoses: yaws, endemic syphilis, andpinta. Geneva: World Health Organization, 1984.

  3. Carlsson B, Hanson HS, Wasserman J, Brauner A. Evaluationof the fluorescent treponemal antibody-absorption (FTA-Abs) test specificity.Acta Derm Venereol (Stockh) 1990;71:306-11.

  4. Hicks CB, Benson PM, Lupton GP, Tramont EC. Seronegativesecondary syphilis in a patient infected with the human immunodeficiencyvirus (HIV) with Kaposi sarcoma. A diagnostic dilemma. Ann Intern Med1987;107:492-5.

  5. Zalka A, Grossman ME, Silvers DN.‘Seronegative’ syphilis in AIDS. Ann Intern Med1991;114:521-2.

  6. Haas JS, Bolan G, Larsen SA, Clement MJ, Bacchetti P, MossAR. Sensitivity of treponemal tests for detecting prior treated syphilisduring human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1990;162:862-6.

  7. Johnson PDR, Graves SR, Stewart L, Warren R, Dwyer B,Lucas CR. Specific syphilis serological tests may become negative in HIVinfection. AIDS 1991;5:419-23.

  8. Russell H, Sampson JS, Schmid GP, Wilkinson HW, PlikaytisB. Enzyme-linked immunosorbent assay and indirect immunofluorescence assayfor Lyme disease. J Infect Dis 1984;149:465-70.

  9. Magnarelli LA, Anderson JF, Johnson RC. Cross-reactivityin serological tests for Lyme disease and other spirochetai infections. JInfect Dis 1987;156:183-8.

  10. Hunter EF, Russell H, Farshy CE, Sampson JS, Larsen SA.Evaluation of sera from patients with Lyme disease in the fluorescenttreponemal antibody-absorption test for syphilis. Sex Transm Dis1986;13:232-6.

  11. Engelkens HJH. Syphilis and the endemic treponematoses:clinical, (histo-)pathological and laboratory studiesproefschrift. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1993.

  12. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie(NVDV). Curatie van seksueel overdraagbare aandoeningen; richtlijnen SOAdiagnostiek en therapie. In: NVDV, ed. SOA Vademecum. Houten: Bohn StafleuVan Loghum (ter perse).

  13. Helm Th van der, Hoek JAR van den, Coutinho RA.Werkverslag 1992-1993 van de vertrouwensvrouw (migranten)prostitutieAmsterdam. Amsterdam: GG & GD, 1994.

Auteursinformatie

GG & GD, sector Volksgezondheid en Milieu, geslachtsziektenpolikliniek, Groenburgwal 44, 1011 HW Amsterdam.

C.J.M.Henquet, dermato-veneroloog (tevens: Academisch Medisch Centrum, afd. Dermatologie, Amsterdam); R.R.de Vries, huisarts.

Contact C.J.M.Henquet

Gerelateerde artikelen

Reacties